Введение
Обычная линейная регрессия является широко используемым статистическим методом прогнозирования. Однако эта модель может быть применена к данным, удовлетворяющим определенным требованиям (нормальность и гомоскедастичность) [1, 2]. Как будет показано ниже, эти требования не соблюдаются при прогнозировании сроков развития псориатического артрита у пациентов с псориазом. В связи с этим в настоящей статье рассматривается применение в целях прогнозирования сроков развития псориатического артрита в зависимости от возраста начала псориаза квантильной регрессии, оценивается допустимость и целесообразность использования полиномиальной квантильной регрессии.
Цель исследования — оценить возможность использования полиномиального квантильного регрессионного анализа для прогнозирования сроков развития псориатического артрита в зависимости от возраста, в котором начался псориаз, у пациентов со среднетяжелым и тяжелым его течением.
Материал и методы
Выполнен анализ данных регистра пациентов с псориазом Российского общества дерматовенерологов и косметологов. Дизайн регистра, критерии включения и основные характеристики пациентов описаны в публикации [3].
Критерии включения в анализ:
— установленный диагноз псориаза и псориатического артрита;
— возраст пациента на момент включения в регистр 18 лет и старше;
— возраст начала (первых кожных проявлений) псориаза от 1 года до 60 лет;
— продолжительность периода от начала псориаза до развития псориатического артрита ≥1 года.
Возрастом начала псориаза считали возраст пациента при первых проявлениях (манифестации) псориаза на коже. Под развитием псориатического артрита понимали появление первых признаков и/или симптомов псориатического поражения суставов. Под сроком развития псориатического артрита понимали продолжительность периода времени от первых кожных проявлений (начала) псориаза до развития псориатического артрита.
Вывод о гетероскедастичности данных делали по диаграммам рассеяния и размаха. По причине существенной гетероскедастичности данных, не позволяющей осуществить проверку нормальности распределения на общей выборке, ее выполняли подиапазонно с помощью критерия Шапиро—Уилка. Размер исследуемого диапазона (окна) возраста начала псориаза составлял 10 лет. Рассчитывали подиапазонные значения 95, 75, 50 и 25% квантилей продолжительности периода до развития псориатического артрита. Оценку значений квантилей в каждом диапазоне возраста начала псориаза проводили простым подсчетом в соответствии с определением квантиля. Методом бутстрепа получали 95% доверительные интервалы (ДИ) для значений квантилей. Линии 95, 75, 50 и 25% квантилей получали посредством полиномиальной квантильной регрессии.
Для проверки предположения о допустимости и целесообразности использования полиномиальной квантильной регрессии при прогнозировании сроков развития псориатического артрита сопоставляли положение 95% ДИ и соответствующих линий квантильной регрессии. В случае, если квантили, полученные по результатам параметрической квантильной регрессии, попадают в 95% ДИ соответствующих квантилей, полученных по результатам подиапазонной оценки квантилей, результаты прогнозирования сроков развития псориатического артрита в зависимости от возраста пациента, в котором начался псориаз, можно считать не имеющими статистически значимых различий. Практическое описание применения квантильной регрессии в рамках программного комплекса R приведено в виньетке [4].
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом при ФГБУ ГНЦДК Минздрава России (протокол заседания №6 от 30.06.22).
Для статистической обработки данных использовали программную среду R версии 4.2.0 (2022-04-22 ucrt).
Результаты
Общее число пациентов, соответствующих критериям включения в анализ, составило 760. Доля пациентов мужского пола — 56%. Основная характеристика пациентов, включенных в анализ, представлена в табл. 1.
Таблица1. Основная характеристика пациентов с псориазом и псориатическим артритом
| Параметр | Пациенты (n=760) |
| Возраст начала псориаза, годы | 25,4±12,6 |
| Возраст начала псориатического артрита, годы | 39,3±12,1 |
| Продолжительность псориаза на момент включения в регистр, годы | 22,8±12,2 |
| Продолжительность псориатического артрита на момент включения в регистр, годы | 9,0±7,9 |
| Продолжительность периода до развития псориатического артрита, годы | 13,8±10,2 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения M±SD.
Изучаемая нами зависимость сроков развития псориатического артрита от возраста, в котором начался (первые кожные проявления) псориаз, имеет ряд особенностей, существенно влияющих на выбор метода анализа ее статистических характеристик. Эти особенности отображены на рис. 1, 2.
Рис. 1. Диаграмма рассеяния зависимости сроков развития псориатического артрита от возраста начала псориаза.
Рис. 2. Подиапазонная диаграмма размаха сроков развития псориатического артрита в зависимости от возраста начала псориаза.
Жирная линия — медиана; нижняя и верхняя границы ящика — 25% и 75% квантили (1-й и 3-й квартили), нижняя и верхняя границы усов — 5% и 95% квантили, жирные точки — выбросы (выпадающие значения).
