Введение

Эпидемическая ситуация с ВИЧ-инфекцией в России возникла вследствие социальных и экономических изменений, произошедших в России за последние десятилетия, и с 1996 г. с увеличением числа потребителей инъекционных наркотиков приобрела абсолютно новый характер [1]. Быстро растущая заболеваемость ВИЧ-инфекцией в России перешла от эпидемии, сосредоточенной среди людей, употребляющих инъекционные наркотики, к общей эпидемии, где основным путем передачи ВИЧ является половой [2].

В настоящее время профиль пациентов с ВИЧ-инфекцией характеризуется паритетом: молодой возраст дебюта заболевания, алкогольная и наркотическая зависимости, промискуитет, фоновый туберкулез легких и инфицирование вирусами гепатитов B и C [1, 2].

ВИЧ-инфекция впервые выявлена в начале 1980-х годов, когда эпидемиологи в США заметили увеличение числа случаев саркомы Капоши (СК) у молодых мужчин [3]. К марту 1981 г. по меньшей мере 8 случаев с более агрессивной формой течения СК зафиксировано среди молодых гомосексуалистов в Нью-Йорке [3]. Это было в высшей степени необычно, так как СК ранее была известна как довольно медленно развивающееся заболевание, встречаемое преимущественно у пожилых мужчин средиземноморского происхождения. До развития эпидемии ВИЧ-инфекции СК считалась редкой опухолью. Ангиосаркома Капоши — системное онкологическое многоочаговое заболевание сосудистого генеза с преимущественным поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов, эндотелиальная злокачественная опухоль [4–11]. Примерно в то же время увеличилось число случаев редкой легочной инфекции, вызванной Pneumocystis carinii, как в Калифорнии, так и в Нью-Йорке [12]. Эти наблюдения привели к открытию ВИЧ-инфекции и синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). СПИД и ВИЧ-инфекция, как и ее терминальная стадия, являются одной из актуальных проблем современной медицинской науки. Ни одна болезнь в истории человечества (до пандемии коронавирусной инфекции COVID-19) не привлекала к себе столь пристального внимания.

Немаловажную роль в ряду различных проявлений ВИЧ-инфекции и СПИДа играет патология кожи и слизистых оболочек. Не исключено, что предшествующие заболевания кожи и слизистых оболочек вследствие иммуносупрессии могут укорачивать скрытый период, а их возникновение в процессе развития ВИЧ-инфекции — усугублять тяжесть течения болезни и ускорять наступление смерти [5]. Примерно в 5% случаев СК внутренних органов протекает без поражения кожи и слизистых оболочек. Характерной особенностью является обязательная диссеминация первоначальных ограниченных кожных элементов с поражением внутренних органов в течение 1–1,5 года, что становится причиной летального исхода у 10–20% больных СПИДом [4, 6, 7, 9–11, 13]. Прогредиентная СК представляет собой множественные диссеминированные поражения с массивной лимфедемой или без нее и часто сопровождается поражением внутренних органов. Когда СК поражает внутренние органы, обычно легкие и желудочно-кишечный тракт, у пациентов часто возникают системные опасные для жизни осложнения, требующие госпитализации и интенсивной терапии. Следовательно, прогноз для прогредиентной СК обычно неблагоприятный [4, 8, 11]. Органы дыхания поражаются в 20–50% случаев, что может привести к развитию легочной недостаточности в результате лимфангита, эндобронхиальной обструкции и ателектаза [6, 13–16].

В качестве примера представляем клинический случай генерализованной формы СК у ВИЧ-инфицированного коморбидного молодого пациента, закончившейся летальным исходом. Приводим клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Больной Б., 36 лет, поступил в Государственный Новосибирский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и другими инфекционными заболеваниями 11 августа 2016 г.

Жалобы. Затрудненное дыхание, повышение температуры тела, потливость в ночное время, единичные пятнистые высыпания на коже, слабость.

