Введение

Болезнь Дарье (фолликулярный дискератоз) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное гетерозиготной мутацией гена ATP2A2, который кодирует белок SERCA2, кальциевую АТФ-азу саркоплазматического ретикулума, на хромосоме 12q24 [1, 2]. В кератиноцитах SERCA2 действует как насос ионов кальция, играя важную роль в нормальной внутриклеточной передаче сигналов. Кератиноциты удерживаются вместе с помощью кальцийзависимых десмосом, поэтому изменение функции SERCA2 вызывает аномалии адгезии кератиноцитов (акантолиз) и дифференцировки (дискератоз) [1, 2].

Начало заболевания обычно наблюдается на первом или втором десятилетии жизни с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола [3, 4]. Распространенность варьирует от 1 случая на 30 000 населения до 1 случая на 100 000 населения Земли [3].

Клиническая картина обычно представлена коричневато-красными кератотическими папулами, покрытыми чешуйками или корками, расположенными в себорейных зонах: на волосистой части головы, лице, туловище, боковых поверхностях шеи. Реже отмечаются плоские папулы на тыле кистей и стоп, гиперкератотические очаги ладоней и подошв, папулезные высыпания в аксиллярных и паховых складках, белесоватые папулы на слизистой оболочке полости рта, различные изменения ногтей [5].

В случае манифестации заболевания в детском или молодом возрасте, положительного семейного анамнеза, типичных клинических проявлений с преимущественной локализацией в себорейных зонах диагноз обычно не вызывает затруднения, хотя всегда требуется морфологическая верификация и, по возможности, генетический анализ для выявления типичной мутации [5].

Приводим описание необычного клинического случая болезни Дарье с изолированной локализацией в течение нескольких лет в области мошонки и паховых складок. Заболевание возникло у мужчины в возрасте 35 лет с отрицательным семейным анамнезом. Процесс изолированно локализовался в области паховых складок и мошонки, осложняясь вторичной инфекцией, что, вероятно, явилось причиной диагностической ошибки, поскольку первоначально заболевание было расценено как микробная экзема. Длительное персистирующее течение и неэффективность терапии явились причиной направления пациента на лечение в дерматологическую клинику.

Клиническое наблюдение

Мужчина, 38 лет, поступил в клинику с жалобами на высыпания на коже паховых складок и мошонки, сопровождающихся зудом.

Впервые появление болезненных, зудящих высыпаний на коже мошонки отметил в возрасте 35 лет. Начало заболевания связал с перенесенным нервным стрессом. Процесс постепенно распространился на кожу паховых складок, на поверхности высыпаний стали появляться трещины, мокнутие. Отмечалось персистирующее течение — периоды обострений сменялись непродолжительной ремиссией. Связать ухудшение состояния с какими-либо факторами пациент не мог.

При обращении к дерматологу диагностирована микробная экзема и рекомендовано лечение топическими глюкокортикостероидами в сочетании с топическими антибиотиками. Наступало временное улучшение, но затем процесс снова обострялся. Через 3 года от момента начала заболевания при очередном обострении появился небольшой очаг в области спины, сопровождаемый зудом. В связи с неэффективностью проводимой терапии и распространением процесса для уточнения диагноза и лечения пациента направили в клинику.

При осмотре патологический процесс локализовался на коже мошонки, паховых складок, левой лопатки. Был представлен множественными фолликулярными плотными конусовидными папулами диаметром 0,2–0,5 см красно-коричневого цвета. Папулы сливались в инфильтрированные бляшки, на поверхности которых визуализировались трещины, серозно-геморрагические корки (рис. 1, а—в). В области мошонки и паховых складок бляшки сливались в единый очаг, занимающий всю указанную область. На коже левой лопатки визуализировалась округлая бляшка размером 3,0×5,0 см с четкими границами (рис. 1, г). Высыпания сопровождались умеренным зудом.

Рис. 1. Больной Ш., очаги поражения в области паховых складок (а, в), мошонки (б), левой лопатки (г).

Наличие бляшек, образованных слиянием фолликулярных папул с чешуйками на поверхности, отсутствие фоновой и периферической гиперемии, позволило предположить не экзематозный, а фолликулярный процесс. Для уточнения диагноза проведено дерматоскопическое исследование, при котором визуализировались участки с центральной многоугольной желтовато-коричневатой структурой, окруженной беловатым ореолом и сосудами (линейными и точечными) (рис. 2).

