Введение

Туберозный склероз (ТС) — генетическое заболевание из группы факоматозов, характеризуемое поражениями кожи, нервной системы и внутренних органов, связанными с нарушением пролиферации, миграции и дифференцировки клеток нейроглии [1—3].

Первые описания заболевания принадлежат F. Von Recklinghausen (1862 г.) и R. Virchow (1863 г.). О вовлечении головного мозга сообщил французский невропатолог D. Bourneville (1880 г.). Приоритет в выделении симптомокомплекса как самостоятельной нозологии принадлежит английскому дерматологу J. Pringle (1890 г.) [4].

ТС — редкое заболевание, частота встречаемости 1 случай на 5000–10 000 живорожденных. Примерно в ¹/₃ случаев прослеживается аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, у части больных ТС возникает спорадически, в результате de novo мутации генов TSC1 и TSC2, мутации в генах-онкосупрессорах TSC1 (OMIM #605284) или TSC2 (OMIM #191092). Генетические изменения при ТС в 70% случаев фиксируются в гене TSC2, остальные 30% — в гене TSC1. Молекулярные нарушения в этих генах представлены широким спектром генетических изменений. В большинстве случаев это однонуклеотидные замены — 97,1 и 94,5% в генах TSC1 и TSC2 соответственно [4—6].

Так как кожные проявления наблюдаются почти у 100% больных и часто являются презентирующими признаками, лидирующая роль в диагностике ТС принадлежит дерматологам. В спектр дерматологической патологии входят ангиофибромы лица, суб- и периунгвальные ангиофибромы Кенена, фиброзные бляшки, «шагреневые» пятна, витилигоподобные и «кофейные» пятна, полиоз зубной эмали [1—4].

Наиболее демонстративным признаком ТС являются ангиофибромы лица. Высыпания состоят из множественных мелких (диаметр 1–5 мм, иногда до 10 мм) папул овальной или округлой формы с гладкой поверхностью, плотной или эластической консистенции. Цвет эффлоресценций варьирует от телесно-желтого до коричнево-красного. Вначале они появляются в носогубных складках, а затем распространяются на щеки, подбородок, нос, изредка на лоб, волосистую часть головы и ушные раковины. Расположение эффлоресценций обычно двустороннее, симметричное, без тенденции к слиянию. Оральные ангиофибромы обнаруживают у 20–22% больных. Редко публикуемые случаи ТС с унилатеральной локализацией предположительно могут быть результатом постзиготных мутаций, мозаичной формой заболевания. Описаны редкие случаи наблюдения пациентов с наличием только ангиофибром или их сочетанием с патологией мозга, выявляемой на МРТ, но без выраженной клинической неврологической и мультиорганной симптоматики. Ангиофибромы у 90–96% больных появляются в возрасте 3–7 лет, иногда с рождения. Количество опухолей увеличивается до наступления половой зрелости, после чего дальнейший их прирост стабилизируется и практически не изменяется до конца жизни. В полости рта ангиофибромы формируются на передней поверхности десен, слизистой оболочке губ, реже на языке и небе [7—16].

Другим кожным маркером ТС являются суб- и периунгвальные ангиофибромы Кенена, возникающие в пубертатном или постпубертатном периоде, чаще у женщин (50–80% случаев). Преобладает поражение пальцев стоп в виде папул розово-мясо-красного цвета размером 1–10 мм, куполообразной, иногда конической формы. Одновременно могут образовываться продольная лейконихия, щелевидные сублингвальные геморрагии. Элементы, располагающиеся периунгвально, иногда сопровождаются болезненными ощущениями. После хирургического удаления ангиофибромы склонны рецидивировать [11, 17].

Фиброзные бляшки также считают облигатным признаком ТС. Их обнаруживают у 25–36% больных в виде солитарных (48% случаев) элементов, у остальных 52% пациентов регистрируют 2 бляшки и более, слегка элевирующих, варьирующих по цвету от бежевого до красного. Они неправильной формы, мягкой или плотной консистенции, диаметром 1–5 см и более. Примерно в 65% случаев эти проявления локализуются в области лба или других участков лица, около 30% — в области неволосистой части головы, изредка в области шеи. Формируясь позднее ангиофибром, нередко они появляются на 1-м году жизни, с возрастом размеры их увеличиваются. По гистологическому строению они представляют собой соединительнотканные невусы [4, 18—20].

