Гиперкератоз фолликулярный и парафолликулярный, пенетрирующий в кожу (болезнь Кирле; БК), описал австрийский дерматолог и патоморфолог Йозеф Кирле в 1916 г. [1]. Кирле наблюдал характерные для этого дерматоза изменения кожи у больной сахарным диабетом и выделил заболевание в отдельную нозологическую форму [1, 2]. Описаны случаи БК без тяжелой сопутствующей патологии, а также сочетания этого дерматоза с сахарным диабетом, функциональными нарушениями печени, почек (в том числе на фоне пороков развития мочеточников и почечных лоханок) [3, 4].

Этиология заболевания остается неизвестной. Большинство дерматологов считают, что в патогенезе болезни Кирле ведущее значение играет ускорение кератинизации и дифференцировки клеток эпидермиса. Этот процесс приводит к образованию кератотических «пробок» с участками паракератоза, которые проникают в эпидермис и дерму и вызывают хроническую воспалительную реакцию прилегающих тканей дермы по типу реакции на инородное тело [2]. Феномен трансэпидермальной элиминации, характерный для БК и других перфорирующих дерматозов, является не причиной, а конечным результатом ускоренной кератинизации клеток эпидермиса.

Заболевание крайне редкое. Описаний клинических случаев БК в России мало. В каждом из них отмечены характерные для дерматоза клинические проявления и подчеркнуты особенности каждого случая. Так, описано сочетание БК с желчнокаменной болезнью, хроническим пиелонефритом, случай БК у ребенка 1,7 года, а также наблюдения больных этим дерматозом без сопутствующей патологии [4—7]. Болезнь Кирле чаще встречается у пациентов старше 30 лет, но может начаться и в детском возрасте [8]. Характерным высыпным элементом является плотный узелок диаметром 3—8 мм с роговой «пробкой» в центре. Высыпания локализуются на коже разгибательной поверхности конечностей, туловища, изредка на голове. Элементы сыпи диссеминированные, местами сгруппированы с тенденцией к слиянию с образованием отдельных красновато-бурых округлых бляшек с бородавчатой поверхностью. При механическом удалении рогового конуса в отдельной типичной папуле обнажается кратерообразно углубленная эритематозная поверхность, на стенках которой видно кровянистое отделяемое. В последующем этот дефект заживает с образованием гиперпигментированного рубчика [1]. Возможно также ихтиозиформное изменение кожи [8]. Течение заболевания длительное, хроническое, монотонное, полное выздоровление сомнительно [9].

Приводим описание пациента среднего возраста, которому диагноз «гиперкератоз фолликулярный и парафолликулярный, перфорирующий в кожу» был установлен через 13 лет от начала заболевания. Пациент был представлен и обсужден на заседании № 1048 Санкт-Петербургского общества дерматовенерологов им. В.М. Тарновского 29 января 2019 г.

Больной Д., 52 лет, впервые обратился в амбулаторное отделение клиники дерматовенерологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в апреле 2018 г. с жалобами на распространенные высыпания, выпадение волос в пораженных местах и снижение потоотделения. Пациент родился в п. Забитуй Иркутской области; в возрасте 1 года вместе с родителями переехал в Ангарск. Рос и развивался соответственно возрасту. Наследственные заболевания отрицает. Профессиональные вредности: с 1986 по 1999 г. работал инженером на химическом производстве (контакт с галогенами). Курит с 16 лет, алкоголь употребляет редко. Аллергические реакции отрицает.

Считает себя больным с 2006 г. (с 39 лет), когда впервые на передней поверхности живота стали появляться безболезненные плотные узелки с западением и черной роговой пробочкой в центре, которые пациент самостоятельно старался выдавливать. В тех случаях, когда удавалось выдавить пробку темного цвета, помимо нее выделялась густая серовато-белая масса. Высыпания медленно распространялись на шею, туловище, конечности и лицо. В области живота и правой голени элементы сливались, образовав плотные очаги. После регресса отдельных мелких папул сформировались рубчики. В этих же участках отмечено выпадение пушковых волос. Постепенно уменьшилось и потоотделение. Высыпания распространялись медленно, однако в течение последних 2 лет заболевание стало прогрессировать интенсивнее. Пациент неоднократно обращался к дерматологам по месту жительства в Ангарске. Со слов пациента, диагноз не был установлен, лечение он не получал. Был направлен в Иркутск для дополнительного обследования, где в январе 2018 г. была выполнена биопсия пораженной кожи. Заключение: микроскопическая картина склеродермии. Рекомендуется исключить коллагеноз, болезнь волосяных фолликулов, болезнь Кирле, кератоз Флегеля, ихтиоз, дискератоз Дарье.

