Введение
Псориатический артрит (ПА) представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание суставов и соединительной ткани, ассоциированное с псориазом. Распространенность ПА среди больных псориазом широко варьирует — в диапазоне 13,5—47%, а в общей популяции колеблется в пределах 0,5—1,5% [1]. Этиология ПА до конца не установлена, в развитии заболевания предполагают влияние генетических, иммунологических, средовых факторов [2]. Описано, что у пациентов с ПА наблюдается высокая экспрессия в коже и на синовиальных оболочках CD8-лимфоцитов [3]. Они наносят финальный удар по мишеням иммунной агрессии при ПА (суставы и связочный аппарат), а также, предположительно, имеют важное значение в развитии кебнеризации опорно-двигательного аппарата в ответ на биомеханический стресс [4, 5]. В исследовании I. Tinazzi и соавт. (2018) обнаружено, что дактилиты при ПА распределяются по пальцам не случайным образом, а развиваются на месте проявления кебнеризации энтезов [6]. Проявления данного феномена находят свое отражение в повышенной экспрессии маркеров воспаления [7]. В связи с этим представляется актуальным проследить путь основных биохимических изменений, участвующих в ремоделировании костной и хрящевой ткани при ПА.
Цель работы — провести аналитический обзор основных звеньев патогенеза и роли матриксных металлопротеиназ (ММР) в поражении суставов и соединительной ткани у больных ПА на основании изучения источников литературы.
Материал и методы
Проведен анализ российской и зарубежной литературы за 2010—2021 гг., посвященной патогенезу ПА и механизму деструкции костной и соединительной ткани при данном заболевании. В обзор не включали источники литературы ранее 2010 г., а также работы, посвященные другим заболеваниям соединительной ткани.
Результаты изучения источников литературы
Активно изучается роль глубокого феномена Кебнера в запуске каскада воспалительных реакций при ПА, где ключевую роль в поддержании воспаления синовиальных оболочек и энтезисов с последующей деструкцией суставов играют эффекторные CD8-лимфоциты и фактор некроза опухоли α (TNFα), приводящие к повышенной выработке провоспалительных цитокинов и фибробластов. Последние являются основным источником ММР. Повышенная экспрессия ММР приводит к разрушению межклеточного матрикса, нарушению кальциевого обмена и высвобождению в системный кровоток маркеров деструкции суставов и энтезисов при ПА (остеокальцина, щелочной фосфатазы, серомукоида, катепсина G, остеопротегерина). Возможно, в будущем данные биомаркеры помогут проводить скрининг заболевания, прогнозировать его развитие и течение.
В настоящее время зафиксирована тенденция к запоздалой диагностике ПА: по данным российских и зарубежных авторов, до 30% пациентов с псориазом, регулярно наблюдающихся у дерматолога, имеют недиагностированный ПА, что вызвано, с одной стороны, низкой настороженностью со стороны дерматологов, а с другой стороны, способностью ПА длительное время протекать скрыто [8, 9]. Для постановки диагноза широко используются классификационные критерии CASPAR (2006), однако отмечено, что часть пациентов, не набирающих 3 балла и более по данным критериям, в будущем заболевают ПА и, напротив, некоторые пациенты с псориазом могут набрать 3 балла и более, однако им не устанавливают диагноз ПА [10]. Вероятно, возможности использования критериев CASPAR, которые обладают высокой чувствительностью и специфичностью для ПА (91,4% и 98,7% соответственно), ограничены отсутствием в них лабораторных критериев, специфичных для ПА. Кроме того, не существует лабораторных тестов, чтобы подтвердить наличие ПА у пациента с псориазом, прогнозировать его развитие или определить ответ на терапию. Критерии ответа на лечение во многом зависят от опыта клинициста, а многие пациенты переносят различные схемы терапии, прежде чем будет определена наиболее эффективная [11].
Порочный круг патогенеза ПА
Сложный каскад воспаления синовиальных оболочек с последующей деструкцией суставных поверхностей при ПА запускается эффекторными лимфоцитами (преимущественно CD8-лимфоцитами) и поддерживается TNFα, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов и фибробластов. К основным эффектам TNFα в патогенезе ПА можно отнести высокую экспрессию цитокинов и ММР, дифференцировку моноцитов в клетки-предшественники остеокластов за счет активации рецептора RANKL (цитокина из семейства TNF, лиганда рецептора NF-κB) [3]. TNFα играет основную роль в увеличении экспрессии ММР, которые опосредуют деградацию хрящевой ткани, а также приводят к повышенной экспрессии ангиогенных факторов, таких как эндотелиальный (VEGF) и трансформирующий фактор роста β (TGFβ). Повышенная активация последнего, по данным А.С. Рудого (2016), наблюдается в иммунопатогенезе многих заболеваний соединительной ткани [12]. Как сообщают F. Cantini и соавт. (2010), у больных ПА наблюдается повышенная экспрессия VEGF и TGFβ на синовиальной мембране, что позволяет использовать эти параметры в прогнозировании осложнений ПА (атеросклероза) и дифференцировании его от псориаза и других спондилоартритов, однако в настоящее время не представляется возможным их использование в качестве скрининговых параметров [13].
