Введение

Микробиом кожи состоит из разнообразного сообщества микроорганизмов, большинство из которых является доброкачественными комменсалами, защищающими от колонизации патогенной флорой и формирующими врожденные и адаптивные иммунные реакции [1]. Псориаз — хроническое воспалительное заболевание, характеризуемое гиперпролиферацией кератиноцитов, утолщением рогового слоя кожи и развитием воспаления, в патогенезе которого, помимо прочего, важное значение имеет нарушение иммунной толерантности к микроорганизмам, колонизующим кожу [2–4].

Предположение о роли патогенной микрофлоры кожи в качестве провоцирующего и поддерживающего обострения псориаза фактора сформулировано по аналогии с таковой при болезни Крона. Высокая частота ассоциации болезни Крона и периодонтита у больных псориазом косвенно подтверждает наличие измененного иммунного ответа на микробные агенты в пораженной коже [5, 6].

Развитие и болезни Крона, и периодонтита обусловлено нарушением толерантности, а также иммунной активацией в ответ на присутствие кишечной микробиоты и микробиоты полости рта соответственно. При этом известно, что болезнь Крона увеличивает риск развития псориаза в 5 раз, и у обоих заболеваний имеются сходные патогенетические механизмы [7].

Кроме того, проведенные ранее исследования продемонстрировали наличие связи между микробиомом кожи и различными дерматологическими заболеваниями, что позволило выявить ряд ассоциаций: St. aureus и атопический дерматит [8], Propionibactrium acnes и угревая болезнь [9], Malassezia furfur и себорейный дерматит [10].

В связи с этим уместно предполагать, что различные составляющие микробиоты кожи также могут быть связаны с развитием и течением псориаза.

Микробиота кожи у больных псориазом

Более века назад высказано предположение, что псориаз может быть вызван бактериями, обитающими на коже. Так, еще H. Radcliffe Crocker (1893) [11] и P. Unna (1896) [12] описали микрококки в роговом слое кожи. Оба этих автора считали, что данные микроорганизмы являются одной из возможных причин развития псориаза.

В последние годы с помощью молекулярных методов исследования стало возможным детально изучить микробиоту как здоровой кожи, так и кожи больных псориазом. Результаты большинства проведенных исследований показали относительное увеличение количества Streptococcus и Staphylococcus, но уменьшение содержания Malassezia и Cutibacterium. Изменения в составе микробиоты проанализированы преимущественно с использованием секвенирования генов 16S и 26S рибосомных маркеров. Такие результаты продемонстрированы как при анализе мазков, так и при исследовании биоптатов и чешуек, полученных с псориатических высыпаний [13, 14].

В других исследованиях при изучении микробного состава в мазках, взятых с поверхности кожи, наиболее распространенным микроорганизмом у больных псориазом были Firmicutes, в то время как у относительно здоровых лиц выделяли Actionobacteria [14]. Напротив, Firmicutes был самым распространенным микроорганизмом, выделяемым в биоптатах кожи как при псориазе, так и в контроле [15].

Выявлены также различия в колонизации кожи у больных псориазом конкретными видами микроорганизмов в зависимости от типа основного заболевания. Например, Malassezia restricta и Malassezia globosa чаще обнаруживали при псориатическом поражении кожи волосистой части головы и лица [16]. Candida albicans часто выявляли с помощью методов культивирования при интертригинозном псориазе [17].

Рассмотрим особенности колонизации кожи больных псориазом отдельными видами микрофлоры.

Streptococcus

Одним из наиболее часто обнаруживаемых микроорганизмов на коже больных псориазом, особенно каплевидным, является S. pyogenes [18, 19].

У больных псориазом, как правило, с торпидным, часто рецидивирующим течением, наблюдаются инфекции носоглотки, вызванные именно этим микроорганизмом. Участие данного возбудителя в патогенезе псориаза, как полагают, происходит в результате реализации местных эффектов суперантигена, а также посредством активации T-клеток, индуцированной им [20, 21].

