В структуре онкологической заболеваемости Российской Федерации злокачественные новообразования кожи по частоте встречаемости занимают второе место и составляют 11—12% [1]. Наиболее распространенной злокачественной эпителиальной опухолью кожи является базально-клеточный рак (БКРК), доля которого в общей структуре злокачественных новообразований кожи составляет от 75,0 до 96,8% и продолжает увеличиваться [2—4]. Факторы, способствующие развитию БКРК, вопросы эпидемиологии, этиологии, патоморфологии достаточно хорошо описаны ранее [3, 5].

Стандартные методы лечения рака кожи представлены лучевой терапией, хирургическим лечением опухоли, включающим криодеструкцию и лазерную хирургию, химио- и иммунотерапией, а также комбинацией этих методов [3, 9].

Важной проблемой является лечение множественных, рецидивных и радиорезистентных форм БКРК, а также новообразований, локализованных в анатомически сложных областях. В таких случаях применяют цитостатические препараты и иммунотерапию [3, 7]. Использование современных методов приводит к полному или частичному излечению опухолей кожи в 60—80% случаев [6—9]. Частота рецидивирования первичной опухоли в зависимости от используемых методов лечения варьирует от 1,2 до 42,9%, а рецидивной — от 4,8 до 80,0% [10—12].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) злокачественных новообразований – перспективный метод в онкологии, интенсивно разрабатываемый во многих странах мира. При ФДТ происходит селективное разрушение злокачественных новообразований благодаря избирательному накоплению предварительно введенного фотосенсибилизатора (ФС) и локальному воздействию лазерного облучения определенной длины волны.

В последние годы в зарубежной и отечественной литературе появились многочисленные публикации, в которых приводятся результаты успешного использования ФДТ при лечении рака кожи с производными аминолевулиновой кислоты [13—17], фталоцианинов (Фотосенс) [18, 19], производным гематопорфирина IX (Фотогем) [20], производными хлорина Е6 (Радахлорин, Фотодитазин) [13, 21].

Проведено обширное экспериментальное изучение основных механизмов и закономерностей фотохимической реакции при ФДТ с производным хлорина Е6 (Фотодитазин) на клеточном и тканевом уровнях [19, 22]. В результате этого исследования установлены механизмы ФДТ, которые включают разрушение микроциркуляторного русла, быстрое ингибирование пролиферативной и функциональной активности опухолевых клеток, индукцию апоптоза и развитие некроза в ранние сроки. Выявлено, что тканевыми и клеточными мишенями ФС являются стенка сосудов, плазматическая мембрана опухолевых клеток, а также внутриклеточные структуры и механизмы, ответственные за пролиферацию и процессы биосинтеза.

Цель исследования — оценка диагностической и лечебной эффективности фотодинамической терапии с производным хлорина Е6 фотосенсибилизатором фотолон у больных первичным БКРК.

У 156 пациентов, включенных в исследование, был диагностирован БКРК, по поводу которого лечение ранее не проводилось. Все диагнозы имели морфологическую верификацию и по распространенности соответствовали Т1—4N0М0, из них Т1 – у 58 (37,2%), Т2 — у 82 (52,6%), Т3—4 — у 16 (10,2%) человек. Регионарное и отдаленное метастазирование не выявлено ни в одном случае.

В исследование были включены 69 (44,2%) мужчин и 87 (55,8%) женщин в возрасте от 30 до 88 лет (средний возраст 69,5 года).

У 127 (81,4%) больных имели место солитарные образования, а у 29 (18,6%) зарегистрированы множественные поражения кожи, количество опухолевых очагов у части пациентов достигало 10—15 и более, в целом была проведена ФДТ 301 опухолевого очага. Распределение по локализации опухолевых очагов представлено на рис. 1.

В подавляющем большинстве случаев опухоли имели так называемую неудобную локализацию (параорбитальная область, область носа и носогубных складок, кожа заушной области, кожа ушных раковин и наружного слухового прохода), что традиционно представляет трудности для хирургического и/или лучевого лечения.