«Шагреневые» пятна — соединительнотканные гамартомы, являются характерными проявлениями ТС. У пациентов старше 5 лет их обнаруживают в 70–80% случаев на любом участке кожного покрова, но с особой предрасположенностью к люмбосакральной области. Бляшки обычно солитарные, слегка элевирующие, размером от нескольких миллиметров до 10 см и более, с неровной поверхностью, телесного-желтовато-коричневого цвета, мягкой или эластической консистенции, часто имеют текстуру апельсиновой корки либо кожи морской свинки. В ряде случаев пятна могут быть презентирующим признаком ТС [1—4].

Наиболее ранним и частым проявлением ТС являются гипопигментированные пятна, часто обнаруживаемые в грудном и раннем детском возрасте. По данным ретроспективных анализов, если у младенцев их регистрируют в 39% случаев и чаще, то к пубертату их выявляемость достигает 92–98%. Пятна имеют различную конфигурацию и размеры. Наиболее крупные из них (0,5–12 см) овальной или удлиненной формы с заостренными концами («листья рябины»), диаметр мелких конфеттиподобных элементов не превышает 1–3 мм. Количество пятен варьирует от нескольких до 100 и более, преимущественное расположение на коже туловища и конечностей. Для их лучшей визуализации, особенно у лиц со светлой кожей, прибегают к облучению лампой Вуда [11, 21].

Частота пигментных пятен цвета кофе с молоком у больных ТС не превышает среднестатистических значений в общей популяции. Более значимым в диагностике заболевания являются полиоз и точечные дефекты эмали зубов (pits) [13, 22].

Гистологически в ангиофибромах наблюдают пролиферацию сосудов, преимущественно капиллярного типа, с расширением их просветов, располагающихся в фиброзной строме. При ангиофибромах Кенена картина может дополниться наличием звездчатых фибробластов. Структура фиброзных бляшек и «шагреневых» пятен не отличается от соединительнотканных невусов. В зоне гипопигментных пятен количество меланоцитов нормальное, но количество и размер меланосом и содержание в них пигмента уменьшены [1, 4].

Системные поражения ТС очень разнообразны и в значительной степени определяют прогноз заболевания.

Патология центральной нервной системы — наиболее значимая в клинике заболевания. Судорожный синдром наблюдается у 80–92% больных и проявляется развитием различного типа судорог (от фокальных, тонических до эпилептического статуса с летальным исходом). Дебют его чаще приходится на младенческий возраст [1, 4]. В период с 6 до 18 лет более чем у 30% больных отмечают ремиссии судорог, после 18 лет ремиссии регистрируют почти в 40% случаев. Начальную презентацию классической эпилепсии констатируют только у 15% больных. На фоне судорожного синдрома у 40–70% детей отмечают задержку умственного развития, нарушения когнитивных способностей, девиации поведения. У остальных интеллект остается нормальным [11, 13, 21]. Психоневрологическая симптоматика может прогрессировать до развития имбецильности, идиотии. Изменения ЭЭГ иногда выявляют даже в отсутствие неврологической патологии. Нарушения электрической активности мозга регистрируют в виде гипсаритмии, мультифокальной эпилептиформной активности. Психоневрологические нарушения обусловлены поражением тканей мозга, прежде всего узловатым разрастанием нейроглии (туберы) в коре, которые располагаются преимущественно субтенториально в лобных долях. Размер туберов (единичные или множественные) варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. В ¹/₂ случаев опухоли подвергаются кальцификации. Другим поражением ЦНС являются множественные субэпендимальные глиальные узлы, локализующиеся чаще в стенках боковых желудочков, реже в стенках III и IV желудочков. В 5–15% случаев эти опухоли трансформируются в гигантоклеточные астроцитомы, манифестирующие часто в возрасте 5–10 лет и являющиеся причиной окклюзионной гидроцефалии в результате обструкции отверстия Монро. Для верификации опухолевых процессов в тканях мозга наиболее значимы КТГ и МРТ, которые позволяют идентифицировать эту патологию в 90–95% случаев ТС. Опухоли ЦНС являются ведущей причиной морбидности и летальности при ТС [6, 13, 21, 23, 24].