Так, изоляты стрептококков, выделенные из культур, полученных из горла пациентов с псориазом, секретируют стрептококковый пирогенный экзотоксин C (SPE-C), который является мощным активатором T-клеток. Стрептококковые антигены сами могут индуцировать обострения псориаза посредством активации T-лимфоцитов и их поликлональной экспансии в глоточные лимфатические узлы. Эти антигены могут также индуцировать выработку специфических антигенов в коже, что указывает на вероятную миграцию в нее активированных T-клеток из окологлоточных лимфатических узлов [22].

Еще одним механизмом, который объясняет высокую частоту развития и/или обострения каплевидного псориаза на фоне стрептококковой инфекции, является молекулярная мимикрия. Обнаружено, что существует определенная гомология последовательностей между рекомбинантным стрептококковым белком M и кератином I типа. Это обусловливает активность индуцированных стрептококковым суперантигеном T-клеток в отношении специфических для кожи антигенов [23, 24].

И наконец, суперантигены стрептококков, присутствующие в коже, могут непосредственно связываться с молекулами HLA-DR, экспрессируемыми макрофагами, дендритными клетками и кератиноцитами, что усиливает воспаление. Таким образом, комбинированная миграция активированных T-лимфоцитов в кожу на фоне местного воздействия стрептококковых суперантигенов приводит к высвобождению интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), которые вызывают или усугубляют псориатическое воспаление [25, 26].

Staphylococcus

Стафилококковая инфекция играет важную роль в патогенезе псориаза. Обнаружено, что на псориатических высыпаниях количество бактериальных стафилококковых единиц выше, чем в визуально неизменной коже. При этом основными выявленными возбудителями являлись S. epidermidis и S. aureus [18, 19].

S. aureus колонизирует псориатические высыпания у 60% больных. Из 60% изолятов выделяют стафилококковые энтеротоксины и токсин-1 синдрома токсического шока (TSST-1) [19]. При этом установлено, что пациенты с токсин-положительным S. aureus на коже имеют более высокий PASI, чем больные с токсин-отрицательным S. aureus или те, у которых не выявлена колонизация кожи данным микроорганизмом [27, 28].

Чувствительность кожи больных псориазом к стафилококковой инфекции, вероятно, связана с особенностями иммунного ответа. У этих пациентов при взаимодействии с суперантигеном T-клетки не в полной мере проявляют свои иммунные свойства [20]. Вместо этого наблюдается повышенная продукция кератиноцитами TNF-a и экспрессия молекул клеточной адгезии HLA-DR [29].

Malassezia

Malassezia — наиболее распространенный грибковый возбудитель у больных псориазом [30]. Как часть нормальной флоры кожи человека, этот микроорганизм обитает в поверхностных слоях рогового слоя, особенно в областях, богатых сальными железами. Поэтому Malassezia нередко обнаруживают в псориатических высыпаниях, локализованных на коже головы, груди и спины. M. restricta и M. globosa являются наиболее распространенными видами возбудителя у больных псориазом [17, 31].

Механизмы, с помощью которых Malassezia может провоцировать или усугублять течение псориаза, еще уточняются. Тем не менее у больных псориазом обнаружены множественные клеточные иммунные реакции, вызванные данным микроорганизмом. В периферической крови у пациентов, страдающих псориазом, выявлены сывороточные антитела к различным видам Malassezia, а также активация выработки цитокинов мононуклеарными клетками Th1, индуцированными M. furfur. Из псориатических поражений кожи также выделены антитела к N-ацетилглюкозаминовым частицам гликопротеинов Malassezia и T-клетки, специфичные для нее [32]. Компоненты этого возбудителя действуют как хемоаттрактанты для полиморфноядерных лейкоцитов при псориазе [33].

