Невус Спитц — редкая разновидность меланоцитарных невусов с особыми клинико-гистологическими проявлениями, может возникать в детском возрасте. Первое сообщение, описывающее быстроразвивающуюся меланоцитарную опухоль на носу у 8-месячного мальчика, опубликовано известными французскими дерматологами J. Darier и A. Civatte в начале XX века. Авторы отметили необычную гистологическую картину, сходную с меланомой кожи, и не смогли однозначно оценить возможный злокачественный потенциал опухоли [1]. В последующих публикациях показано доброкачественное течение подобных образований у детей и предложен термин «ювенильной (препубертатной) меланомы», отличающейся от «обычной» опухоли благоприятным прогнозом [2]. Существенный вклад в описание данной нозологии и проведение дифференциальной диагностики с меланомой внесла патоморфолог S. Spitz, в память о которой невус получил свое название [3]. Вскоре начали появляться отдельные сообщения о развитии метастатического поражения и летального исхода у пациентов разного возраста с диагностированным невусом Спитц. Описаны случаи подобных образований с вариабельными гистологическими проявлениями и более выраженной структурной или цитологической атипией [4]. Это привело к дополнительному выделению таких нозологий, как атипичный невус Спитц и меланома с чертами невуса Спитц [5]. Изучение группы образований со спитцоидными характеристиками сегодня представляет большой интерес, поскольку установление точного диагноза является непростой задачей, а диагностические ошибки приводят к выбору неверной лечебной тактики и ухудшению прогноза для жизни пациента.

Клинически типичный невус Спитц представлен бессимптомным единичным плоским или полушаровидным образованием с четкими границами [6]. По характеру окрашивания выделяют «классический» беспигментный невус розового цвета (рис. 1) и пигментированные разновидности. Возможная цветовая гамма варьирует от светло-коричневого до черного цвета, причем в некоторых случаях невус Спитц может быть окрашен неравномерно (рис. 2) [7]. Интенсивно окрашенные образования черного цвета ряд авторов выделяют в отдельную, схожую по клинико-гистологическим характеристикам нозологию — невус Рида (рис. 3) [8]. Типичной локализацией является кожа лица, шеи и конечностей, хотя возможно расположение и на других участках кожного покрова [9]. Поверхность образования в большинстве случаев гладкая, реже гиперкератотическая или бородавчатая. Отличительными особенностями данного невуса являются быстрый рост в течение 2–3 мес и небольшой размер, редко превышающий 6–8 мм. Невус Спитц может появиться в любом возрасте, однако 32,8–75% случаев приходятся на возраст до 20 лет [10, 11]. В редких случаях невус Спитц проявляется множественными образованиями или развивается в пределах врожденного меланоцитарного невуса [12, 13].

Рис. 1. Беспигментная разновидность невуса Спитц с явлениями клинической атипии — поверхность образования изъязвлена.

Рис. 2. Пигментированная разновидность невуса Спитц с неоднородным характером окрашивания и незначительным гиперкератозом на поверхности.

Рис. 3. Невус Рида с интенсивным и неравномерным характером окрашивания.

Отмечается неправильная форма образования.

Для более точной клинической оценки меланоцитарных образований и проведения дифференциальной диагностики с меланомой кожи используется метод неинвазивной диагностики — дерматоскопия [14]. Известные варианты дерматоскопической картины невуса Спитц представлены в табл. 1 и на рис. 4–7. Чаще всего встречается радиальная лучистость, глобулярная и сосудистая модели строения [15]. Важно подчеркнуть возможное наличие в невусе Спитц непривычных для меланоцитарных невусов оттенков серого и синего цветов. Сложность дерматоскопической диагностики обусловливается описанными случаями меланомы кожи со спитцоидными проявлениями, имитирующими пигментную и беспигментную разновидности невуса Спитц [16, 17].

Таблица 1. Дерматоскопические варианты строения невуса Спитц

Рис. 4. Сосудистая модель строения невуса Спитц.

