Дискератоз фолликулярный, известный также как болезнь Дарье (БД), относится к наследственным заболеваниям и характеризуется нарушением процессов ороговения в эпидермисе, клинически проявляющимся явлениями дискератоза. Впервые дерматоз был описан в 1889 г. J. Darier во Франции и J. White в США, которые не только описали, но и доказали генетическую природу дискератоза. Как правило, заболевание начинается в детском или в юношеском возрасте от 6 до 20 лет, однако описаны случаи возникновения и в 4 года, и в возрасте 70 лет. Примечательно, что первый случай врожденного фолликулярного дискератоза был диагностирован при биопсии у ребенка с отягощенным семейным анамнезом, когда БД страдали родственники больного по крайней мере в трех поколениях [1]. Заболевание не имеет гендерных отличий и встречается во всем мире. Распространенность по различным оценкам составляет 1 случай на 30 000-100 000 населения [2].

В качестве основной причины болезни Дарье на сегодняшний день рассматривают мутацию гена ATP2A2 хромосомы 12q23-24.1, кодирующей саркоплазматический/эндоплазматический ретикул Ca²⁺ АТФ 2-го типа (SERCA2), который является кальциевым насосом [3]. Несмотря на то что данная мутация в гене ATP2A2 была идентифицирована у достаточно большого количества пациентов, попытки генотипировать ее оказались безуспешными. Поскольку клинические проявления и степень тяжести дискератоза в значительной степени могут варьировать даже у членов одной семьи при наличии идентичной мутации, по-видимому, в механизмах возникновения играют роль как другие гены, так и факторы фенотипического характера [4, 5]. Исследования последних лет доказали роль генных белков Bcl-2, отвечающих за регулирование апоптоза эпидермальных кератиноцитов в развитии БД [6].

У большинства пациентов с болезнью Дарье имеется наследственная предрасположенность, при этом тип наследования - аутосомно-доминантный. Тем не менее часть пациентов не имеют четкой семейной истории, при этом его возникновение может быть обусловлено спорадическими мутациями.

Первые поражения кожи, зачастую сопровождающиеся зудом, как правило, отмечаются в подростковом возрасте. Основными триггерными факторами являются теплый климат, влажность, повышенная потливость, инсоляция, воздействие ультрафиолетовых лучей В, прием препаратов лития, системных кортикостероидов, эстрогенов, механическая травма, психоневрологические нарушения [7, 8].

В зависимости от преобладания тех или иных элементов сыпи принято выделять следующие клинические формы:

- классическая (себорейная) - 90% случаев;

- везикулярная (везикуло-буллезная, пемфигоидная);

- гипертрофическая;

- абортивная или линеарная.

Высыпания обычно располагаются симметрично, наиболее характерная локализация - себорейные зоны (область лица, ушных раковин, наружного слухового прохода, средней части груди, между лопатками, на волосистой части головы), а также сгибательная поверхность крупных суставов, складки, вокруг половых органов.

Классическое поражение кожи характеризуется фолликулярными и перифолликулярными плоскими плотными шаровидными папулами диаметром 0,2-0,5 см характерного желто-коричневого цвета с плотной роговой чешуйкой - так называемые дискератотические папулы, которые имеют склонность к слиянию в бляшки. В большинстве случаев поверхность очагов сухая с сероватой или грязно-коричневой роговой коркой или плотными чешуйками, которые несколько приподняты или сплющены, но при этом достаточно прочно держатся на подлежащей ткани. При поскабливании обнаруживается воронкообразное углубление с несколько приподнятыми краями. На волосистой части головы высыпания напоминают себорею и представляют собой милиарные папулы с плоской поверхностью, веррукозные (бородавчатые) бляшки, которые сильно шелушатся. При удалении корок могут остаться очаги облысения.

По мере развития болезни появляются свежие элементы, и процесс принимает диссеминированный характер. В дальнейшем папулы сливаются в бляшки с шероховатой поверхностью. В крупных складках (подмышечные впадины, участки под грудью), где более высокая влажность кожи, а эпидермис подвергается мацерации, могут возникать вегетации и папилломатозные элементы, напоминающие цветную капусту, которые из-за присоединения вторичной инфекции могут издавать неприятный запах. На таких бляшках и узелках нередко образуются пузыри, трещины, эрозии. На тыльных поверхностях кистей и стоп папулы очень похожи на плоские бородавки. На лице папулы располагаются чаще в височных областях, на лбу и в носогубных складках, нередко процесс распространяется на ушные раковины и наружный слуховой проход. Иногда патологический процесс охватывает весь кожный покров. Болезнь Дарье не является исключительно фолликулярным заболеванием, доказательство этому - поражение ладоней и слизистых оболочек. На коже ладоней и подошв отмечаются явления заметного гиперкератоза в виде округлых или линейных очагов, разделенных кожными бороздками, образуются кратерообразные углубления. Ранний признак БД - так называемые ладонные ямки (расширенные поры потовых желез).