Anamnesis morbi. С апреля 2016 г. состоял на учете по ВИЧ-инфекции, однако на прием не приходил. Антиретровирусную терапию (АРВТ) не получал. Путь передачи ВИЧ-инфекции парентеральный, в то же время не исключен и половой. Около 2 мес назад появились единичные пятнистые элементы на коже туловища и верхних конечностях. В течение 1 мес отмечал повышение температуры тела. Спустя 2 нед от момента начала кожных высыпаний появился сухой кашель, а в последние несколько суток и затрудненное дыхание. Получал терапию (сальбутамол, эуфиллин) без положительной динамики. Пациент направлен в областной центр СПИД для дальнейшего обследования и лечения.

Anamnesis vitae. Вирусные гепатиты отрицает. Венерические заболевания отрицает. Вредные привычки: курение. Отмечал аллергию на новокаин. Активное длительное употребление инъекционных наркотиков. Находился в исправительном учреждении ФСИН по ст. 228 УК РФ (незаконное приобретение, хранение, перевозка, изготовление наркотических веществ). Положительный контакт по туберкулезу (ВК-).

Status praesens communis. При поступлении в стационар общее состояние средней степени тяжести, обусловленное интоксикацией и дыхательной недостаточностью. Сознание ясное. Аппетит снижен. Сон не нарушен.

Status localis. На коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей единичные пятнистые и папулезные элементы красно-синюшного цвета, овальной формы, диаметром 1–5 см, с гладкой поверхностью, плотноэластической консистенции, безболезненные при пальпации. На слизистой оболочке твердого и мягкого неба участок багрового цвета диаметром до 1,5 см. Периферических отеков нет.

Периферические лимфатические узлы увеличены: подмышечные, передне- и заднешейные, затылочные диаметром до 1,5 см, плотноэластической консистенции, безболезненные, не спаянные с кожей и окружающими тканями. Зев умеренно гиперемирован, миндалины гипертрофированы, 1-я степень. Налета на миндалинах нет. На слизистой оболочке щек плотно прилегающие к ней бело-серые налеты. Нитевидные образования белого цвета на латеральной поверхности языка. Мягкое небо фонирует. Носовое дыхание свободно. Проявления онихомикоза стоп.

Органы дыхания. Носовое дыхание свободное, выделений из носовых ходов нет. Кашель частый, малопродуктивный. Грудная клетка конусообразной формы. Активно участвует в дыхании. Тахипноэ, 54 движений в 1 мин, одышка. Ритм дыхания правильный. При аускультации: дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипы обильные сухие и влажные выслушиваются по всем легочным полям с обеих сторон.

Органы кровообращения. Границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны сердца звучные, ритм не нарушен. Тахикардия до 100 уд/мин. Сердечные шумы не аускультируются. АД 110/80 мм рт.ст.

Органы пищеварения. Слизистые оболочки полости рта розовые. Саливация достаточная. Язык влажный, обложен у корня белым налетом. Живот не вздут, при пальпации мягкий, безболезненный. Симптомы раздражения брюшины отсутствуют. Сигма не спазмированна. Печень увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Край заострен, плотноэластический. Желчный пузырь не пальпируется. Симптом Ортнера отрицательный. Селезенка не пальпируется. Стул оформленный, 1 раз в сутки.

Органы мочевыделения. Дизурических расстройств нет. Диурез адекватный.

Нервная система. Менингеальных знаков нет. Очаговой неврологической симптоматики не отмечено.

Температура (в динамике): до момента поступления (11.08.16) в норме (36,3–36,7 °C), 16.08.16 — умеренный субфебрилитет (до 37,5 °C в вечернее время), с 26.08.16 до даты смерти — нормотермия (36,2–36,8 °C).

Общий анализ крови (в динамике):

— от 12.08.16: Hb 132 г/л, Ht 38,8%, эр. 4,47∙10¹²/л, тр. 208∙10⁹/л, л. 8,7∙10⁹/л; СОЭ 38 мм/ч;

— от 15.08. 2016: Hb 120 г/л, Ht 35,2%, эр. 4,15∙10¹²/л, тр. 187∙10⁹/л, л. 14,9∙10⁹/л; СОЭ 38 мм/ч;

— от 22.08.2016: Hb 108 г/л, Ht 31,4%, эр. 3,68∙10¹²/л, тр. 118∙10⁹/л, л. 7,9∙10⁹/л; СОЭ 45 мм/л;

— от 29.08.2016: Hb 101 г/л, Ht 30,3%, эр. 3,36∙10¹²/л, тр. 58∙10⁹/л, л. 15,3∙10⁹/л; СОЭ 53 мм/ч.