Отмечается равномерное распредение округлых телеангиэктазий в виде точек и клубочков по всей площади образования.

Рис. 5. Гомогенная (бесструктурная) модель строения невуса Рида, представленного на рис. 3.

По периферии образования отмечается формирование рисунка пигментной сети.

Рис. 6. Постепенная трансформация глобулярной модели строения в радиальную лучистость с формированием бело-голубого окрашивания в центральной части образования.

Период наблюдения 21 мес.

Рис. 7. Активный рост невуса Спитц с моделью строения по типу радиальной лучистости, сопровождающийся изменением формы и окрашивания образования, формированием бело-голубого окрашивания в центральной части.

Период наблюдения 3,5 мес.

К клинико-дерматоскопическим признакам атипии невуса Спитц относят узловой морфологический элемент образования или его крупный размер (>1 см), наличие изъязвления, атипичную дерматоскопическую модель строения, выраженный сосудистый полиморфизм, бело-голубое окрашивание и негативную сеть [18].

При гистологическом исследовании классический невус Спитц имеет полушаровидный силуэт и чаще всего является пограничным (внутриэпидермальным) или смешанным (эпидермо-дермальным) образованием. В утолщенном эпидермисе невомеланоциты имеют крупные размеры, вытянутую или эпителиоидную форму, формируют вертикально ориентированные гнезда, отделенные от кератиноцитов светлыми щелями — ретракционными артефактами (рис. 8). Ядра меланоцитов могут быть умеренно полиморфными, с заметными центрально расположенными эозинофильными ядрышками. Дермальный компонент может быть представлен небольшими скоплениями эпителиоидных клеток, располагающихся между волокнами коллагена, или пучками и тяжами веретеновидных клеток. Характерны обнаружение гнезд невуса в эпителии придатков кожи, периневральный рост образования и феномен созревания, проявляющийся уменьшением размеров клеток и их ядер в дермальном компоненте снаружи вглубь. Возможно обнаружение эозинофильных гиалиновых телец Камино, представляющих собой материал базальных мембран, педжетоидного роста отдельных клеток или целых гнезд и митотической активности в эпидермальном и поверхностном дермальном компоненте невуса Спитц [19, 20]. В зависимости от особенностей роста образования и реакции стромы дополнительно выделяют варианты невуса Спитц, приведенные в табл. 2. К гистологическим признакам атипии, при наличии которых требуется проведение дифференциальной диагностики с меланомой, относят крупный размер образования, выраженный полиморфизм ядер и ядрышек, отсутствие созревания, солидное строение дермального компонента, изъязвление, множественные глубокие и атипичные митозы [21].

Рис. 8. Типичная гистологическая картина невуса Спитц. Отмечается наличие гнездных скоплений из крупных меланоцитов, отделенных от окружающей ткани ретракционными артефактами.

Обращают на себя внимание гиперплазия эпидермиса и педжетоидный рост.

Таблица 2. Редкие гистологические варианты строения невуса Спитц

При иммуногистохимическом исследовании в невусах Спитц с неодинаковой частотой и обычно зонально экспрессируются маркеры cyclin D1, p53, HMB-45. Индекс пролиферации Ki-67 не должен превышать 15%, обычно отмечается ядерная и цитоплазматическая экспрессия белка p16 в дермальном компоненте [22]. На молекулярно-генетическом уровне в невусах Спитц наиболее часто выявляются мутации онкогена HRAS и крайне редко — мутации BRAF или NRAS [23]. В ряде атипичных невусов Спитц возможно дополнительное выявление мутаций гена BAP1 или транслокации (слияния) генов различных киназ [24]. Для проведения дифференциальной диагностики с меланомой кожи в сложных случаях рекомендуется метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с зондами myb1, CCND1, RREB1 и центромеры 6 хромосомы [25]. Увеличение количества копий 6p25 и 11q13, а также гомозиготная утрата 9p21 ассоциированы с более агрессивным течением атипичных невусов Спитц [26].