Физиологическая роль ММР
ММР — это группа внеклеточных эндопептидаз, вырабатываемых преимущественно моноцитами, нейтрофилами и остеокластами, разрушающих белки внеклеточного матрикса, рецепторы клеточных мембран, ионные каналы, участвующих в активации провоспалительных цитокинов и остеокластов [14]. Наибольшую роль в разрушении соединительной ткани играют коллагеназы-1, -2, -3 (ММР-1, -8, -13), желатиназы А, Б (ММР-2, -9), стромелизин-1, -2 (ММР-3, -10) [14]. Являясь ключевыми ферментами метаболизма компонентов соединительной ткани, ММР непосредственно участвуют в перестройке внеклеточного матрикса, разрушении коллагена и высвобождении из матрикса костной ткани ионов кальция [15].
Основные эффекты ММР при ПА
При ПА коллаген подвергается интенсивному расщеплению. В норме поддержание высокого уровня кальция в межклеточном матриксе стимулирует синтез коллагена с помощью Са-чувствительного рецептора (CASR), сопряженного с морфогенетическим белком 4 (BMP4), содержащимся в костной и хрящевой тканях [16]. CASR является физиологическим регулятором роста и дифференцировки фибробластов, синтезирующих все компоненты соединительной ткани [17]. Стимулирование рецептора CASR приводит к синтезу коллагеновых волокон, а уменьшение уровня экспрессии CASR приводит к уменьшению числа остеобластов и увеличению числа остеокластов [18, 19]. Одним из эффектов ММР является разрушение рецептора CASR, а также кальциевых ионных каналов, что приводит к уменьшению содержания ионов кальция в межклеточном матриксе и, следовательно, подавляет развитие и дифференцировку остеобластов, увеличивая при этом продукцию остеокластов [3]. Обращают на себя внимание исследования, посвященные перераспределению кальция у больных ПА. Так, по данным S. D’Epiro и соавт. (2014), выявлено снижение минеральной плотности кости до уровня остеопении у 52% больных ПА, а до уровня остеопороза — у 31% больных ПА [20]. В то же время, по данным N. Busquets и соавт. (2014), частота остеопении у больных ПА составляет всего 16% (при этом она чаще встречалась у женщин) [21]. О.В. Добровольская и соавт. (2017) также указывают на то, что остеопороз в целом характерен для больных ПА [22]. Таким образом, ММР играют важную роль в регуляции кальциевого гомеостаза и снижении плотности кости у больных ПА.
Неспецифичные маркеры активности ММР
В настоящее время лабораторное определение ММР доступно как в сыворотке, так и в синовиальной жидкости, но является дорогостоящим и не подходит для скрининга заболевания. Однако разрушение соединительной и костной ткани сопровождается повышением в сыворотке крови пациентов некоторых доступных маркеров. В частности, при разрушении соединительной ткани в крови повышается концентрация белка острой фазы воспаления кислого α1-гликопротеина, который, как и С-реактивный белок, не является специфичным для ПА, но, предположительно, может использоваться для контроля течения заболевания. Например, по результатам исследования P. Kustán и соавт. (2018), уровень кислого α1-гликопротеина был особенно высоким у пациентов с тяжелым течением псориаза [23]. Еще одним неспецифичным маркером остеомаляции является остаза (костный изофермент щелочной фосфатазы), уровень которой в крови повышается при разрушении остеобластов. По данным исследования D. Jadon и соавт. (2014), уровень остазы повышен у больных ПА наряду с ММР-3 и экспрессией цитокина RANKL и коррелирует с активностью заболевания [24]. Однако определение содержания рецептора RANKL проводится непосредственно в тканях (иммуногистохимическим методом) и в настоящее время также не является повсеместно доступным [25]. По данным H.H. Suad и соавт. (2019), у пациентов с ПА наблюдается более высокий уровень щелочной фосфотазы по сравнению с больными псориазом, коррелирующий с ответом на терапию [26]. Еще одним маркером разрушения костной ткани является сериновая протеаза (катепсин G), обладающая выраженными протеолитическими свойствами и, кроме того, являющаяся дополнительным pANCA-антигеном. Экспрессия катепсина G при ремоделировании соединительной ткани повышается как в крови, так и в синовиальной жидкости [27]. По данным S. Sagalovsky и соавт. (2012), повышенные экспрессия RANKL, уровни катепсина G и белка остеопротегерина (рецептор TNF, остеокластингибирующий фактор) являются важными (но неспецифичными) маркерами остеомаляции [28]. По данным N. Dalbeth и соавт. (2010), у пациентов с ПА повышается содержание остеопротегерина и RANKL, что свидетельствует об остеокластогенезе [29]. По данным другого исследования (в Китае) (2012), у пациентов с ПА наблюдали более высокие уровни остеопротегерина, TNFα и RANKL по сравнению со здоровыми лицами и больными псориазом без ПА, которые коррелировали с тяжестью рентгенологического прогрессирования [30]. В настоящее время определение содержания остеопротегерина проводится с помощью иммуноферментного анализа в сэндвич-модификации и не имеет широкого распространения, а лабораторное определение уровня кислого α1-гликопротеина, щелочной фосфатазы и антител к катепсину G доступно в клинической практике.