Для верификации диагноза пациент в апреле 2018 г. обратился на консультацию в амбулаторное отделение клиники дерматовенерологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Мужчина был осмотрен и обсужден профессорами и доцентами кафедры с клиникой. Учитывая клинические проявления, специалисты заподозрили заболевание из группы перфорирующих дерматозов, рекомендовали повторную биопсию кожи, стационарное обследование и лечение.

В июне 2018 г. больной был госпитализирован в клинику дерматовенерологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. При поступлении в клинику общее состояние удовлетворительное, сознание ясное. Телосложение правильное, конституция нормостеническая. Рост 184 см, вес 96 кг, индекс массы тела 28 кг/м². Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно, распределена равномерно. Щитовидная железа визуально не определяется, при пальпации безболезненная, мягкоэластической консистенции, подвижна при глотании. Периферические лимфатические узлы не увеличены, безболезненные при пальпации. Костно-мышечная система без видимых изменений. Тоны сердца ясные, чистые, шумов нет. Пульс 72 уд/мин, ритмичный, симметричный, удовлетворительных свойств, артериальное давление 130/90 мм рт.ст. Дыхание жесткое, не ослаблено. Частота дыхание 16 в минуту. Живот не увеличен, не вздут, при пальпации мягкий, за исключением очага поражения на передней поверхности брюшной стенки, безболезненный. Печень не увеличена, не выступает из-под края реберной дуги. Почки и селезенка не пальпируются. Поколачивание по пояснице в проекции почек безболезненно с обеих сторон. Физиологические отправления в норме (со слов).

Непораженная кожа белая с розоватым оттенком. Поражение кожи распространенное (рис. 1),

Результаты клинического и биохимического анализов крови соответствуют норме. Заключение эндокринолога от 17 апреля 2018 г.: данных за эндокринную патологию не выявлено. Результат УЗИ органов брюшной полости и почек от 17 апреля 2018 г.: умеренные диффузные изменения поджелудочной железы. Результат УЗИ щитовидной железы от 5 февраля 2018 г.: эхоструктурной патологии не выявлено.

Пациенту 19 апреля 2018 г. была выполнена биопсия кожи в трех очагах поражения: кожи правого плеча (комедоноподобные папулы), живота (глубокая биопсия узла), правой голени (краевая зона бляшки). Выявленные гистологические изменения были однотипны. Максимально выраженные и наиболее характерные патоморфологические изменения обнаружены в препаратах с очага на коже голени: гиперкератоз диффузный и выраженный очаговый, заполняющий инвагинации разной глубины, некоторые из них проникают через эпидермис и дерму и доходят до подкожно-жировой клетчатки. По краям роговой пробки единичные очаги паракератоза. В инвагинациях рыхлые массы, часть их окрашена базофильно, другая часть — эозинофильно (рис. 5, 6).

В настоящее время не все авторы признают фолликулярную локализацию высыпаний при БК [10, 11]. Распространенные высыпания у представленного больного мы предварительно диагностировали как проявления гиперкератоза фолликулярного и парафолликулярного, пенетрирующего в кожу (БК).

Дифференциальная диагностика проводилась со стойким лентикулярным кератозом (Болезнью Флегеля; H. Flegel, 1958 г.), эластозом внутрисосочковым перфорирующим (J. Miescher, 1955 г.) или кератозом фолликулярным серпигинирующим (W. Lutz, 1953 г.), вульгарными и инверсными угрями, дискератозом фолликулярным (болезнью Дарье; morbus Darier), красным отрубевидным волосяным лишаем (болезнью Девержи; pityriasis rubra pilaris), фолликулярной формой красного плоского лишая (lichen ruber follicularis, син. lichen ruber planopilaris), множественной кератоакантомой и диссеминированным поверхностным актиническим порокератозом.

При сходстве локализаций проявления гиперкератоза лентикулярного стойкого (ГЛС; болезнь Флегеля, H. Flegel, 1958 г.) отличаются от высыпаний при болезни Кирле. При ГЛС это красно-коричневые плотные узелки диаметром 1—5 мм с роговой чешуйкой на поверхности. При их поскабливании, в отличие от БК, с поверхности легко удаляются гиперкератотические пластинчатые чешуйки, не оставляя глубокого кратерообразного дефекта. Отсутствуют трудно удаляемая кератотическая пробка, характерная для БК, и пигментированные рубчики. Гиперкератотические папулы при ГЛС меньших размеров, не склонны к слиянию. Некоторые папулы, медленно увеличиваясь, приобретают полигональную форму, что нехарактерно для Б.К. При гистологическом исследовании отсутствует массивная гиперкератотическая пробка и инвагинация эпидермиса, нет феномена перфорации эпидермиса и дермы, характерного для БК. В дерме лимфоцитарная инфильтрация, нет гранулематозного воспаления, сосочки дермы пронизаны многочисленными капиллярами.