Кроме того, еще одним возможным механизмом влияния Malassezia на развитие псориаза является ее непосредственное воздействие на кератиноциты. Так, Malassezia регулирует экспрессию трансформирующего фактора роста бета, белка теплового шока 70 и интегриновых цепей после проникновения в кератиноциты, что приводит к ускорению клеточного цикла, гиперпролиферации клеток кожи — одного из ключевых механизмов развития псориатических высыпаний [34, 35].

Определенную трудность в терапии псориаза с вовлечением в патологический процесс ногтевых пластин также представляет присоединение вторичной грибковой инфекции. Так, при псориатическом онихомикозе могут быть поражены ногтевое ложе, ногтевая матрица, гипонихий и ногтевой валик. При этом возникают изъязвления, лейконихия, красные пятна на лунках ногтевой пластины, поперечные бороздки (линии Бо), разрушаются ногтевые пластины. Изменение цвета ногтя по типу маслянного пятна, линейные кровоизлияния в дистальной трети ногтевой пластины, подногтевой гиперкератоз и/или отрыв ногтевой пластины от ногтевого ложа являются характерными признаками поражения ногтевого ложа. Псориаз околоногтевой области характеризуется паронихией [36]. Подобные изменения, как известно, могут сопровождать и грибковое поражение ногтевых пластин (рис. 1).

Рис. 1. Больной М., 47 лет. Псориатическая ониходистрофия, осложненная микотической инфекцией.

У больных псориазом, безусловно, могут развиваться онихомикозы, однако схожесть клинической картины псориатической ониходистрофии и онихомикоза определяет необходимость исключить сопутствующие заболевания с грибковой инфекцией до начала лечения основного заболевания. Однако микотический процесс может развиваться и на фоне уже начатой терапии с использованием иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды, метотрексат) или биологических лекарственных средств, которые могут усугубить микотическую инфекцию. Следует также отметить, что при грибковом поражении, в частности стоп, могут быть затронуты не только ногтевые пластины, но и гладкая кожа, а также межпальцевые складки. Однако эти патологические изменения иногда трудно отличить от специфических псориатических высыпаний. Это определяет необходимость проведения лабораторных исследований, что не всегда реализуемо на практике. В связи с вышесказанным возникает необходимость в рациональном изменении терапевтических подходов при лечении больных псориазом с подозрением на вторичную инфекцию.

Терапия псориаза, осложненного вторичной инфекцией

Препаратами первой линии для лечения псориаза были и остаются топические стероиды. Эти лекарственные средства, обладающие иммуносупрессивным, противовоспалительным свойствами, воздействуют на основные звенья патогенеза данного заболевания. Однако псориатические высыпания часто сопровождаются выраженным шелушением, иногда образованием корок (рис. 2). В таких условиях проникновение любых лекарственных препаратов вглубь кожи становится затруднительным. Применение комбинированных топических кортикостероидов, содержащих в своем составе кератолитические компоненты, — важное условие эффективности проводимой терапии.

Рис. 2. Больная Б., 28 лет. Псориаз ладоней, трещины кожи, осложненные вторичной инфекцией.

Акридерм СК является комбинированным лекарственным препаратом в виде мази для наружного применения, содержит в качестве основных действующих веществ бетаметазона дипропионат и салициловую кислоту.

Бетаметазона дипропионат — синтетический фторированный глюкокортикоид, оказывающий противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное действие, что определяет его патогенетически направленный терапевтический эффект в отношении псориатических высыпаний.

Салициловая кислота, обладая кератолитическим свойством, способствует лучшему проникновению бетаметазона в кожу. Она эффективно отшелушивает эпидермальные чешуйки с поверхности псориатических папул и бляшек, а также оказывает бактериостатическое и некоторое фунгицидное действие. Сочетанное действие этих активных компонентов приводит к быстрому снижению выраженности таких симптомов, как зуд, раздражение, эритема и боль [37].

Акридерм СК может быть препаратом выбора для наружной терапии псориаза, когда клинические проявления заболевания сопровождаются выраженным шелушением. Акридерм СК также может быть эффективным при умеренных проявлениях вторичной инфекции, развившейся на фоне псориаза, и без ущерба для терапевтической эффективности подготавливать кожу для воздействия иных лекарственных средств с более выраженными противомикробными и противогрибковыми свойствами.