Поражения глаз при ТС описывают в литературе сравнительно редко. Непосредственно связанная с опухолями мозга патология выражается в развитии застойных сосков зрительных нервов, выпадении полей зрения (скотомы, гемианопсии), иногда атрофии зрительных нервов. Важным признаком являются одно- или двусторонние гамартомы (факомы) сетчатки, обнаруживаемые у 50% больных. Они проявляются трояко. При первом варианте, наиболее частом, факомы имеют плоскую, гладкую поверхность, овальную или округлую форму, оранжево-розовую окраску. При втором варианте гамартомы белого цвета, кальцифицированные, с неровной поверхностью, напоминают тутовую ягоду. В третьем варианте наблюдают сочетание признаков первых двух: узловатый кальцифицированный центр белого цвета, с гладкой периферией оранжево-розового цвета. Гамартомы не склонны к значительному росту и редко служат причиной утраты зрения. В некоторых случаях факомы являются единственным проявлением ТС. Из другой глазной патологии возможны страбизм, врожденная катаракта, колобомы, депигментация радужки, ангиофибромы век, отслойка сетчатки (иногда она встречается как первоначальный признак). Недавно описано новое клиническое проявление ТС — лимфангиомы бульбарной конъюнктивы [12, 16, 25, 26].

Патология сердечно-сосудистой системы проявляется, прежде всего, развитием рабдомиом, нередко оказывающихся первым признаком ТС. УЗИ позволяет выявить опухоль сердца уже во время внутриутробного развития плода. Особенно быстрый рост ее наблюдают во второй половине беременности. К моменту рождения рабдомиомы достигают максимальных размеров, в дальнейшем они подвергаются постепенному регрессу и в возрасте около 6 лет спонтанно исчезают; в отсутствие такой динамики опухоли могут персистировать на протяжении всей жизни. При массивных рабдомиомах могут происходить внутриутробная гибель плода или преждевременные роды. Летальные исходы регистрируют как в постнатальном, так и в более поздние периоды. Рабдомиомы встречаются в 30–60% случаев ТС, чаще у детей мужского пола (гендерное соотношение 2:1). Они формируются главным образом в межжелудочковой перегородке, очень редко в межпредсердной и обычно не влияют на гемодинамику, но в неонатальном периоде часто наблюдаются нарушения ритма. В более старшем возрасте опухоли протекают бессимптомно с редкими ЭКГ-изменениями в виде блокады левой ножки пучка Гиса, псевдоишемических проявлений. Раритетными оказываются случаи обнаружения сердечных ангиолипом, сосудистых аномалий (аневризм аорты, церебральных артерий, стеноза почечных артерий) [27—33].

Патология легких наблюдается почти исключительно у женщин и характеризуется развитием лимфангиолейомиоматоза, проявляющегося в виде кистозных образований в легочной паренхиме (ячеистая, «сотовая» структура на рентгенограммах). Если ранее считалось, что этот процесс обнаруживается в 30–40% случаев ТС, то результаты недавних исследований свидетельствуют, что он встречается более часто — у 80% больных в возрасте до 40 лет. Клинически пациенты испытывают одышку при физической нагрузке, могут быть эпизоды кровохарканья, а в III–IV декадах жизни возможно развитие рецидивирующего пневмоторокса. У мужчин патология легких протекает латентно [33, 34]. Патология почек является второй ведущей причиной летальности (27,5%) при ТС. Примерно у 80% детей (усредненный возраст 10,5 года) выявляют доброкачественные ангиомиолипомы, эпителиальные кисты, почечноклеточную карциному, злокачественные ангиомиолипомы. Наиболее типичными для ТС оказываются ангиомиолипомы, развивающиеся в паренхиме преимущественно обеих почек, характерна их множественность. Они хорошо идентифицируются при УЗИ (в том числе у плода). При размерах, не превышающих 4 см, гамартомы протекают асимптомно, но при дальнейшем их росте возникает потенциальная возможность развития внутрипочечного или забрюшинного кровотечения, острого или хронического с падением артериального давления, гематурией и микроальбуминурией, болевым синдромом. Кисты почек обусловлены гиперплазией клеток канальцевого эпителия и наиболее часто диагностируются после 10 лет, хотя иногда выявляются и у детей раннего возраста. В целом эпителиальные кисты возникают у 14–47,0% больных ТС. Злокачественные опухоли почек выявляют примерно в 4–4,4% случаев ТС с преобладанием у женщин среднего возраста (около 30 лет): карциному обнаруживают примерно у 3% пациентов, злокачественную ангиомиолипому — примерно у 1%. Превалирует (75%) одностороннее поражение. Онкоцитому (доброкачественная аденоматозная гамартома) регистрируют в 1% случаев ТС. Наиболее частой причиной летальности при почечной патологии является развитие терминальной хронической почечной недостаточности [16, 35—40].