Всем пациентам ФДТ проводилась после предварительного введения раствора фотолона. Препарат фотолон представляет собой комплекс натриевой соли хлорина Е6 и низкомолекулярного медицинского поливинилпирролидона (разработан АО «Белмедпрепараты», регистрационное удостоверение МЗ РФ П№015948/01 от 02.12.09). Препарат применяли в дозе 1,0–2,0 мг на 1 кг массы тела больного. Рассчитанную дозу фотолона растворяли в 100—200 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводили внутривенно капельно в течение 30—50 мин.

Через 3 ч после введения полной дозы ФС и через 15—20 мин после дополнительного введения препарата пациентам проводилась флюоресцентная спектроскопия патологических очагов. Флюоресцентную спектроскопию проводили на комплексе Lesa-6 (фирма «Biospec», Москва). Полученные путем точечных измерений спектры тканей, а также визуально здоровой кожи, анализировали по форме, величине и амплитуде сигнала. Определяли площадь интенсивности флюоресценции (S2) и площадь отраженного от тканей лазерного излучения (S1), а также их отношение (S2/S1). По отношению показателей S2/S1 (индекс контрастности) оценивали уровень флюоресценции разных участков кожи (центр и периферия опухоли, здоровая кожа), что позволяло определять накопление ФС в тканях и распространение опухолевого процесса и оценить эффективность фотолона в качестве средства для флюоресцентной диагностики опухолей.

Сеанс локального облучения опухолевых очагов проводили через 3 ч после введения ФС на лазерном аппарате Латус-2 (662 нм; ЗАО «Полупроводниковые приборы», Ст-Петербург, регистрационное удостоверение №29/05010104/5958-04 от 26.01.04) с плотностью мощности 200—500 мВт/см² с помощью гибких моноволоконных торцевых световодов и световодов с линзой. К опухолям подводилась световая энергия от 100 до 600 Дж/см² в течение одного сеанса облучения с одного или нескольких полей в зависимости от клинической и морфологической формы, глубины инфильтрации опухолевого процесса, но наиболее используемыми дозами были 200—300 Дж/см².

Непосредственные результаты лечения больных раком кожи оценивали через 2 мес после окончания лечения по критериям ВОЗ. Длительность наблюдения за больными составила от 6 мес до 6 лет.

При проведении спектрофлюоресцентной диагностики у пациентов в исследуемой группе было установлено, что после введения фотолона в дозе 1,0—2,0 мг/кг индекс контрастности «опухоль (центр)/здоровая ткань» варьировал в пределах от 1,2:1 до 5,8:1 и в среднем составил 3,5±0,2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что доза фотолона 1,0—2,0 мг/кг является информативной для проведения спектрофлюоресцентной диагностики: при применении ФС в указанной дозе наблюдается достаточная селективность накопления в тканях злокачественных новообразований по отношению к здоровым тканям.

После проведения одного (первого) сеанса ФДТ полная регрессия опухолевых очагов была зарегистрирована у 151 (96,8%) из 156 больных, частичная — у 5 (3,2%), отсутствие эффекта не отмечалось.

На сроках наблюдения от 6 мес до 6 лет рецидивы заболевания были диагностированы у 12 (7,7%) пациентов. Данные об эффективности фотолона при ФДТ у пациентов с БКРК в зависимости от стадии заболевания представлены в таблице.

Таким образом, проведение ФДТ на начальных стадиях БКРК только в 3,4—4,9% случаев сопровождается развитием рецидивов заболевания, что коррелирует с данными литературы, об эффективности традиционных методов лечения рака кожи стадий Т1—2N0M0. Так, по сообщениям ряда авторов [11, 17, 23–25], эффективность криотерапии составляет 70—98%, но такая высокая эффективность наблюдается только при небольших поверхностных и микронодулярных формах. Рецидивирование опухолей при хирургическом удалении варьирует от 2 до 41%. Указывается на зависимость результатов лечения от размеров опухоли, ее локализации и правильного определения границ [11]. После проведения близкофокусной рентгенотерапии рецидивы наблюдались в 1,6—18% случаев, а при локализации опухоли в анатомически сложных областях достигали 10—30% [26].