Рис. 2. Дерматоскопическое исследование: желто-коричневые многоугольные структуры, окруженные беловатым ободком и сосудами. Ув. 20.

На основании клинической симптоматики и дерматоскопической картины предварительно был выставлен диагноз «фолликулярный дискератоз», для подтверждения которого выполнена диагностическая биопсия.

При гистологическом исследовании акантотичный эпидермис с фолликулярным гиперкератозом и очаговым паракератозом, фокусами спонгиоза, участками надбазального акантолиза, округлыми клетками в шиповатом слое (рис. 3). В верхних отделах дермы перифолликулярный лимфогистиоцитарный инфильтрат. Заключение: гистологические изменения в пределах биоптата соответствуют морфологии болезни Дарье.

Рис. 3. Гистологическое исследование: фолликулярный гиперкератоз, очаговый паракератоз, надбазальный акантолиз, перифолликулярный лимфогистиоцитарный инфильтрат. Окраска гематоксилин-эозином, ув. 200.

Рис. 4. Больной Ш., состояние на 14-й день терапии.

Проведено лечение: лоратадин 10 мг перорально 1 раз в день, азитромицин 500 мг 1 раз в день перорально 10 дней. Наружно крем гентамицина сульфат (1 мг) + декспантенол (50 мг) + эконазола нитрат (10 мг) + мометазона фуроат (0,5 мг) 2 раза в день, 2% нафталановая паста 2 раза в день. Физиотерапия: поляризованный свет.

На фоне проведенной терапии в течение 14 дней отмечалась положительная динамика в виде эпителизации трещин, уменьшения инфильтрации и интенсивности окраски высыпаний. Субъективно пациент отметил исчезновение зуда и болезненных ощущений.

Обсуждение

Несмотря на то что БД имеет аутосомно-доминантный тип наследования, достаточно часто описываются случаи болезни без семейного анамнеза, вследствие спонтанных мутаций или неполной пенетрантности гена [6, 7].

Наличие семейного анамнеза отмечено у 71% пациентов в исследовании S.M. Burge и J.D. Wilkinson, у 42% — в исследованиии F. Zeglaoui и соавт. и у 22% — в работе S. Savaş и соавт. [8–10]. В нашем случае у пациента был отрицательный семейный анамнез, что в совокупности с относительно поздним началом заболевания (35 лет) первоначально явилось одним из факторов, не позволившим сразу заподозрить генетическое заболевание.

Дебют болезни, как правило, происходит в первое или второе десятилетие жизни, преимущественно в период пубертата [8, 10]. Обильное выделение кожного сала и пота, изменения бактериальной флоры могут приводить к увеличению активность заболевания в данный период. Возраст начала заболевания варьирует от 4 до 70 лет и более, хотя большинство исследователей, описывающих серии наблюдений БД, выделяют возраст 11–20 лет как пиковый для начала болезни [5–7, 10].

Первые высыпания обычно появляются в себорейных зонах, таких как волосистая часть головы, носогубные и заушные складки, грудь и спина, и представляют собой мелкие плотные папулы цвета нормальной кожи, которые впоследствии покрываются темно-коричневыми или желтоватыми жирными корками. С течением времени папулы сливаются в бляшки с массивными наслоениями, имеют «грязный вид» и неприятный запах [2, 3, 5]. Высыпания на других участках кожного покрова, как правило, сочетаются с поражением себорейных зон. Приблизительно у половины пациентов отмечают бородавчатые папулы на тыльной поверхности кистей и стоп, у 80% — точечный гиперкератоз либо точечные вдавления ладоней, менее чем у 10% — геморрагические пятна ладоней [6, 7]. Акральные поражения конечностей у 96% пациентов описали S.M. Burge и J.D. Wilkinson. S.Savaş и соавт. подобные проявления регистрировали у 56% своих пациентов [8, 10]. Изменения ногтей при БД проявляются продольными приподнятыми возвышениями ногтевой пластинки, продольным расщеплением или подногтевым гиперкератозом. Наслоение красных и белых продольных полос часто с V-образным углублением на свободном крае ногтя является наиболее патогномоничным признаком БД [2, 6]. Подобные изменения регистрируют на ногтевых пластинках кистей, ногти стоп поражаются значительно реже. Частота поражения ногтей варьировала в сериях наблюдений, одни исследователи сообщили о поражении ногтей у 90% больных БД, другие — о 56 и 7,58% [8–10].