Тактика ведения спитцоидных образований зависит от клинических проявлений конкретного пигментного образования и возраста пациента. Проведенный в 2002 г. опрос 997 дерматологов США показал, что подавляющее большинство (93%) врачей рекомендуют проведение диагностической биопсии при выявлении невуса Спитц [27]. В похожем исследовании наблюдение за предполагаемым невусом Спитц у детей 7 лет рекомендовали не более 21% врачей, а в возрасте 18 лет — только 4% [28]. По результатам анкетирования 175 детских дерматологов, динамическое наблюдение за детьми 3-летнего возраста с небольшим беспигментным невусом Спитц рекомендовали бы 49,3% врачей, за пигментированным невусом с дерматоскопической моделью строения по типу радиальной лучистости у детей 6-летнего возраста — 29,7%, за беспигментным невусом диаметром 8 мм у ребенка 16 лет — только 13% [29].

При динамическом наблюдении за невусом Спитц необходимо помнить о сохраняющейся тенденции к росту со стороны образований, имеющих дерматоскопическую модель строения по типу радиальной лучистости или с наличием периферического глобулярного компонента [30, 31]. После завершения активного роста наступает фаза стабилизации. Ее особенностью является замена дерматоскопической модели строения на гомогенную или ретикулярную [32]. Показано, что большинство образований постепенно подвергается самопроизвольной инволюции в первые 2 года от начала наблюдения [33]. Контрольные осмотры с проведением фотодокументирования проводят каждые 3–6 мес в зависимости от определяемой динамики.

Все образования с клиническими или дерматоскопическими признаками атипии, нетипичным расположением (в области волосистой части головы, гениталий, на акральных участках), а также редкие разновидности невуса Спитц (десмопластический, веррукозный и др.) подлежат полноценному хирургическому удалению [34]. Выявление атипичных признаков в процессе динамического наблюдения за спитцоидным образованием или длительное сохранение тенденции к периферическому росту рассматриваются как отрицательная динамика и показание к проведению диагностической биопсии. Дополнительным показанием к оперативному лечению может быть возраст старше 12 лет. Несмотря на низкую (2–4,3%) частоту выявления меланомы среди спитцоидных образований у детей, вероятность обнаружения злокачественной опухоли у пациентов старше 12 лет оценивается в 9,2–13,3% [35, 36]. Оптимальным объемом хирургического лечения является удаление образования и подлежащих тканей с отступом 3–5 мм от видимого края опухоли. Показано, что при удалении с меньшим отступом отмечается развитие рецидива не менее чем в 20% случаев [37].

Для сопоставления данных литературы с особенностями клинической картины на современном этапе мы провели ретроспективный анализ случаев невусов Спитц из нашей практики за 2018–2019 гг. Частота выявления невуса Спитц на смешанном дерматологическом приеме с преобладанием пигментных образований в структуре обращаемости составила 1,8%, что совпадает с данными литературы об относительной редкости данной нозологии [38]. За период наблюдения выявлено 27 пациентов. Среди них женщин 63%, пациентов до 18 лет 66,7%, от 18 до 35 лет 22,2%, от 35 до 52 лет 11,1%. Средний возраст составил 14,7±14,5 года, медиана — 7. Преобладающей локализацией явилась кожа конечностей (74,1%), существенно реже невусы Спитц располагались на коже туловища (18,5%) и лица (7,4%). Дерматоскопические модели строения распределились следующим образом: глобулярная 40,8%, сосудистая 22,2%, гомогенная и радиальная лучистость по 18,5%. Подробные клинико-эпидемиологические характеристики выявленных образований приведены в табл. 3.