На диаграмме рассеяния (см. рис. 1) видно, что размах продолжительности периода от начала псориаза до развития псориатического артрита у пациентов в случае манифестации псориаза на коже в возрасте от 40 до 60 лет не превышает 20 лет, а при манифестации псориаза на коже в возрасте от 1 года до 40 лет эта величина достигает значения >50 лет. Это свидетельствует о существенной гетероскедастичности данных.
По результатам подиапазонной проверки нормальности распределения с помощью критерия Шапиро—Уилка, представленным в табл. 2, показано отсутствие нормального распределения во всех диапазонах.
Таблица 2. Результаты подиапазонной проверки нормальности распределения данных критерием Шапиро—Уилка
| Диапазон возраста начала псориаза, годы | p |
| 1—10 | 0,0009 |
| 11—20 | 0,00000008 |
| 21—30 | 0,00000002 |
| 31—40 | 0,000001 |
| 41—50 | 0,00000002 |
| 51—60 | 0,003 |
Отсутствие нормальности распределения и гетероскедастичность данных подтверждает и подиапазонная диаграмма размаха, представленная на рис. 2. На диаграмме видна несимметричность медианы относительно межвартильного интервала («ящик») и 5% и 95% квантилей («усы»).
Таким образом, отсутствие гомоскедастичности и нормального распределения данных исключает возможность использования параметрических методов статистического анализа и применение линейной регрессии для осуществления прогноза ввиду нарушения условий теоремы Гаусса—Маркова [1, 2]. Это обосновывает переход к применению расчета квантилей для оценки разброса данных и к квантильной регрессии для оценки зависимости сроков развития псориатического артрита от возраста начала псориаза [5, 6].
В свою очередь квантильная регрессия может быть использована в параметрическом и непараметрическом вариантах [4]. Выбор варианта зависит от характера гетероскедастичности. В нашем случае на рис. 2 мы видим довольно монотонное уменьшение значений медианы, 25, 75 и 95% квантилей при изменении диапазонов возраста начала псориаза в сторону увеличения. Это позволяет предположить возможность использования для осуществления прогноза параметрического, а именно полиномиального квантильного регрессионного анализа. Полиномиальная квантильная регрессия при использовании полиномов низкого порядка (первого, второго) позволит на следующих этапах работы получить и использовать простую расчетную формулу, с помощью которой можно вычислить прогноз на компьютере, калькуляторе или смартфоне. Это существенно может упростить работу лечащего врача.
Для проверки этого предположения нами проведены следующие действия:
— найдены 95, 75, 50 и 25% квантили по десятилетним диапазонам возраста начала псориаза и 95% доверительные оценки квантилей;
— проведена полиномиальная квантильная регрессия для тех же уровней квантилей;
— сопоставлено положение ДИ и линий квантильной регрессии.
Результаты расчета значений 95, 75, 50 и 25% подиапазонных квантилей и их 95% ДИ приведены на рис. 3—6. На столбиковых диаграммах (см. рис. 3—6) представлены исчерпывающие данные о периоде времени, прошедшем от начала псориаза до развития псориатического артрита у 95, 75, 50 и 25% пациентов соответственно. Следует отметить, что методика нахождения процентилей однозначно соответствует определению процентиля и на массив данных не накладывает никаких ограничений, как это происходит в линейном регрессионном анализе.
Рис. 3. Подиапазонные 95% квантили [95% доверительные интервалы] сроков развития псориатического артрита для различных диапазонов возраста начала псориаза.
Рис. 4. Подиапазонные 75% квантили [95% доверительные интервалы] сроков развития псориатического артрита для различных диапазонов возраста начала псориаза.
Рис. 5. Подиапазонные 50% квантили [95% доверительные интервалы] сроков развития псориатического артрита для различных диапазонов возраста, в котором начался псориаз.
Рис. 6. Подиапазонные 25% квантили [95% доверительные интервалы] сроков развития псориатического артрита для различных диапазонов возраста, в котором начался псориаз.
На рис. 7, 8 приведены результаты вычисления параболической квантильной регрессии. Линии квантильной регрессии изображены на фоне 95% ДИ подиапазонных квантилей и поля ДИ.
Рис. 7. Линии 95% и 50% квантилей, полученные по результатам квантильного регрессионного анализа, и поля 95% доверительных интервалов значений 95% и 50% квантилей, рассчитанных подиапазонно.
Усы — подиапазонные 95% доверительные интервалы; серые поля — поля 95% доверительных интервалов.
Рис. 8. Линии 75% и 25% квантилей, полученные по результатам квантильного регрессионного анализа, и поля 95% доверительных интервалов значений 75% и 25% квантилей, рассчитанных подиапазонно.
Усы — подиапазонные 95% доверительные интервалы; серые поля — поля 95% доверительных интервалов.