В отличие от БК, эластоз серпигинозный перфорирующий (ЭСП) (син.: кератоз фолликулярный серпигинозный Лютца, 1953 г.) является наследственным заболеванием и развивается в юношеском возрасте. В 40—50% случаев он сочетается с другими врожденными заболеваниями соединительной ткани: синдромом Элерса—Данло, псевдоксантомой эластической, синдромом Морфана, синдромом Дауна и другими. Высыпания локализуются на шее, затылке, реже в области локтевых и коленных суставов, что нехарактерно для Б.К. Высыпания при эластозе серпигинозном перфорирующем представлены коническими папулами темно-бурого цвета 2—5 мм в диаметре с мелкими роговыми пробочками на поверхности. При поскабливании роговые пробочки легко удаляются с поверхности узелков, в отличие от БК, оставляя мелкие углубления, заживающие мелкими рубчиками. Важной отличительной особенностью высыпаний при ЭСП является их группировка и слияние в отдельные бляшки в форме дуг или колец, их периферический рост с формированием отдельного серпигинирующего очага с полициклическими очертаниями. Частично регрессировавший центр этого очага атрофичный и несколько западает. При гистологическом исследовании (с окраской фуксилином по Вейгерту для выявления эластических волокон) при ЭСП обнаруживают в верхней части дермы увеличение количества и толщины эластических волокон. В отличие от БК, при ЭСП происходит трансэпидермальное вытеснение снизу вверх аморфного материала дермы, окрашивающегося как эластические волокна. Гиперкератотический конус выражен незначительно. В дерме гранулематозная воспалительная инфильтрация.

В представленном нами клиническом случае высыпания на отдельных участках напоминали невоспалительные папулезные «открытые» акне (acne comedonica), которые характерны для вульгарных угрей и встречаются также при конглобатных и инверсных угрях. Известно, что вульгарные и конглобатные угри, как правило, возникают у юношей и мужчин молодого возраста. Высыпания располагаются в себорейных зонах (лицо, грудь, спина), всегда связаны с сально-волосяными фолликулами и сопровождаются гиперплазией и гиперфункцией сальных желез, что нехарактерно для Б.К. Кроме того, на этих участках, кроме «открытых» комедонов, развиваются воспалительные элементы (acne papulosa, acne pustulosa, acne abscedens et conglobata), чего не бывает при Б.К. Комедоны при вульгарных угрях можно легко выдавить, в то время как массивные роговые пробки при БК удается выдавить с трудом, а в этом месте остается глубокий кратерообразный дефект, заживающий рубцом. При инверсных угрях, которые развиваются преимущественно у мужчин, проявления локализуются в крупных складках — подмышечных, пахово-бедренных, межъягодичной, а также в области гениталий, на ягодицах. Высыпания (интертригинозные абсцедирующие узлы, абсцедирующие перифолликулиты, мостикообразные расплавляющиеся инфильтраты, анастомозирующие свищи) с плотностью доски поражают часто нетипичные для угрей участки, протекают длительно, имеют склонность к увеличению размеров поражения, периодически сопровождаются обострениями с повышением температуры. Характерная acne tetrade (acne conglobata, acne inversa, folliculitis nuchae abscedens et suffodiens, sinus pilonidalis) отсутствует при Б.К. При гистологическом исследовании (acne comedonica) сально-роговая пробка расположена в устье волосяного фолликула, видны гиперплазированные сальные железы и незначительные воспалительные инфильтраты вокруг сальной железы и волосяного фолликула, что нехарактерно для БК.