В условиях рутинной клинической практики, когда затруднительно своевременно точно идентифицировать возможные патогенные микроорганизмы, обитающие на коже больного псориазом, особенно при торпидном к проводимой терапии течении заболевания, целесообразно применять топические комбинированные кортикостероиды, одним из которых является Акридерм ГК.

Акридерм ГК представляет собой комбинированный лекарственный препарат для наружного применения с противовоспалительным, противоаллергическим, противогрибковым и антибактериальным действием, выпускаемый в виде крема и мази. Активными компонентами данного средства являются бетаметазон, гентамицин — антибиотик широкого спектра бактерицидного действия из группы аминогликозидов, клотримазол — противогрибковое средство из группы производных имидазола, который активен в отношении патогенных дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов.

Благодаря своему составу Акридерм ГК может являться компонентом комплексной терапии псориаза в условиях, когда у больного на коже присутствуют очаги вторичной инфекции, развившиеся на фоне мацерации кожного покрова (например, на экскориациях) либо являющиеся отсевами из ранее существующих инфекционных очагов (онихомикоз). Кроме того, при тяжелом, торпидном течении псориаза, низкой эффективности топических кортикостероидов, но при отсутствии явных признаков наличия вторичной инфекции данное комбинированное лекарственное средство может стать препаратом выбора, по меньшей мере, до момента точного выявления и идентифицирования вероятных патогенных возбудителей.

Заключение

Дальнейшее изучение микробиома кожи позволит получить новые представления о патогенезе псориаза. Однако подобные исследования могут давать и противоречивые результаты, что связано с различиями в методах отбора проб с разных участков кожного покрова, выбора и чувствительности методов исследований.

В настоящее время остается неясным, играют изменения в составе микробиома кожи главенствующую роль в дебюте либо обострении псориаза или просто являются следствием развития на коже провоспалительной микросреды. По этой причине необходимо проведение дальнейших проспективных исследований, направленных на изучение динамики микробных популяций во время возникновения заболевания. Тем не менее очевидно, что патогенез псориаза может включать нарушение иммунной толерантности к кожным микроорганизмам. Основными значимыми возбудителями при этом остаются стрептококки и стафилококки.

Таким образом, особенности микробиома кожи с превалированием в нем патогенных микроорганизмов могут способствовать развитию торпидного течения псориаза. Данная ситуация может также усугубляться наличием очагов хронического воспаления в организме, особенно инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта, носоглотки, урогенитального тракта, а также онихомикозов и иных грибковых поражений кожи и ее придатков (см. рис. 1) либо присоединением вторичной инфекции в результате повреждения/мацерации кожи с псориатическими высыпаниями (см. рис. 2).

Комбинированные кортикостероиды, содержащие в своем составе противогрибковые и противомикробные компоненты, являются препаратами выбора в случае присоединения вторичной инфекции у больных псориазом, особенно в ситуации, когда точная идентификация возбудителей инфекционного процесса затруднительна. Терапия с применением комбинированных топических стероидных лекарственных средств позволяет достаточно быстро купировать воспалительный процесс на коже, что существенно облегчает состояние больных и улучшает качество их жизни.

Участие авторов:

Сбор материала: Дворянкова Е.В., Дениева М.И., Мильдзихова Д.Р.

Предоставление фотографий: Дениева М.И., Мильдзихова Д.Р.

Написание текста: Дворянкова Е.В.

Редактирование: Дениева М.И.

Статья подготовлена при поддержке компании АО «Акрихин».

Authors’ contributions:

Collecting the data: Dvoryankova E.V., Denieva M.I., Mildzihova D.R.

Providing photos: Denieva M.I., Mildzihova D.R.

Drafting the manuscript: Dvoryankova E.V.

Revising the manuscript: Denieva M.I.

The article was prepared with the support of Akrikhin JSC.