Биохимический анализ крови (в динамике):

— от 12.08.16: общий белок 81 г/л, альбумин 37%, мочевина 3,8 ммоль/л, креатинин 81,6 мкмоль/л, билирубин общий 17,2 мкмоль/л, АЛТ 29 ЕД/л, АСТ 58 ЕД/л, ГГТ 33 ЕД/л, глюкоза 6,3 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 46 ЕД/л, протромбин по Квику 95%;

— от 15.08.16: общий белок 73,1 г/л, альбумин 33,8%, мочевина 8,4 ммоль/л, креатинин 71,9 мкмоль/л, билирубин общий 21,1 мкмоль/л, АЛТ 30,1 ЕД/л, АСТ 52,1 ЕД/л, ГГТ 32,7 ЕД/л, глюкоза 6,1 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 39,2 ЕД/л, протромбин по Квику 92,9%;

— от 22.08.16: общий белок 69,6 г/л, альбумин 35,1%, мочевина 6,2 ммоль/л, креатинин 75,3 мкмоль/л, билирубин общий 20,8 мкмоль/л, АЛТ 27,2 ЕД/л, АСТ 33,6 ЕД/л, ГГТ 90,7 ЕД/л, глюкоза 5,41 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 57,6 ЕД/л, протромбин по Квику 69,9%;

— от 29.08.16: общий белок 70 г/л, альбумин 35,2%, мочевина 9,6 ммоль/л, креатинин 59,8 мкмоль/л, билирубин общий 39,2 мкмоль/л, АЛТ 44,4 ЕД/л, АСТ 46,2 ЕД/л, ГГТ 50,4 ЕД/л, глюкоза 7,05 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 57,5 ЕД/л, протромбин по Квику 97,5%.

Рентгенограмма органов грудной клетки (в динамике):

— от 12.08.16: легочный рисунок усилен, деформирован, смазан. Корни легких малоструктурны слева. Множественные очаги малой интенсивности в верхних и нижних легочных полях с обеих сторон на фоне ячеистой деформации легочного рисунка и полостных образований в базальных сегментах;

— от 23.08.16: динамика отрицательная. Легочный рисунок усилен. Корни легких малоструктурны. Множественные очаговые тени без четких контуров по всем полям с обеих сторон; субтотальное снижение прозрачности легочной ткани в нижних сегментах.

Серологическое исследование крови методом ИФА выявило наличие специфических антител (IgM/IgG) к ДНК-вирусу CMV+ в диагностических титрах (от 12.08.16) с пониженной степенью авидности (59%).

Серологическое исследование крови методом ИФА выявило наличие специфических антител (IgG/IgM) к РНК-вирусу HCV+ в диагностических титрах (от 17.08.16).

ПЦР РНК-вируса HCV (кол.) 6,5∙10⁴ МЕ/мл.

Иммунограмма (в динамике):

— от 11.08.16: CD4 369 кл/мкл, CD8 1659 кл/мкл, ИРИ 0,22;

— от 25.08.16: CD4 366 кл/мкл, CD8 625 кл/мкл, ИРИ 0,59.

Клинический диагноз (МКБ-10: B20.7): ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4В, фаза прогрессирования, на фоне отсутствия АРВТ. СК, генерализованная форма. Двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность 2–3-й степени. Хронический вирусный гепатит C. ЦМВ-инфекция, латентная форма.

Несмотря на проводимую этиопатогенетическую и симптоматическую терапию, согласно существующим клиническим рекомендациям, у больного наблюдали отрицательную динамику течения основного заболевания, с нарастанием дыхательной недостаточности. С 13.08.16 состояние больного расценивается как тяжелое — для дальнейшего обследования и лечения переведен в палату интенсивной терапии. Пациент принимает вынужденное положение — полусидя. Отмечаются эпизоды кровохарканья. Элементы СК на кожных покровах пациента приобретают синюшно-багровый или фиолетовый цвет. Отмечено появление новых элементов.