Редкая фолликулярная форма красного плоского лишая (ФКПЛ; lichen ruber follicularis, lichen ruber planopilaris, lichen ruber acuminatis) клинически может напоминать высыпания при болезни Девержи и Б.К. Характерным элементом сыпи ФКПЛ является мелкая перифолликулярная конусовидная папула с роговым шипиком в центре. В отличие от БК, в конусовидной и более мелкой папуле роговой шипик также мелкий, регрессирует бесследно (без рубчика). Такие группирующиеся элементы располагаются преимущественно на разгибательных поверхностях конечностей и коже головы, что приводит к развитию рубцового очагового облысения. При поражении подмышечных впадин и лобковой области развивается стойкое выпадение волос без клинических проявлений атрофии кожи (ограниченное поражение и гибель волосяных фолликулов), чего также не бывает при Б.К. При ФКПЛ высыпания на гладкой коже обычно не образуют крупных бляшек, самостоятельно регрессируют в течение нескольких месяцев, что нехарактерно для БК. В некоторых случаях мелкие фолликулярные папулы сочетаются с отдельными, характерными для типичного красного плоского лишая, элементами сыпи — плоскими полигональными папулами красно-фиолетового цвета с гладкой блестящей поверхностью и пупковидным вдавлением в центре, чего не бывает при Б.К. При гистологическом исследовании высыпаний ФКПЛ роговая пробка в расширенном волосяном фолликуле значительно меньше, чем при БК, и проникает неглубоко в эпидермис (нет феномена перфорации эпидермиса и дермы, характерного для БК). В нижней части волосяного фолликула имеется густой, преимущественно лимфоцитарный инфильтрат (негранулематозный инфильтрат, как при БК), приводящий к облитерации волоса и гибели волосяного фолликула.

Проявления БК отличаются от проявлений порокератоза поверхностного актинического (ППА) локализацией высыпаний, внешним видом и результатом их эволюции. Элементы ППА расположены на открытых участках тела (предплечья, голени, лицо) и первоначально представляют собой многочисленные мелкие буровато-серые папулы с роговым шипиком в центре; постепенно увеличиваются в размерах и сливаются в характерные поверхностные, слабо инфильтрированные кольцевидные очаги размером до 0,5—1 см в диаметре. Они розоватого или желтовато-коричневого цвета, окружены тонким роговым валиком, который мало заметен, но легко определяется при пальпации. В центре очаги несколько западают, заметна легкая атрофия кожи. Нет характерных для БК массивных роговых пробок, отсутствуют рубчики после регресса высыпаний. Отличается и гистологическая картина этих дерматозов. При ППА в центральной части элемента видна инвагинация кератина в эпидермис в виде конуса, представляющего собой паракератотический столбик (роговидная пластинка). В дерме неспецифическая лимфоцитарная инфильтрация, что не характерно для БК.

Фолликулярный дискератоз (болезнь Дарье, morbus Darier), в отличие от БК, возникает обычно в детском или юношеском возрасте. Высыпания располагаются преимущественно на себорейных участках (грудь, спина, лицо) и на разгибательных поверхностях конечностей. Коричневые плоские гиперкератотические папулы меньше, чем при БК (диаметр 2—3 мм), покрыты роговой чешуйкой, которая плотно скреплена с поверхностью. Элементы расположены преимущественно фолликулярно, склонны к слиянию и длительно существуют. В части случаев при болезни Дарье, помимо гиперкератотических папул, возникают везикуло-буллезные элементы, в складках возможно развитие линейных эрозий и вегетаций, чего не бывает при Б.К. Кроме того, для болезни Дарье характерны разрывы папиллярных линий на подушечках пальцев и дистрофические изменения ногтевых пластинок, что также нехарактерно для Б.К. При гистологическом исследовании при болезни Дарье обнаруживают, что, в отличие от БК, фолликулярный гиперкератоз не проникает глубоко в эпидермис и дерму, сопровождается дискератозом с образованием в шиповатом и роговом слоях «круглых тел» и «зерен» и очаговым надбазальным акантолизом с образованием лакун.

Красный отрубевидный волосяной лишай (pityriasis rubra pilaris, болезнь Девержи — БД) и БК могут возникать как в детском, так и в зрелом возрасте. Первичным элементом сыпи при БД является мелкая (1 мм в диаметре) красного цвета перифолликулярная папула с остроконечным роговым шипиком в центре. При прогрессировании БД непораженные межфолликулярные промежутки гиперемируются и развивается сливная эритема с отрубевидным шелушением, которая покрывает целые области на туловище и конечностях. В этих сливных очагах поражений, имеющих красную с оранжевым оттенком окраску (лососевый цвет), где не определить исходные мелкие перифолликулярные папулы, имеются небольшие (1 см в диаметре), четко ограниченные и слегка запавшие округлые участки белой, видимо неизмененной кожи. Процесс последовательно распространяется от головы к нижним конечностям (сверху вниз). Все это существенно отличается от проявлений Б.К. При Б.Д. перифолликулярные папулы с роговым шипиком в центре бывают хорошо видны на тыле фаланг пальцев, коленях и локтях. Для Б.Д. характерны ладонно-подошвенная кератодермия и дистрофические изменения ногтевых пластинок. В ряде случаев развивается эритродермия (чего не бывает при БК), которая через 1—1,5 года обычно регрессирует. При гистологическом исследовании в пораженной коже обнаруживают фолликулярный гиперкератоз. Роговые пробки расположены в устьях волосяных фолликул и, в отличие от БК, не проникают вглубь эпидермиса и дермы. Перифолликулярно видны зоны неравномерного умеренного акантоза, гипергранулеза. В верхних отделах дермы имеется незначительный периваскулярный лимфогистиоцитарный инфильтрат.