Патология костей, изредка освещаемая в литературе, проявляется в основном развитием остеолитических очагов или кист, остеосклероза в различных отделах опорно-двигательного аппарата. Еще более редкие публикации описывают случаи обнаружения гамартом в печени, селезенке, кишечнике [33, 41].

Клинический фенотип ТС подвержен очень вариабельным колебаниям — от только кожных проявлений без мультиорганных поражений [14, 42] до необычайно множественного вовлечения органов и систем в различных комбинациях.

Отдельные сообщения касаются ассоциации ТС с другими факоматозами (нейрофиброматоз I типа, синдромы Клиппеля—Треноне, Стерджа—Вебера—Краббе, множественной эндокринной неоплазии I типа), диффузным липоматозом [43—48].

В диагностике ТС большое значение имеют кожные проявления, знание которых врачами различных специальностей, особенно дерматологами, может способствовать наиболее раннему распознаванию факоматоза. Во многих случаях классическая клиника этих стигм не требует проведения гистологических исследований. Однако для подтверждения диагноза необходимо обследование у специалистов широкого круга с применением рентгенологических, КТГ- и МРТ-технологий, а иногда и молекулярно-генетического исследования.

В настоящее время диагностические признаки ТС представлены модифицированными главными и малыми критериями заболевания [49].

Главные критерии включают:

1) ангиофибромы (≥3) или фиброзные бляшки;

2) гипомеланотичные пятна (3 и более диаметром >5 мм);

3) пери- и сублингвальные фибромы (2 и более);

4) «шагреневые» пятна;

5) субэпидермальные узлы;

6) субэпидермальную гигантоклеточную астроцитому;

7) дисплазии коры головного мозга (туберы);

8) рабдомиомы сердца;

9) ангиомиолипомы почек;

10) множественные гамартомы ретины;

11) лимфангиолейомиоматоз легких.

К малым признакам относят:

1) гипопигментные пятна типа конфетти;

2) интраоральные фибромы;

3) точечные дефекты эмали зубов;

4) ахромичные пятна ретины;

5) множественные кисты почек;

6) экстрагенитальные гамартомы.

Диагноз ТС считается установленным при выявлении 2 главных признаков или 1 главного и 2 малых. Обнаружение малых признаков должно вызвать настороженность в отношении возможности ТС.

Прогноз определяется степенью тяжести и локализацией висцеральной патологии. При тяжелых поражениях высока летальность в детском и молодом возрасте в результате церебральной патологии, сердечной, почечной или легочной недостаточности.

Дерматологические проявления не коррелируют с симптоматикой гамартом внутренних органов и являются чисто косметической проблемой (в необходимых случаях ангиофибромы и фиброзные бляшки могут быть удалены с помощью крио- или лазеродеструкции).