Слизистые оболочки вовлекаются менее чем у 15% пациентов, обычно высыпания в виде белых папул с углублением в центре локализуются на слизистой оболочке полости рта, хотя могут поражаться и слизистые оболочки аногенитальной области [11].

Поражение кожных складок у больных БД регистрируется, по данным разных авторов, в 6–33% случаев и обычно сочетается с высыпаниями в типичных местах [12]. Хотя есть сообщения о минимальных проявлениях болезни в складках у 80% пациентов, имеющих одновременно сыпь в себорейных зонах [7, 11]. Чаще всего вовлекаются подмышечные, паховые и складки под молочными железами у женщин. К редким проявлениям БД относится изолированное поражение складок и кожи половых органов. В целом данная форма заболевания регистрируется менее чем в 10% случаев [12]. Так, S. Savas и соавт. изолированное поражение складок наблюдали только у 1 из 9 описанных пациентов с БД, а B.K. Goh и соавт. — у 3 из 24 пациентов [5, 10]. Влажная среда и наличие трещин создают благоприятные условия для присоединения вторичной инфекции при данной локализации, которая затушевывает типичную клиническую картину.

Обычно в подобных случаях проводят дифференциальную диагностику с семейной доброкачественной пузырчаткой Хейли—Хейли, микробной экземой, а в случаях упорного прогрессирующего течения с вегетирующей пузырчаткой и вегетирующей пиодермией [13, 14]. Наиболее сложно клинически провести дифференциальный диагноз интетригинозной формы БД с семейной доброкачественной пузырчаткой. Окончательную точку в большинстве случаев затруднительной диагностики ставит гистологическое исследование, при котором в случае БД описывают акантолиз в супрабазальном слое эпидермиса и дискератотические округлые клетки в шиповатом слое, выглядящие в виде зерен в роговом, а при болезни Хейли—Хейли — акантолиз в шиповатом слое эпидермиса [14]. При вегетерирующей пузырчатке морфологически определяются акантолиз и формирование эозинофильных абсцессов в эпидермисе, а при вегетирующей пиодермии — нейтрофильная инфильтрация и отсутствие акантолиза [14]. Относительно недавно, в 1984 г., впервые был описан папулезный акантолитический дерматоз, также требующий дифференциального диагноза с БД при изолированной локализации последней в области половых органов и паховых складок [14, 15]. Заболевание проявляется папулами цвета нормальной кожи или слегка беловатыми, плотной консистенции, диаметром от 1 до 5 мм, сливающимися в бляшки, сопровождающимися зудом или жжением различной интенсивности. Чаще возникает у женщин среднего возраста, поражая вульву, промежность, перианальную область. У мужчин встречается очень редко, локализуясь на коже полового члена, мошонки, паховых складок [15]. В отличие от БД папулезный акантолитический дерматоз носит спорадический характер [14, 15]. При гистологическом исследовании определяют акантолиз, супрабазальные щели вокруг эпидермальных выростов (villi), дискератотические клетки в виде зерен, а также гиперкератоз и паракератоз [14–16]. В сомнительных случаях необходимо проводить генетический анализ для выявления мутации в гене ATP2C1, характерной для папулезного акантолитического дерматоза [16].