15.08.16 пациент осмотрен фтизиатром — принято решение начать противотуберкулезную тест-терапию тремя препаратами (H, R, E). Назначение рифампицина требует изменения схемы принимаемой АРВТ. По решению мультидисциплинарного консилиума отменена калетра (лопиновир + ритоновир), назначен стокрин (эфавиренз). Больного беспокоил сильный приступообразный кашель, сопровождаемый приступами удушья (ЧДД во время приступа до 50 в минуту, в покое 30 в минуту), отмечен бронхообструктивный синдром.

Рентгенография органов грудной клетки от 25.08.16: отрицательная динамика по рентгенологической картине, появление множественных очаговых теней в легочной паренхиме без четких контуров по всем полям с обеих сторон. По тяжести состояния отменена противотуберкулезная терапия.

Несмотря на проведение адекватной патогенетической (дезинтоксикационная, кислородотерапия), симптоматической, антибактериальной терапии, с включением в программу антитретровирусного агента в виде нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (эфавиренз), наблюдалась отрицательная динамика общеклинического статуса.

С 26.08.16 состояние больного расценивается как крайне тяжелое, обусловленное прогрессированием течения болезни: нарастанием дыхательной недостаточности, астенизации, интоксикации. Отмечены «землистый» цвет кожных покровов, мраморность дистальных отделов конечностей, акроцианоз.

При прогрессировании дыхательной недостаточности, явлений отека легких и отека головного мозга 31.08.16 в 4:05 констатирована биологическая смерть пациента.

Результаты патологоанатомического исследования

Секционное исследование: на кожных покровах лица, туловища, верхних и нижних конечностях багрово-фиолетовые бляшки округлой формы, плотные, размером от 1 до 3 см (рис. 1). На слизистой оболочке твердого и мягкого неба очаг багрового цвета диаметром до 1,5 см. Диаметр подмышечных, передне- и заднешейных, затылочных лимфатических узлов увеличен до 1,5 см, узлы плотноэластической консистенции, не спаяны с кожей и окружающими тканями.

Рис. 1. На кожных покровах плеча багрово-синюшные бляшки овальной формы.

Размер легких увеличен, под висцеральной плеврой множественные пятнистые и точечные кровоизлияния. На поверхности и разрезе легких множественные очаги багрово-синюшного цвета неправильной формы, размером от 1 до 4 см, сливающиеся между собой (рис. 2), плотные, расценены как элементы СК.

Рис. 2. На поверхности легких под плеврой видны точечные кровоизлияния и очаги багрово-синюшного цвета неправильной формы, сливающиеся между собой.

При гистологическом исследовании саркоматозных очагов в коже и легких структура последних представлена переплетающимися пучками веретеновидных клеток и сосудистых структур, а также сгруппированных в сеть ретикулярных и коллагеновых волокон с их ангиоцентрическим распределением; эритроцитарная инфильтрация внутри этих сосудистых структур, а также между веретеновидными клетками. Сосудистый компонент представлен капиллярами или щелевидными промежутками между веретеновидными клетками, заполненными эритроцитами, выстланными плоскими эндотелиальными клетками (рис. 3). Слабо агрегированные веретеновидные клетки имеют атипичные ядра и единичные митотические фигуры, между веретеновидными клетками присутствуют экстравазированные эритроциты и зерна гемосидерина (рис. 4).

Рис. 3. Саркома Капоши в легком: переплетающиеся пучки веретеновидных клеток и сосудистых структур вокруг легочной артерии; эритроциты внутри этих сосудистых структур и между веретеновидными клетками.

Окраска гематоксилином и эозином. ×100.

Рис. 4. Саркома Капоши в легком: пучки веретеновидных клеток и сосудистых структур; сосудистый компонент представлен капиллярами и щелевидными промежутками между веретеновидными клетками, заполненными эритроцитами, зерна гемосидерина.

