Порфирии - это группа заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема, приводящее к избыточному накоплению в организме порфиринов и их предшественников. Болезнь проявляется фотодерматозом, гемолитическими кризами, желудочно-кишечными и нейропсихическими расстройствами [1].
Возникновение порфирии связывают с врожденным отсутствием фермента уропорфириногена III-косинтетазы или приобретенной недостаточностью уропорфирина III-косинтетазы, в связи с чем нарушается синтез гемоглобина в эритробластах костного мозга или в печени. При этом происходит накопление в крови, моче и тканях предшественников порфирина с резким повышением чувствительности тканей к ультрафиолетовым лучам [2, 3].
Одним из наиболее часто встречающихся видов порфирии является поздняя кожная порфирия (ПКП). Заболеваемость ПКП составляет 0,5 случая на 100 000 населения [2]. Болеют преимущественно мужчины среднего и пожилого возраста. Число женщин среди больных поздней кожной порфирией составляет 5-6%, а детей - менее 1%.
Нарушения обмена порфиринов с формированием биохимического синдрома регистрируются при следующих состояниях:
- хронические диффузные заболевания печени;
- хронические интоксикации алкоголем - этанолом, который оказывает специфическое ингибирующее действие на систему ферментов биосинтеза гема и цитохрома Р-450;
- отравления тяжелыми металлами (мышьяк, свинец, уран и др.);
- отравления ядохимикатами;
- применение лекарственных препаратов (барбитураты, антималярийные препараты в высоких дозах, гризеофульвин, производные мышьяка, эстрогенов, препаратов железа, фенотиазина, сульфаниламидов, анестезирующих средств, хлорированных фенолов, тетрахлордибензол-n-диоксин, карбамазепин).
При хронических вирусных гепатитах кожные проявления дерматозов, в том числе и ПКП, проявляются редкими клиническими формами, а в ряде случаев характеризуются атипичной клинической картиной, торпидностью к проводимой терапии [4].
При хроническом вирусном гепатите С, распространенность которого в общей популяции составляет 1:5000-25 000 населения [5], ПКП относят к числу внепеченочных проявлений болезни. Внепеченочные осложнения составляют от 40 до 74%. Они могут протекать латентно, а также в виде клинических синдромов или самостоятельных заболеваний [6, 7].
Внепеченочные проявления разделяют на три группы: 1-я группа поражений с доказанной этиологической ролью вируса гепатита С (HCV), 2-я группа - этиологическая роль HCV высоко вероятна, а 3-я группа - роль HCV как одного из этиологических факторов требует дополнительных доказательств. ПКП относится ко 2-й группе, при которой HCV является одним из этиологических факторов [8, 9]. У 85-100% больных ПКП хроническая HCV-инфекция диагностируется в стадии репликации вируса [10, 11]. Употребление алкоголя способствует возобновлению репликации вируса гепатита С, что приводит к развитию декомпенсации порфиринового обмена, прогрессированию функциональных нарушений печени и рецидиву поздней кожной порфирии [12].
Наши исследования проводились на кафедре дерматовенерологии Кубанского государственного медицинского университета, лечебной базой которой является Краевой кожно-венерологический диспансер. За последние 3 года выявлено значительное увеличение числа случаев ПКП в структуре дерматологической заболеваемости. В период с 2011 по 2013 г. под нашим наблюдением находились 27 пациентов с ПКП в возрасте от 25 до 57 лет. Длительность кожных проявлений заболевания составила от 3 нед до 6 лет (средняя длительность - 3 года).
У большинства пациентов дерматологический синдром ПКП носил распространенный характер. Отмечено, что дебют ПКП и ее рецидивы развивались преимущественно в весенне-летний период.
В большинстве случаев больные указывали на длительное самолечение и позднее обращение к врачу. Проанализировав анамнез, характер дерматологических жалоб и особенности течения дерматоза, у нас сложилось впечатление о недостаточной осведомленности врачей-дерматологов о клинических проявлениях ПКП. Отсутствует также четкий диагностический алгоритм обследования данных пациентов при их первичном обращении. Вышесказанное нередко приводило к несвоевременной диагностике ПКП.