Возможности использования ММР для прогнозирования и контроля течения ПА
Проведены многочисленные исследования, посвященные возможностям использования ММР в качестве сывороточного и синовиального маркера воспаления при ПА, позволяющего прогнозировать ПА, контролировать его течение и дифференцировать от других заболеваний. Например, по данным исследования J. Reindl и соавт. (2015), у пациентов с ПА повышена концентрация таких ММР, как ММР-1, -2, -3, -9, не только в сыворотке, но и в синовиальной жидкости в отличие от здоровых лиц и больных псориазом без ПА [31]. По данным L.J. Barnas и T.C. Ritchlin (2015), уровень ММР-1 повышен при ПА по сравнению с псориазом, при этом уровень ММР-1 в сыворотке снижается в ответ на терапию анти-TNFα и фототерапию [3]. Кроме того, D. Cretu и соавт. (2018) сообщают, что ММР-3 является биомаркером, независимо связанным с ПА и коррелирующим с тяжестью течения заболевания, а его определение в комбинации с С-реактивным белком намного эффективнее, чем определение уровня только С-реактивного белка [32]. В исследовании биомаркеров сыворотки D.R. Jadon и соавт. (2017), где приняли участие 200 пациентов с псориазом, 244 пациента с ПА (из них 117 со спондилитом), 157 пациентов с болезнью Бехтерева и 50 здоровых лиц, концентрация ММР-3 была значительно выше у больных ПА, чем у пациентов с псориазом и болезнью Бехтерева, при этом в группе ПА концентрация ММР-3 была выше, чем у пациентов с псориатическим спондилитом [33].
Эндокринная регуляция кальциевого обмена при ПА
Деструктивный процесс в костно-хрящевом аппарате и соединительной ткани поддерживается не только эффектами TNFα и ММР. Снижение концентрации ионов кальция в крови ведет к увеличению секреции паратгормона, повышение содержания которого приводит к дополнительному образованию остеокластов за счет выделения в системный кровоток инсулиноподобного фактора роста 1 и провоспалительных цитокинов [34]. Паратиреоидный гормон в высокой концентрации подавляет активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, что приводит к снижению содержания последнего в костях и крови. При резорбции костной ткани остеокальцин в виде фрагментов попадает в кровь и выводится почками в виде гамма-карбоксиглутаминовой кислоты. По данным Е.В. Орлова и соавт. (2013), у пациентов с ПА наблюдается снижение уровня остеокальцина на 60% от уровня больных псориазом при повышении содержания паратгормона до 17% [35]. По данным исследования Z. Pethő и соавт. (2021), у пациентов с ПА наблюдается снижение в сыворотке крови уровней остеокальцина и витамина D при повышении содержания паратгормона по сравнению с больными псориазом [36]. Таким образом, можно попытаться проследить путь ремоделирования костной ткани при ПА, начиная с персистенции CD8-лимфоцитов в синовиальной жидкости и повышенной продукции TNFα и заканчивая биохимическими изменениями, вызванными патологически высокой экспрессией ММР.
Заключение
Согласно современным представлениям, ММР играют важную роль в патогенезе ремоделирования костной ткани. С действием ММР связано сразу несколько звеньев патогенеза ПА: поддержание высокой экспрессии провоспалительных цитокинов, фрагментирование волокон коллагена, разрушение кальциевых ионных каналов, уменьшение содержания кальция в костях, уменьшение дифференцировки остеобластов, синтезирующих остеокальцин, и увеличение содержания остеокластов. В сыворотке крови биомаркерами костного ремодулирования могут выступать как сами ММР (особенно ММР-1, -2, -3, -8, -9, -13) (однако использование их в клинической практике сопряжено с экономическими затруднениями), так и кислый α1-гликопротеин, щелочная фосфатаза, остеокальцин, паратиреоидный гормон, ионы кальция, катепсин G, определение которых в сыворотке больных ПА в настоящее время доступно в клинической практике. Большое количество маркеров, отражающих изменения костного метаболизма как в крови, так и в синовиальной жидкости, открывает новые возможности для изучения способов прогнозирования развития ПА, контроля его течения и эффективности проводимой терапии.
Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.
Financing. The search and analytical work was carried out at the personal expense of the author’s team.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: З.Р. Хисматуллина
Сбор и обработка материала: К.М. Корешкова
Написание текста: К.М. Корешкова
Редактирование: З.Р. Хисматуллина
Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: Z.R. Khismatullina
Collecting and interpreting the data: K.M. Koreshkova
Drafting the manuscript: K.M. Koreshkova
Revising the manuscript: Z.R. Khismatullina