Окраска гематоксилином и эозином. ×400.

При иммуногистохимическом исследовании в опухоли выявлена положительная экспрессия веретеновидных клеток к вирусу герпеса человека 8-го типа — ВГЧ-8 (рис. 5).

Рис. 5. Саркома Капоши в легком. Положительная реакция с моноклональным антителом к вирусу герпеса человека 8-го типа: ядра веретеновидных клеток окрашены в коричневый цвет.

Докраска гематоксилином. ×400.

Таким образом, диагноз генерализованной СК с поражением легких в клинической практике встречается относительно редко, а диагностика такого состояния всегда затруднительна, поскольку симптомы и рентгенологическая картина в большинстве случаев неспецифичны и зачастую не отличаются от таковых при легочных оппортунистических инфекциях при ВИЧ-инфекции.

Следует отметить наличие мультиморбидности у пациента, включающей сочетание ВИЧ-инфекции, употребление инъекционных наркотиков, хронического вирусного гепатит C и оппортунистических инфекций [1].

Такие лабораторные параметры, как низкий уровень гемоглобина, тромбоцитопения, умеренный лейкоцитоз и высокая вирусная нагрузка ВИЧ-1, являются неблагоприятными прогностическими предикторами, свидетельствующими о высоком риске летальности у пациентов.

Анемия (чаще всего гипохромная и микроцитарная с гипоферритинемией) является фактором риска заражения ВИЧ и ранее ассоциировалась с более короткой выживаемостью у ВИЧ-инфицированных пациентов. Тяжелая же анемия (в ряде случаев инфект-анемия макро(нормо)цитарная, нормохромная и гиперферритинемическая) у умерших больных может быть результатом более поздней декомпенсированной стадии заболевания, связанной с ВИЧ-инфекцией и запущенной СК. Ранее сообщалось о тромбоцитопении у пациентов с СК, предположительно в результате секвестрации тромбоцитов в аномальных сосудах саркоматозной опухоли Капоши [3].

Таким образом, прогрессирующее заболевание с многочисленными органными поражениями элементами СК, возможно, объясняет, почему у погибших пациентов развивается нарастающая тромбоцитопения секвестрационного типа.

Кроме того, нельзя отрицать и факт прямого цитотоксического действия ряда антиретровирусных препаратов на клетки периферической крови (тромбоциты и эритроциты), что может дополнительно усугублять депрессию тромбоцитарного и эритроцитарного пулов клеток, нередко провоцирующее развитие кожного геморрагического синдрома (экхимозные и диапедезные кровоизлияния), а также кровоточивости слизистых оболочек, в том числе внутренних органов [15, 16].

На момент госпитализации у пациентов, которые в итоге умерли, также был выявлен прогрессирующий лейкоцитоз (WBC >11,5 тыс./мкл). Большее количество лейкоцитов может отражать нарастающую степень хронического воспаления или быть признаком септического состояния у летальных пациентов наряду с маркерами системной воспалительной реакции (С-РБ, прокальцитонин, пресепсин В). Возможно, что признаки и симптомы септического состояния могли быть вызваны феноменом, называемым воспалительным цитокиновым ответом СК (Kaposi Sarcoma Inflammatory Cytokine Syndrome — KICS) [11].

Определено, что классический KICS часто встречается у тяжелобольных пациентов с СК, имитирует тяжелый сепсис, ассоциирован с высоким уровнем продукции интерлейкина-6, ассоциирован с высоким уровнем активности ВГЧ-8, индуцирующего развитие СК [5].

В гематологической практике классический вариант KICS клиницисты нередко ошибочно рассматривают как мультицентрическую болезнь Кастелмана, однако на самом деле данный цитокиновый синдром может рассматриваться как самостоятельный синдромокомплекс, ассоциированный, в частности, с ВИЧ-инфекцией [4, 11].