Метод ФДТ выгодно отличается от традиционных методов лечения опухолей кожи возможностью одновременного проведения диагностических и лечебных процедур, широким поверхностным воздействием и ограниченной глубиной цитотоксических эффектов, что предотвращает тяжелое поражение подлежащих тканей. Потенциальная специфичность ФДТ в отношении опухолей (и меньшее повреждение нормальных тканей) достигается как избирательным накоплением ФС, так и ограничением области новообразования, облучаемой светом. Этот вариант усиления терапевтического эффекта также обусловливает серьезные преимущества ФДТ перед другими методами лечения.

После лучевой терапии, а также после хирургического иссечения, в определенном проценте случаев развиваются необратимые изменения подлежащих и окружающих тканей (например, лучевые периоститы и перихондриты костей черепа, носа, хрящей ушной раковины) или неудовлетворительные в косметическом отношении рубцовые деформации [27]. После проведения ФДТ нет риска развития лучевых реакций как ранних, так и поздних. Более того, ФДТ может применяться повторно и многократно в отличие от хирургического вмешательства или лучевой терапии.

При ФДТ с использованием ФС фотолон не отмечено значимых изменений в гемограммах и в биохимическом составе крови, а регистрируемые колебания некоторых показателей были в пределах физиологической нормы, что не отражалось на общем состоянии организма и не требовало медикаментозной терапии. Этот факт характеризует ФДТ как нетоксический метод, который можно применять неоднократно и с незначительными интервалами между курсами.

Хорошая переносимость ФДТ позволяет использовать данный метод лечения у пожилых пациентов и у больных с тяжелой сопутствующей патологией, у которых применение традиционного лечения сопровождается высоким риском развития осложнений.

После ФДТ распространенных форм (Т3—4N0M0) рака кожи у 37,7% пациентов развились рецидивы заболевания, которые, как правило, были краевые и небольших размеров (до 2,0 см). Проведение последующих процедур ФДТ в таких ситуациях позволяло достичь полной излеченности или стабилизации процесса.

Клинические примеры, демонстрирующие результаты лечения БКРК методом ФДТ, представлены на рис. 2—4.

Таким образом, по данным, полученным в настоящем исследовании, риск развития рецидива после ФДТ определяется распространенностью процесса, т.е. чем больше стадия распространения заболевания, тем чаще и в более ранние сроки наступает рецидив заболевания.

Метод ФДТ позволяет эффективно лечить первичный БКРК в самостоятельном варианте, полная резорбция опухоли может быть достигнута при однократном воздействии, но возможны повторные сеансы для поэтапного разрушения опухоли без развития побочных эффектов.

Технически процедура ФДТ выполнима достаточно просто, не требует анестезиологического пособия, может применяться у пожилых пациентов и у соматически отягощенных больных. Лечение непродолжительное: максимальная продолжительность сеанса ФДТ — до 2 ч, в стационаре больные находятся 7—10 дней, соблюдая непродолжительный (в течение 2—3 сут) световой режим, возможно, и амбулаторное проведение ФДТ.

Анализ косметических и органосохраняющих результатов (последствий) лечения рака кожи методом ФДТ показал, что после проведенного лечения у всех больных формировались негрубые рубцы, имеющие меньшие размеры, чем первоначальная опухоль, которые практически не деформировали окружающие ткани. Следует особо отметить результаты лечения опухолей параорбитальной области. Так, после ФДТ у всех пациентов не пострадала функция зрения (не изменились цветоощущение и острота зрения), сохранились веки, ресницы, размеры глазной щели и функции этих органов, а сформировавшиеся рубцы были нежнее, чем на других участках кожи лица. После ФДТ рака носа, ушных раковин в некоторых случаях развивалась минимальная деформация хрящевых структур.

Таким образом, ФДТ расширила возможности оказания эффективной медицинской помощи больным солитарным и множественным БКРК при неблагоприятной локализации новообразования, когда возможности традиционных методов ограничены. Приоритетным является возможность применять ФДТ повторно без развития значимых местных и системных побочных эффектов.