В качестве вспомогательного инструмента диагностики БД может быть использовано дерматоскопическое исследование. Основным дерматоскопическим признаком БД является желтовато-коричневые участки полигональной, звездчатой или округло-овальной формы, окруженные тонким беловатым ореолом. Одновременно визуализируются розоватые однородные бесструктурные участки, беловатые чешуйки, точечные и/или линейные сосуды [7, 17, 18]. Анализ 22 случаев БД у пациентов с IV–VI фототипом по Фитцпатрику показал определенные различия дерматоскопической картины в зависимости от клинических проявлений. Так, при дерматоскопии типичной формы с гиперкератотическими папулами выявляли белые и желтые чешуйки, коричневые корки и точки, эрозии; при комедональной форме наряду с чешуйками и корками визуализировали фолликулярные пробки, при наличии светлых пятен — белые линии, темных пятен — коричневые точки и пересекающиеся линии. В то же время у всех пациентов независимо от клинических проявлений наблюдали коричневые участки различной формы с белым ободком по периферии [18]. В отличие от БД при семейной доброкачественной пузырчатке Хейли—Хейли можно видеть розовато-белые участки, разделенные розовыми бороздами, и облакоподобные беловатые структуры вида «смятой ткани» [19]. В нашем случае наличие желтовато-коричневых участков, окруженных белым ободком и линейными сосудами, определяемых при дерматоскопии, в совокупности с клинической картиной (перифолликулярные плотные конусовидные папулы с чешуйками на поверхности, образующие бляшки) позволило предположить у пациента БД, которая в дальнейшем была подтверждена морфологически.

Терапия БД проводится в зависимости от степени распространенности процесса. При поражении более 10% кожного покрова рекомендуется системная терапия ароматическими ретиноидами [19]. При неэффективности последних возможно назначение системных глюкокортикостероидов (ГКС), иммуноглобулинов, циклоспорина, доксициклина, пеницилламина [20]. Если вовлечено до 10% кожного покрова достаточно проведения терапии топическими средствами, прежде всего топическими ароматическими ретиноидами [20]. Они, как правило, эффективны при использовании в течение 3 мес, однако часто их применение сопровождается побочными эффектами в виде гиперемии, жжения, раздражения. Нередко их комбинируют с целью устранения побочных эффектов с топическими ГКС и эмолентами. В качестве резервных препаратов использовали топические ингибиторы кальциневрина, аналог витамина Д3, гель диклофенак, добиваясь клинической ремиссии у ряда пациентов [20]. Для предотвращения колонизации микроорганизмами и уменьшения неприятного запаха рекомендуются интермиттирующие курсы топических антибиотиков и антимикотиков [20]. При локализации процесса в области гениталий и паховых складок борьба с вторичной инфекцией становится особенно актуальной, поскольку микробиота кожного покрова указанных областей в норме представлена коринебактериями, стафилококками, грибами рода кандида. В случаях эрозирования процесса, при наличии трещин, повышенного потоотделения создаются благоприятные условия для активного размножения микроорганизмов и развития вторичной инфекции. Использование у нашего пациента комбинированного препарата, в состав которого входили мометазона фуроат, гентамицина сульфат, эконазола нитрат и декспантенол, привело к значительному улучшению со стороны патологического процесса (уменьшение гиперемии, инфильтрации, эпителизация трещин) в течение 2 нед терапии, которая в дальнейшем была продолжена. Применение указанной комбинации вполне оправдано при локализации в области гениталий и складок, поскольку входящий в ее состав мометазона фуроат, в отличие от фторированных ГКС, возможно использовать на любых участках кожного покрова без риска возникновения побочных эффектов. Кроме того, декспантенол обеспечил быструю эпителизацию трещин, обычно сопровождающих процесс при подобной локализации.

Заключение

Несмотря на то что БД является наследственно-обусловленным состоянием, возможно ее развитие у лиц без семейного анамнеза в возрасте старше 30 лет. В редких случаях процесс протекает изолированно, поражая область мошонки и паховых складок, без вовлечения кожи себорейных зон, кистей и стоп, ногтевых пластинок. Окончательный диагноз всегда зависит от морфологического исследования, в то же время в качестве вспомогательного инструмента для дифференциальной диагностики с другими дерматозами, локализующимися в указанной области, может использоваться дерматоскопия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Хлебникова А.Н., Баграмова Г.Э.

Сбор и обработка материала: Гурович А.В., Зенкевич Е.В., Дорохина О.В.

Написание текста: Хлебникова А.Н., Гурович А.В.

Редактирование: Молочков А.В., Баграмова Г.Э.

Финансирование. Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Khlebnikova A.N., Bagramova G.E.

Collecting and interpreting the data: Gurovich A.V., Zenkevich E.V., Dorokhina O.V.

Drafting the manuscript: Khlebnikova A.N., Gurovich A.V.

Revising the manuscript: Molochkov A.V., Bagramova G.E.

Financing. The work was carried out without attracting additional funding from third parties.