Несмотря на наличие характерных клинических проявлений ПКП в виде распространенных, симметричных высыпаний пузырей на открытых участках кожи, формирование эрозий после незначительной травматизации кожи, гиперпигментированных пятен, участков рубцовой атрофии, у большинства больных не проводились необходимые лабораторные исследования для выявления метаболитов порфиринового обмена. При сборе анамнеза у пациентов часто не выяснялось важное для установления диагноза обстоятельство: изменение цвета мочи.
При анализе данных анамнеза на злоупотребление алкоголем указали 10 пациентов, перенесенный в прошлом вирусный гепатит отметили трое больных. Длительная интоксикация в условиях профессиональной деятельности токсическими факторами (бензин, органические растворители, нефтепродукты, ядохимикаты) выявлена у двоих пациентов. Один пациент был направлен на дообследование в специализированную клиническую инфекционную больницу в связи с наличием ВИЧ и HCV.
По результатам общеклинического обследования у 3 обследованных диагностирован хронический гепатит С, у 2 - токсический гепатит, у 4 - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, у 6 - хроническая ишемическая болезнь сердца, у 3 - артериальная гипертензия. Нарушения в углеводном обмене, связанные с хроническим алкогольным панкреатитом, зарегистрированы у 2 пациентов (рис. 1).
При первичном обращении больных исследования биохимических показателей дисметаболизма порфиринов, как правило, не проводились. Отсроченные биохимические исследования показали высокие значения трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ) и уровня железа и характерные для ПКП повышения содержания уропорфиринов в моче и копропорфирина в кале у 81,4% больных.
Дефекты в диагностическом процессе при распознавании ПКП наиболее показательны при описании наших двух клинических наблюдений.
Больная Ф., 1975 года рождения, госпитализирована в стационарное отделение Краевого кожно-венерологического диспансера Краснодара 26.08.13 с диагнозом «Истинная экзема».
Из анамнеза заболевания: считает себя больной с конца марта 2011 г., когда впервые на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей появились высыпания, которые пациентка связывала с воздействием профессиональных факторов (контакт с ядохимикатами). Обратилась к дерматологу по месту жительства, где был поставлен диагноз «Стрептодермия». Проводилось лечение: цефтриаксон, супрастин, глюконат кальция, фукорцин. Отмечался временный положительный эффект. Через некоторое время высыпания распространились на кожу лица, груди. При повторном обращении в июле 2011 г. дерматолог диагностировал фотодерматоз. Пациентка получила курс терапии кортикостероидными препаратами: дипроспан внутримышечно (две инъекции), мази элоком, белогент. После проводимой терапии отмечалось улучшение. На протяжении последующих 2 лет отмечала волнообразное течение болезни. Ухудшение состояния больная связывала с частой травматизацией кожи кистей во время сезонных полевых работ. Период обострений совпадал с активной инсоляцией, в зимний период пациентка отмечала самопроизвольный регресс высыпаний. Лечилась неоднократно с 2011 по 2013 г. у дерматолога по месту жительства с диагнозом «Экзема», проводилось курсовое лечение антигистаминными и кортикостероидными препаратами. Последнее обострение началось в июле 2013 г. С диагнозом «Истинная экзема» пациентка направлена на стационарное лечение.
При поступлении больная предъявляла жалобы на рецидивирующие высыпания на коже конечностей, лица, а также зуд, жжение в местах высыпаний, повышенную ранимость кожи при незначительной травматизации. При акцентировании внимания пациентки на изменение цвета мочи она сообщила, что с 2011 г. отмечалось периодическое «потемнение» мочи, но она не связывала это с кожными проявлениями. Жалобы со стороны внутренних органов и систем не предъявляла. В анамнезе: острые респираторные вирусные инфекции, хронический гастродуоденит (1997). Не курит, злоупотребление алкоголем отрицает.
Специальный статус при поступлении от 26.08.13: кожные высыпания носили распространенный симметричный характер. Пузыри, эрозии, гиперпигментированные пятна, корки, чешуйки, участки рубцовой атрофии локализовались на коже лица, груди, верхних и нижних конечностей. На лице, груди, тыльных поверхностях кистей, разгибательных поверхностях голеней на фоне видимо неизмененной кожи располагались единичные напряженные пузыри с серозным и серозно-геморрагическим содержимым (рис. 2).