Специфическая терапия ТС заключается в назначении ингибиторов mTOR (внутриклеточная сигнальная система, которая при мутациях генов TSC1 и TSC2 оказывается активированной) — рапамицина (сиролимуса) и его деривата эверолимуса. Эти препараты обладают иммуносупрессивным и антипролиферативным действием. По отдельности, согласно пока еще немногочисленным сообщениям, сиролимус в дозах от 1 до 7 мг/сут (в среднем 2 мг) при пероральном применении в течение 12 мес оказывал значительное влияние на ангиофибромы и «шагреневые» пятна и редуцировал неврологическую, легочную и почечную симптоматику. Позитивная динамика кожных проявлений ТС отмечена и при аппликациях в течение 6 мес препарата в виде 0,1–1% крема или мази ежедневно или 3 раза в неделю, с наибольшей эффективностью у детей. Однако местная терапия не гарантирует отсутствия рецидивов. Пероральное применение эверолимуса в дозе 4,5 мг/м²/сут в течение различных периодов (до 14 мес) сопровождалось заметной положительной динамикой как кожных, так и висцеральных гамартом (в том числе значительным уменьшением объема астроцитом). При этом влияния на когнитивные способности и поведенческие особенности не выявлено [13, 20, 50—53].

При угрожающих жизни гамартомах, их тяжелых осложнениях основной метод лечения — хирургическое вмешательство. В более легких случаях больные подлежат междисциплинарной терапии с применением антиконвульсантов, гипотензивных и других лекарственных средств.

В качестве иллюстрации течения заболевания приводим ретроспективный анализ собственного 15-летнего наблюдения за мальчиком А. 1995 года рождения.

Анамнез заболевания: ребенок с рождения наблюдался неврологом с диагнозом «перинатальная энцефалопатия смешанного генеза, синдром двигательных дисфункций». С 2 лет отмечали задержку речевого и психомоторного развития, множественные эпизоды судорожного синдрома. С 5 лет на коже лица в области крыльев носа стали появляться папулезные высыпания, расцененные детским дерматологом как плоские бородавки. Назначенная криотерапия была неэффективна.

В возрасте 7 лет (рис. 1) ребенку выставлен диагноз: ТС, подтвержденный данными молекулярно-генетического исследования — обнаружена мутация в гене TSC2 с аутосомно-доминантным фенотипом наследования. Мальчик находился на диспансерном учете у невролога, дерматолога, генетика, кардиолога по месту жительства. С этого возраста родители мальчика отмечали усиление клинических проявлений ТС — учащение эпизодов судорожного синдрома, появление новых высыпаний (аденома Прингля на коже лба, ангиофибромы носогубного треугольника, множественные веснушки), фибромы и гипо- и гиперпигментированные пятна на коже туловища.

Рис. 1. Больной А., 7 лет. Лицо — аденома Прингля кожи лба, ангиофибромы носогубного треугольника, множественные эфелиды носа и щек.

В возрасте 10 лет диагностированы единичные кистозные расширения субарахноидального пространства головного мозга, ангиопатия сетчатки глаз, пирамидный синдром — спастический парапарез с когнитивными нарушениями, рабдомиома с поражением межжелудочковой перегородки сердца.

Позднее, в пубертате (13 лет), по данным рентгенологического исследования правого коленного сустава диагностирована остеохондропатия бугристости большеберцовой кости (болезнь Осгуда—Шляттера). В возрасте 16 лет пациенту установлена II группа инвалидности, диагностированы ангиолипома левой почки и множественные кальцинаты головного мозга. Общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови пациента соответствовали возрастным нормам. С 17 лет и по настоящее время пациент находится на диспансерном учете у дерматовенеролога, генетика, невропатолога, кардиолога, офтальмолога, терапевта по месту жительства. Больной ежегодно обследуется и получает лечение в лечебных учреждениях терапевтического профиля, в том числе проходит освидетельствование группы инвалидности в Бюро медико-социальной экспертизы.

Анамнез жизни: ребенок от VII беременности, отягощенной акушерско-гинекологическим анамнезом (угроза невынашивания, гестоз, многоводие, фетопланцентарная недостаточность).

Аллергологический анамнез спокоен. Наследственность отягощена — при обследовании всех членов семьи у старшей сестры (1986 года рождения) диагностированы 2 «шагреневых» пятна на коже поясничной области, у сестры 1977 года рождения — депигментированное пятно на коже правого бедра.