Таблица 3. Клинические и дерматоскопические характеристики невусов Спитц из личной практики

В группу «Наблюдение» включены 14 пациентов, 7 (50%) из которых явились на повторный прием. Изменение дерматоскопической модели строения наблюдалось в 4 из 5 растущих образований, что послужило показанием к удалению невусов Спитц у 2 детей и 1 взрослого (см. рис. 6). В 2 случаях отмечено изменение окрашивания образований на более светлый оттенок, что позволило говорить о начале постепенной инволюции невуса Спитц.

В группу «Удаление» включено 13 пациентов. В 7 (53,8%) случаях причиной направления на удаление непосредственно после установления диагноза явился старший возраст пациентов, в 3 (23,1%) — родителей беспокоил активный рост образований у детей, в 2 (15,4%) — отмечены явления клинико-дерматоскопической атипии и в 1 (7,7%) — биопсия рекомендована из-за отягощенного по меланоме кожи семейного анамнеза. Сравнительная характеристика взятых под наблюдение и удаленных образований приведена в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная характеристика клинико-дерматоскопических проявлений невусов Спитц, рекомендованных к наблюдению и удалению на первичном приеме

Примечание. * — различия статистически значимые при p<0,05 при сравнении средних по критерию Стьюдента (t-тест).

Отдельный интерес представляют результаты сравнения выбранной тактики ведения с результатами существующих алгоритмов оценки дерматоскопической картины [39]. Средние значения дерматоскопического правила ABCD [40] не имели статистически значимых различий в группах сравнения, и только 3 (23,1%) образования из группы «Удаление» получили количество баллов ≥4,8, что позволило считать эти образования предположительно злокачественными.

Учитывая появление сообщений о возможном использовании искусственного интеллекта для оценки дерматоскопических изображений [41, 42], мы дополнительно провели анализ изображений невусов Спитц при помощи искусственной нейронной сети Moleanalyzer Pro в приложении Handyscope 3 («Fotofinder Systems GmbH», Германия). Образование оценивалось как предположительно злокачественное при рассчитываемом нейросетью значении ≥0,5. В группе «Удаление» алгоритм обозначил как злокачественные также 3 (23,1%) образования, в одном случае совпав с правилом ABCD и в 2 – отметив другие образования. Таким образом, при использовании двух алгоритмов вместе оказалось возможным определить правильную тактику ведения невуса Спитц только в 38,5% случаев.

Ни один из беспигментных невусов Спитц, включая атипичные, не вызвал предположения алгоритмов относительно меланомы кожи. Учитывая данные о случаях спитцоидных меланом с ложноотрицательными значениями правила ABCD [43] и полученные новые данные, можно сделать предварительный вывод, что рассмотренные алгоритмы не позволяют избирать правильную тактику ведения пациентов с невусами Спитц в соответствии с современными научными представлениями.

Таким образом, невус Спитц является сложным образованием как для установления клинического диагноза, так и для определения верной лечебной тактики. Необходимо помнить, что существующие методы клинической диагностики не позволяют проводить однозначную дифференциальную диагностику данных образований с меланомой кожи. Перед принятием решения о проведении наблюдения за невусом Спитц необходимо обсудить с родителями пациента возможность частых визитов и ожидаемые изменения образования. Особенность динамического наблюдения за невусами Спитц обусловлена тем, что врач при первичном осмотре не может предсказать, как быстро или насколько сильно изменятся проявления образования и появятся ли показания для хирургического лечения. Наш опыт показывает, что явления клинико-дерматоскопической атипии могут развиваться за 3,5–21 мес наблюдения (см. рис. 6, 7), а примерно 50% пациентов не являются на контрольный осмотр. Этим могут объясняться частые рекомендации удаления невуса Спитц после установления клинического диагноза.

Заключение

Четкое следование существующим протоколам ведения спитцоидных образований и применение современных молекулярно-генетических исследований могут существенно облегчить установление окончательного диагноза. Актуальной остается задача разработки новых алгоритмов автоматизированной диагностики особых групп меланоцитарных новообразований, в том числе на основе искусственных нейронных сетей.

Работа выполнена при поддержке РНФ по проекту №19-11-00176.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.