Как и БК, множественная кератоакантома (КА) редко встречается в клинической практике. В отличие от БК, КА возникает обычно на открытых участках кожного покрова (лицо, дистальные отделы конечностей). Высыпания представлены небольшими (1—3 мм в диаметре) куполообразными фолликулярными папулами с западением в центре, без склонности к слиянию, в редких случаях сливающимися на лице. Окраска высыпаний варьирует от телесной до розовато-красной. Более крупные узелки имеют характерные для КА вид и эволюцию. Куполообразные папулы имеют западение в центре, заполненное роговой пробкой. Характерной особенностью КА, в отличие от БК, является спонтанный регресс высыпаний через 2—4 мес с формированием атрофического рубца. При гистологическом исследовании выявляется характерная для КА своеобразная архитектоника, напоминающая «чашу, заполненную роговыми массами». В эпидермальных выростах обнаруживают атипию клеток, полиморфизм, явление дискератоза. В основании очага поражения — густой воспалительный клеточный инфильтрат.

После проведения дифференциальной диагностики, на основании клинико-морфологических данных, пациенту был окончательно установлен диагноз БК.

Была начата терапия изотретиноином. С 4 июня 2018 г. по 29 января 2019 г. (около 8 мес) пациент получал изотретиноин 30 мг/сут (всего получил 7170 мг — 74,1 мг/кг). На фоне проводимой терапии отмечена выраженная положительная динамика: уменьшилось количество гиперкератотических папул, комедоноподобных элементов, уплостились бляшки, значительно уменьшилась плотность их и узлов, при этом количество милиумоподобных элементов существенно не изменилось. На отдельных участках в области бедер и коленей возобновился рост волос. В процессе длительного лечения изотретиноином у пациента появились побочные эффекты: ретиноевый дерматит, блефароконъюнктивит, синдром «сухого глаза», усилились проявления розацеа. Заключение офтальмолога (25.09.2018 г.): на фоне терапии изотретиноином синдром «сухого глаза» тяжелой степени. Блефароконъюнктивит. Ангиопатия сетчатки. Фоновая ретинопатия и ретинальные сосудистые изменения. Для коррекции побочных эффектов пациент получает дополнительную терапию: дерматокосметические средства (эмоллиенты), а также терапию, рекомендованную офтальмологом.

С учетом выраженности побочных эффектов с февраля 2019 г. доза изотретиноина была снижена до 10 мг/сут, на фоне чего через 2 мес стали появляться новые типичные для заболевания высыпания. В настоящее время планируется повторная консультация пациента для коррекции дозировки изотретиноина.

У наблюдаемого нами больного среднего возраста, длительно страдающего БК, отсутствуют серьезные сопутствующие заболевания, которые в ряде случаев могут сочетаться с этим дерматозом (сахарный диабет, болезни почек и печени). Большая редкость дерматоза, трудности его дифференциальной диагностики стали факторами, повлиявшими на позднюю диагностику дерматоза. У больного в результате гистологического исследования пораженной кожи не удалось доказать фолликулярное расположение папул с гиперкератотическими «пробками». Хороший терапевтический эффект от длительного (в течение 8 мес) лечения изотретиноином при значительном снижении дозировки препарата сменился рецидивом БК.

Сведения об авторах

Мельникова Т.В. — https://orcid.org/0000-0001-9983-0327

Михеев Г.Н. — https://orcid.org/0000-0001-6331-7492

Бурцева Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-1800-1610

Соколовский Е.В. — https://orcid.org/0000-0001-7610-6061

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мельникова Т.В., Михеев Г.Н., Бурцева Н.Ю., Соколовский Е.В. Болезнь Кирле: дифференциальная диагностика и эффективность терапии пациента изотретиноином. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):742-749. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061742

Автор, ответственный за переписку: Мельникова Т.В. —
e-mail: tatmel2007@yandex.ru