Результаты параболической квантильной регрессии хорошо согласуются с результатами вычислений подиапазонных квантилей. Редкие, весьма незначительные по величине выходы линии регрессии за пределы ДИ объясняются присущим регрессионному анализу эффектом сглаживания, который призван нивелировать статистическую неустойчивость оценок, связанную с ограниченностью объема наблюдений и неравномерностью его распределения по диапазонам.
Обсуждение
По результатам проведенного исследования нами обоснованы возможность и целесообразность применения полиномиального квантильного регрессионного анализа для прогнозирования сроков развития псориатического артрита в зависимости от возраста начала псориаза. Обращаясь к практической ценности результатов применения разрабатываемого нами метода прогнозирования сроков развития псориатического артрита у пациентов с псориазом для практикующих врачей, можно отметить следующее. Как известно, псориатический артрит развивается примерно у 30% пациентов с псориазом, при этом у большинства (около 85%) — после проявления заболевания на коже [7, 8]. Возникновение псориатического поражения костно-мышечной системы у пациента с псориазом ассоциировано с более неблагоприятными исходами (клиническими, медико-социальными, экономическими, психологическими) и дополнительным ухудшением качества жизни [9—12].
В настоящее время возникает понимание необходимости поиска не только эффективных методов лечения псориатического артрита, способных остановить или замедлить его прогрессирование, улучшить клинические, экономические, социальные и иные исходы, предотвратить инвалидизацию пациента, но и стратегий, потенциала и способов профилактики его развития. Проводятся исследования, направленные на определение критериев для идентификации пациентов с псориазом и высоким риском развития псориатического артрита, поиск предикторов и модифицируемых факторов риска [13—16]. Вместе с тем и раннее выявление, и профилактика заболевания должны быть основаны на понимании вероятных сроков его развития, периода высокого риска.
Продолжительность периода от начала псориаза до развития псориатического артрита в разных исследованиях рассчитывали преимущественно как описательную характеристику в числе прочих основных характеристик исследуемых групп пациентов. В научных публикациях, не принимая во внимание характер распределения и гетероскедастичность этой переменной, ее характеризуют усредненным по всем возрастным группам значением [8, 17, 18]. Это может приводить к ошибочному, недифференцированному по отношению к возрасту начала псориаза, пониманию практикующими врачами сроков развития псориатического артрита.
До настоящего времени попыток поиска зависимости срока развития псориатического артрита у пациентов с псориазом, а также попыток прогнозирования, насколько это известно авторам, не было. В основе этого, предположительно, не только клинические и методологические, но и статистические причины, в том числе некорректность применения линейного регрессионного анализа для данной переменной.
Квантильная регрессия является относительно недавно разработанным непараметрическим методом, впервые он представлен R. Koenker и G. Bassett в 1978 г. [19]. Метод, имеющий ряд преимуществ [20], довольно широко применяется в эконометрике, биологии и других науках, но еще мало известен и мало используется в медицине [6].
С нашей точки зрения, научно обоснованная информация о вероятных сроках развития псориатического артрита у пациентов с псориазом, представленная в удобной для использования в клинической практике форме (в виде простой расчетной формулы), может способствовать пониманию периода необходимой повышенной настороженности и раннему выявлению признаков и симптомов поражения костно-мышечной системы у пациентов с псориазом врачами-дерматовенерологами, а также обоснованию продолжительности периода проведения возможной профилактики развития псориатического артрита врачами-ревматологами.
По результатам проведенного анализа имеющегося массива данных можно считать допустимым и целесообразным применение полиномиальной квантильной регрессии для прогнозирования сроков развития псориатического артрита у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом.
Ограничения исследования
В настоящей статье представлены результаты поиска и обоснования возможности применения метода прогнозирования, удовлетворяющего следующим условиям: применимость к имеющемуся массиву данных и возможность представления его результатов в удобной для использования медицинскими работниками форме. В соответствии со стандартными шагами построения и верификации прогностических моделей [21] на следующих этапах работы будет сформулирована методика осуществления прогноза методом квантильного регрессионного анализа, получены расчетные формулы для прогнозирования сроков развития псориатического артрита у пациентов с псориазом, а также осуществлена оценка вклада отдельных предикторов и селекция оптимальной комбинации из них.
Заключение
По результатам проведенного анализа установлено, что для прогнозирования сроков развития псориатического артрита у российских пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, наряду с подиапазонной оценкой процентилей, допустимо и целесообразно использование полиномиальной квантильной регрессии.
Выражение признательности
Регистр пациентов с псориазом Российского общества дерматовенерологов и косметологов является результатом работы многих людей. Авторы выражают благодарность руководителям и сотрудникам медицинских организаций и кафедр, принимающих участие в ведении регистра.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Богданова Е.В., Кубанов А.А.
Сбор и обработка материала — Богданова Е.В.
Написание текста — Богданова Е.В.
Редактирование — Кубанов А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.