Результаты обследования при поступлении: общий анализ крови в пределах нормы; общий анализ мочи: цвет темно-коричневый, уд. вес - 1026, прозрачность - мутная, рН - кислая, белок - 0,3 г/л, сахар - отрицательно, эпителий - 4-5 в поле зрения, лейкоциты - 13-15 в поле зрения, соли - оксалаты единичные; биохимический анализ крови: АлАТ - 50 Ед/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 48 Ед/л, креатинин - 80 ммоль/л; анализ мочи на уропорфирин: реакция на уропорфирин положительная; копропорфирин - положительная; анализ крови на антигены вирусных гепатитов В и С, ВИЧ - отрицательные; реакция микропреципитации, иммуноферментный анализ - отрицательные; LE-клетки не обнаружены; цитологическое исследование мазков-отпечатков на акантолитические клетки Тцанка - отрицательные.
Результаты гистологического исследования биоптата кожи из патологического очага на тыльной поверхности левой кисти: Гиперкератоз. Умеренный акантоз. Подэпидермальный пузырь, содержащий нити фибрина. Вакуольная дистрофия базальных клеток. В сосочковом слое дермы умеренные диффузные и периваскулярные гистиолимфоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов, эозинофилов, фибробластов. Стенки сосудов утолщены, местами гиалинизированы (рис. 4).
Заключение. Морфологическая картина с учетом клинических данных соответствует порфирии кожи.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: ультразвуковые признаки гепатомегалии на фоне диффузных изменений печени, поджелудочной железы.
Консультация врача инфекциониста. Диагноз: хронический гепатит токсический, впервые выявленный, степень активности и фаза требуют уточнения.
На основании жалоб, анамнеза заболевания, результатов проведенного обследования был установлен клинический диагноз: Поздняя кожная порфирия, стадия обострения. Хронический гепатит токсический, впервые выявленный, степень активности и фаза требуют уточнения. Хронический гастродуоденит, стадия ремиссии.
Проведено лечение.
Общая медикаментозная терапия: плаквенил 100 мг 2 раза в сутки 2 раза в неделю в течение 1 нед, плаквенил 200 мг 1 таблетка 2 раза в сутки 2 раза в неделю, энтеросгель паста по 1 столовой ложке 3 раза в день, нейромультивит по 1 таблетке 3 раза в день, гептрал 400 мг + 0,9% раствор натрия хлорида 200,0 внутривенно капельно (10 инфузий), раствор реамберин 400,0 внутривенно (5 инфузий), 1% раствор никотиновой кислоты - 1,0 внутримышечно (10 инъекций).
Наружная терапия: туширование эрозий раствором фукорцина 2 раза в день, мазь элоком 2 раза в день, мазь актовегин 2 раза в день.
Рекомендовано соблюдение светового режима, фотопротекция.
После проведенной терапии наблюдалась положительная динамика кожного патологического процесса, уровень порфиринов в биосубстратах приблизился к норме, активность печеночных ферментов значительно снизилась. При выписке больной рекомендовалось продолжить в амбулаторных условиях курсовую терапию синтетическими противомалярийными препаратами аминохинолинового ряда, комплексную витаминотерапию (витамины группы В), прием гепатопротекторов.
Пациент С., 1971 года рождения, поступил в стационарное отделение Краевого кожно-венерологического диспансера Краснодара 22.05.13 с диагнозом: «Пиодермия распространенная. Васкулит?»
Считает себя больным около 5 лет, когда впервые в летний период времени кожа открытых участков приобрела насыщенно бронзовый оттенок. Субъективных жалоб не отмечал. К врачу не обращался, лечился самостоятельно. С 2010 г. стал отмечать, что на фоне длительно сохраняющейся пигментации у него появилась легкая ранимость кожи, наиболее выраженная на коже тыльной поверхности кистей. К врачу не обращался. После появления на коже кистей, предплечий пузырей, эрозий пациент впервые в июле 2012 г. обратился к дерматологу по месту жительства. Был установлен диагноз: «Стрептодермия распространенная». Назначено лечение: антибиотикотерапия, крем аргосульфан. Выраженного улучшения не было. Периодически появлялись новые элементы сыпи. Лечился у дерматолога по месту жительства нерегулярно, не обследовался. Последнее обострение наступило в мае 2013 г. В связи с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, распространенностью процесса, отсутствием эффекта от проводимой терапии больной обратился в Краевой кожно-венерологический диспансер Краснодара.