Изменения ногтей при БД имеют важное диагностическое значение. Белые и красные продольные полосы, продольное расщепление и подногтевой гиперкератоз являются наиболее патогномоничными признаками. Ногтевые пластинки пальцев кистей и стоп нередко изменяются по типу онихогрифоза. Слизистые оболочки поражаются редко, примерно у 15% больных, и не сопровождаются какими-либо субъективными ощущениями. В таких случаях на слизистой оболочке полости рта, гортани, зева и даже пищевода возникают лентикулярные белесовато-синеватые папулы, светло-белые узелки или белые линейные утолщения, напоминающие лейкоплакию [9].

Акантолиз и дискератоз (аномальное ороговения) являются двумя основными гистологическими признаками БД. Наиболее характерные признаки - образование округлых телец (corps ronds) и зерен (grain). Потеря эпидермальной адгезии с акантолизом часто приводит к образованию супрабазальных или внутриэпидермальных расщелин (лакун). Кроме того, отмечаются внутри- и внефолликулярный гиперкератоз, акантоз и папилломатоз. Гиперкератоз является обычным явлением. В дерме лимфогистиоцитарный инфильтрат. «Круглые тельца» образуются в результате дискератоза (преждевременной кератинизации клеток) и локализуются в мальпигиевом слое. «Зерна» находятся в роговом слое, состоят из овальных клеток с удлиненными сигарообразными ядрами и обильными включениями зерен кератогиалина. В «лакунах» (внутриэпидермальные щели), расположенных чаще всего непосредственно над базальным слоем, содержатся акантолитические клетки. Эти клетки лишены межклеточных мостиков из-за дегенеративных изменений. Изменения на слизистых оболочках аналогичны изменениям на коже (круглые тельца, лакуны и зерна) [10].

При электронно-микроскопических исследованиях доказано, что в основе патологических изменений лежат специфические процессы разрушения тонофиламенто-десмосомных комплексов. Вследствие этого клетки теряют десмосомный аппарат и обусловливают развитие акантолиза с последующим нарушением кератинизации.

БД имеет выраженное клиническое и гистологическое сходство с доброкачественной семейной пузырчаткой Хейли-Хейли, но у пациентов с БД высыпания появляются в более раннем возрасте и помимо складок располагаются и на других участках тела. Многие дерматологи связывают эти два диагноза, считая буллезную форму БД своеобразной переходной стадией к пузырчатке Гужеро-Хейли-Хейли. При наличии буллезных высыпаний необходимо помнить, что первичным элементом БД является папула, покрытая коркой-чешуйкой. Дополнительным критерием в пользу БД может послужить «волосатый язык», высыпания в полости рта по типу лейкоплакии, симптом Бенье. В особых случаях необходима биопсия кожи с последующей гистологией.

Акрокератоз бородавчатый Гопфа относится к редким генодерматозам с аутосомно-доминантным типом наследования. Заболевание чаще начинается в детском возрасте с высыпаний на тыле кистей и стоп, в дальнейшем высыпания распространяются на кожу задней поверхности предплечий, ладоней и подошв, коленей, голеней. Первичным элементом являются папулы полигональной формы с гладкой или бородавчатой поверхностью, бурого или красновато-коричневого оттенка, сливающиеся в бляшки. Возможно линейное расположение высыпаний, точечный кератоз. Также как и при БД возможно изменение ногтевых пластин. Сходность клинических картин этих двух дерматозов дает основание многим авторам считать веррукозный акрокератоз Гопфа вариантом БД. В патоморфологической картине характерно образование супрабазальных щелей, дискератоз, акантоз, папилломатоз, гранулез.

Себорейный дерматит часто ассоциируется с наличием в очагах поражения Pityrosporum ovale. Антигенную роль могут играть также грибы рода Candida и стафилококки. К развитию заболевания предрасполагают себорея и связанные с ней нейроэндокринные расстройства. Поражаются волосистая часть головы, лоб, складки кожи за ушными раковинами, верхняя часть груди, межлопаточная область, сгибы конечностей. На волосистой части головы на фоне сухой гиперемированной кожи возникает большое количество серых отрубевидных чешуек - серозных желтых гнойных корок, после снятия которых обнажается мокнущая поверхность. Границы очагов четкие, волосы склеены. На туловище и конечностях появляются желто-розовые шелушащиеся пятна с четкими границами, в центре очагов иногда имеются мелкоузелковые элементы. Ногтевые пластины, ладони, подошвы и слизистые не поражаются.