Сопутствующий диагноз: желчнокаменная болезнь. Конкремент в желчном пузыре. Очаговое образование поджелудочной железы на границе тела и хвоста. Фиксированный перегиб желчного пузыря. Реактивные изменения поджелудочной железы.

Status localis: кожный патологический процесс распространенный, симметричный, представлен множественными мелкими узелками диаметром 2–6 мм округлой и овальной формы, от телесного до желто-розового цвета с единичными телеангиэктазиями на поверхности. Высыпания с гладкой поверхностью, плотноэластической консистенции, локализованные в области крыльев носа с распространением на кожу носогубного треугольника (рис. 2, 3). На коже лба асимметрично расположенная крупная мягкая фиброма, неправильной формы, возвышающаяся над поверхностью кожи, желтоватого цвета (рис. 4). На коже лица множественные мелкие гиперпигментированные пятна (эфелиды) размером до 0,4 см. На коже туловища множественные плотные фибромы телесно-розового цвета диаметром 1–1,5 см. Более крупные пятна, по типу кофе с молоком, неправильной формы, с четкими краями, диаметром до 10 см расположены на коже туловища. Кроме того, на коже представлены гипопигментированные пятна овальной формы, удлиненные, с заостренными концами по типу листьев рябины, диаметром 5–9 см и множественные (до 15) мелкие пятна типа конфетти преимущественно на коже туловища, которые лучше визуализировались в лучах лампы Вуда.

Рис. 2. Больной А., 22 лет. На коже лица множественные веснушки и ангиофибромы.

Рис. 3. Больной А., 22 лет. На коже области носогубного треугольника множественные мелкие, округлой и овальной формы узелки телесного и желто-розового цвета с гладкой поверхностью, без тенденции к слиянию.

Рис. 4. Больной А., 22 лет. На коже лба асимметрично расположенная крупная мягкая возвышающаяся фиброма неправильной формы, желтоватого цвета.

Пациенту выполнена биопсия фибромы на коже туловища, в результате патоморфологического исследования установлено утолщение эпидермиса с гиперкератозом и акантозом. Субэпидермально среди плотной фиброзной ткани отмечена пролиферация сосудов капиллярного типа с периваскулярной лимфогистиоцитарной инфильтрацией. Эндотелий сосудов набухший. Инфильтрация подобного типа отмечена также вокруг волосяных фолликулов. Сальные и потовые железы не изменены.

Обсуждение

Приведенное клиническое наблюдение представляет собой случай ТС — редкого генетически обусловленного заболевания из группы факоматозов, наблюдаемого нами в течение 15 лет. Дерматологические проявления заболевания полностью соответствовали развернутой клинической картине тяжелого фенотипа ТС, что подтверждалось выявленными за прошедшие годы специфическими признаками заболевания: рабдомиомой сердца, ангиолипомой левой почки, ангиопатией сетчатки глаз, множественными кистами и кальцинатами головного мозга. Неврологические нарушения, такие как задержка речи и психомоторного развития, множественные эпизоды судорожного синдрома, признаки пирамидального и экстрапирамидного синдромов, множественные участки обызвествлений и кистозные компоненты головного мозга, подтвержденные данными КТ, МРТ, ЭЭГ, сопоставимы с наиболее значимыми клиническими проявлениями ТС [1, 11, 13, 21]. Обнаруженная мутация в гене TSC2 с аутосомно-доминантным фенотипом наследования, данные патоморфологического и иных лабораторно-инструментальных методов обследования подтверждают установленный диагноз. Несмотря на то что неврологический и психомоторный статусы в течение ряда лет развития заболевания остаются стабильными, выбор профессии, режима работы и других активностей у пациента ограничены.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение указывает на необходимость медико-генетического консультирования семей в случаях выявления ТС. Кроме того, такие пациенты должны регулярно наблюдаться врачами и находиться на диспансерном учете у неврологов, дерматологов, нейрохирургов, терапевтов, кардиологов, офтальмологов и хирургов с целью своевременной диагностики системных поражений и коррекции выявленной патологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.Г. Седова, В.Д. Елькин

Сбор и обработка материала: А.А. Жукова, М.Ю. Коберник

Написание текста: Т.Г. Седова

Редактирование: В.Д. Елькин

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.