При сборе анамнеза в условиях стационарного отделения выяснены следующие данные: частое употребление алкоголя, появление высыпаний после контакта с профессиональными вредностями (работает строителем), рецидивы заболевания с мая по октябрь, длительное заживление кожи при травматизации, изменение цвета мочи, сопровождающее высыпания на коже.
Специальный статус при поступлении от 22.05.13: кожный патологический процесс носил распространенный симметричный характер. Локализован на коже лица, верхних конечностей; представлен единичными пузырями, эрозиями, язвами, гиперпигментированными пятнами, корками, участками рубцовой атрофии (рис. 5, 6).
Результаты обследования. Общий анализ крови: лимфоциты - 40%, MID - 1,76 г/л, MID% - 24,58%, MCHC - 267,23 г/л. Общий анализ мочи - норма. Биохимический анализ крови: холестерин - 3,64 ммоль/л, АсАТ - 173,0 Ед/л, АлАТ - 197,2 Ед/л. Анализ мочи на уропорфирин - реакция положительная; на копропорфирин - положительная; реакция микропреципитации, иммуноферментный анализ - отрицательные; LE-клетки не обнаружены; цитологическое исследование мазков-отпечатков на акантолитические клетки Тцанка - отрицательные; соскоб с языка на Candida аlbicans - обнаружены дрожжевые грибы; маркеры вирусных гепатитов: HbsAg - не обнаружен, HCV - обнаружен, кп(cor)=9,6, кп(NS)=10,2; иммуноферментный анализ на ВИЧ - результат положительный.
Консультация в ГБУЗ «Клинический центр по профилактике и борьбе со СПИД» - положительный по ВИЧ-1. Диагноз: ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний 4А - потеря массы тела менее 10%, грибковые поражения слизистых (орофарингеальный кандидоз). Вирусный гепатит С.
Результаты гистологического исследования биоптата кожи из патологического очага на тыльной стороне правой кисти. Гиперкератоз. Эпидермис нормальной толщины. Подэпидермальный пузырь, содержащий нити фибрина, эритроциты. В сосочковом слое дермы скудные периваскулярные гистиолимфоцитарные инфильтраты с примесью нейтрофилов. Стенки сосудов утолщены, местами гиалинизированы (рис. 7).
Заключение. Морфологическая картина с учетом клинических данных соответствует порфирии кожи.
Установлен окончательный клинический диагноз: Поздняя кожная порфирия, стадия обострения. ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний 4А - потеря массы тела менее 10%, грибковые поражения слизистых оболочек (орофарингеальный кандидоз). Вирусный гепатит С.
Проведено лечение. Общая медикаментозная терапия: гептрал 400 мг + 0,9% раствор хлорида натрия - 200,0 внутривенно капельно (10 инфузий), 30% раствор тиосульфата натрия - 10,0 + 0,9% раствор натрия хлорида - 200,0 внутривенно капельно (5 инфузий), 5% раствор унитиола - 5,0 внутримышечно (5 инъекций), раствор никотиновой кислоты 1,0 внутримышечно (5 инъекций), цетиризин 10 мг в сутки, гептор 400 мг 2 раза в день, уголь активированный 12 таблеток в сутки.
Наружная терапия: туширование эрозий раствором метиленового синего - 2 раза в день, мазь белогент - 2 раза в день, гель актовегин - 2 раза в день, мазь солкосерил - 2 раза в день.
Учитывая сопутствующую патологию, высокие показатели печеночных трансаминаз крови, терапия аминохинолиновыми препаратами не проводилась в связи с риском развития специфичной для поздней кожной порфирии токсической реакции в виде тяжелого «порфиринового криза». Вирус-индуцированный генез поздней кожной порфирии в данном клиническом случае, отсутствие патогенетической терапии способствовали относительной торпидности и резистентности течения кожного патологического процесса, незначительному снижению показателей АлАТ, АсАТ и показателей нарушенного порфиринового обмена.
После проведенного обследования и получения заключения врача-инфекциониста пациент направлен на дообследование и лечение в Клинический центр по профилактике и борьбе со СПИД.
Таким образом, анализируемые нами клинические случаи ПКП свидетельствуют о необходимости соблюдения диагностического алгоритма, включающего тщательный сбор анамнеза, учета особенностей клинической картины, данных биохимического исследования показателей нарушенного метаболизма порфиринов и результатов комплексного диагностического обследования, что позволяет своевременно диагностировать ПКП, определить тактику терапии и достигнуть стойкой ремиссии заболевания.