Верруциформная эпидермодисплазия Левандовского–Лютца также в большинстве случаев начинается в детском возрасте и характеризуется появлением множественных бородавчатых элементов мягкой консистенции на коже лица, шеи и дистальных поверхностей конечностей, цвета нормальной кожи, розового или светло-коричневого. Узелки могут сливаться в бляшки различной величины и формы. Кроме бородавчатых высыпаний на коже туловища и лица встречаются пигментные пятна по типу лентиго, возможно возникновение алопеции. Правильно поставить диагноз помогает отличная от БД локализация высыпаний и отсутствие плотных корко-чешуек на поверхности.

При красном плоском лишае (КПЛ) папулы - первичный элемент имеют полигональную форму, в центре пупковидное вдавление, синюшный оттенок высыпаний и характерные места локализации. Кроме того, КПЛ сопровождается интенсивным зудом, что не характерно для БД.

На сегодняшний день терапевтические мероприятия при БД включают наружное лечение, системную терапию, фототерапию, профилактику и лечение вторичного инфицирования очагов.

Актуальными наружными средствами являются кортикостероиды, топические ретиноиды (адапален, 0,01% гель тазаротен, третиноин), в том числе в комбинации с кортикостероидами [11-14]. Эти препараты регулируют процессы регенерации, уменьшают деление гиперпролиферирующих кератиноцитов и модулируют их дифференцировку.

При присоединении вторичной инфекции показаны комбинированные с антибиотиками и антимикотиками средства. Имеются сведения об эффективности применения 5-фторурацила при ограниченных формах БД [15, 16] и лосьона кальципотриола [17]. В последние годы в качестве альтернативы топическим кортикостероидам при стероид-чувствительных дерматозах активно используются ингибиторы кальциневрина. Так, при БД хорошую эффективность показал пимекролимус [18]. Одним из перспективных направлений в наружном лечении больных БД является применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нестероидные противовоспалительные препараты), которые восстанавливают снижающуюся регуляцию экспрессии гена ATP2A2/SERCA2 в кератиноцитах [19]. Так, ученые из Испании [20] сообщили об успешном использовании ингибитора ЦОГ-2 диклофенака натрия (в виде 3% геля) у пациентов с БД.

Системными препаратами выбора при БД являются ретиноиды (ацитретин, изотретиноин, этретинат, алитретиноин) [21-23]. Эти препараты являются самыми эффективным для лечения БД. У 90% пациентов достигается максимальное уменьшение симптомов. Препараты нормализуют терминальную дифференцировку клеток, тормозят пролиферацию эпителия протоков сальных желез, образование детрита, облегчают его эвакуацию, а также снижают выработку кожного сала и облегчают его выделение.

Длительное использование системных ретиноидов ограничено из-за их побочных и нежелательных действий, таких как сухость слизистых оболочек, светочувствительность, гиперлипидемия, нарушения функции печени, остеопороз. Системные ретиноиды обладают тератогенным действием и необходимостью назначения оральных контрацептивов после консультации гинеколога. В ряде случаев для усиления эффекта одновременно с ретиноидами назначают ПУВА-терапию, однако данный метод из-за выраженной иммуносупрессии применяется достаточно редко. При отдельных веррукозных очагах проводится хирургическое иссечение.

В последние годы пристальное внимание исследователей привлечено к применению методов лазер­терапии и фотодинамической терапии. Для лечения ограниченных форм БД применяются СО2-лазер, Er:YAG-лазер, ИЛК (импульсный лазер на красителях), действие которых может быть расценено как хирургическое и противовоспалительное [24-26]. Имеются единичные сведения об эффективности ФДТ с 5-аминолевулиновой кислотой, когда после двух сеансов отмечалась ремиссия до 3 лет [27, 28].

Болезнь протекает неопределенно долго (много лет) и обычно не вызывает заметных субъективных ощущений и нарушения общего состояния. Может наступить спонтанная полная клиническая ремиссия. Чаще всего болезнь отступает не в результате терапии, а с возрастом. Серьезным осложнением, связанным с БД, является повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным инфекциям, в частности к вирусу простого герпеса.