Согласно данным современной литературы, KICS описывается как сепсис (или синдром системной воспалительной реакции, SIRS), вызванный распространенными бактериальными агентами, различными формами ВИЧ-специфических оппортунистических инфекций, включающий следующие иммунопатологические состояния: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром иммунной перестройки при СК (Kaposi Sarcoma Immune Reconstitution Syndrome — СК KS-IRIS) [4, 5, 11].

Следует отметить, что KS-IRIS является частным случаем SIRS при развитии ВИЧ-ассоциированной СК, нередко именуемым в англоязычной литературе KICS [14, 16].

Обратим внимание, что в отечественной литературе нередко классический вариант IRIS, не связанный с СК, рассматривается как течение воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ), тогда как на самом деле в этот синдромокомплекс входят и другие патологические состояния: злокачественные новообразования (первичная выпотная лимфома) и мультицентрическая болезнь Кастелмана [4, 5, 11].

Клиницисты, принимающие участие в лечении такого рода пациентов, должны иметь высокую настороженность в отношении менее известных и недавно описанных иммунопатологических синдромов, таких как ВСВИ или KICS, для своевременной диагностики на ранней стадии развития заболевания и начала специфической этиопатогенетической терапии, которая позволила бы снизить высокую летальность [5, 11].

Согласно данным зарубежных исследований, ВСВИ следует рассматривать как совокупность воспалительных заболеваний, связанных с парадоксальным обострением ранее существовавших инфекционных процессов после начала высокоактивной и/или поликомпонентной АРВТ [15, 16].

Рассматривая данный синдромокомплекс, важно отметить, что факторами риска развития ВСВИ (в том числе на фоне инфицирования ВИЧ-1) являются следующие: молодой возраст на момент установления диагноза (менее 35 лет), более высокий уровень вирусной нагрузки ВИЧ (более 500 копий РНК/мл) и более низкое количество CD4 в начале АРВТ, а также уровень гематокрита менее 30%, что свидетельствует о гемоделюции периферический крови.

Дерматологические проявления ВСВИ, ассоциированного с СК (KS-IRIS), включают наличие саркоматозных поражений кожи и слизистых оболочек до начала лечения и обнаруживаемую виремию ВГЧ-8 [4–6, 11].

У описанного в данном клиническом наблюдении пациента были представлены все факторы риска, связанные с повышенным риском развития KS-IRIS, включая высокую виремию ВГЧ-8 [11, 15, 16]. Прогностическое значение также имело наличие прогрессирующей гипохромной полидефицитарной и гипопродукционной анемии и нарастающего лейкоцитоза.

В описанном клиническом случае и отчете о патологоанатомическом исследовании представлено необычно быстрое (фульминантное) распространение СК с поражением легких, которое стало причиной летального исхода. Патогенез описанного состояния обусловлен как избытком провоспалительных цитокинов, в том числе специфически онкогенных провоспалительных белков, патогномоничных для СК, так и состоянием иммунологической депрессии (комбинированного иммунодефицита), развившегося во время индуцированного лечением процесса, связанного с ВСВИ или KS-IRIS.

Выводы

1. СК является определяющим оппортунистическим заболеванием, патогномоничным течению классической ВИЧ-инфекции (ВИЧ-индикаторная патология), которое сопровождается поражением кожи и внутренних органов (в частности, легких). Легочная форма СК встречается редко, но часто приводит к смерти.

2. Представленный клинический случай наглядно демонстрирует агрессивное течение ВИЧ-ассоциированной СК с поражением легких у мультиморбидного пациента.

3. Клинический пример свидетельствует о возможном поражении СК легких при не столь выраженных проявлениях СК на коже и слизистой оболочки полости рта.

4. К предикторам летального исхода у описанного пациента следует отнести ниже представленные факторы: мультиморбидность, стремительное (фульминантное) течение СК с поражением легких, нарастающую анемию, прогрессирующую тромбоцитопению, лейкоцитоз, гемоделюцию на фоне течения ВСВИ.

5. Возможно предположить формирование ВСВИ, ассоциированного с СК (KS-IRIS), на фоне инициированного поликомпонентной АРВТ иммнопатологического состояния.

Примечание: KICS (Kaposi Sarcoma Inflammatory Cytokine Syndrome) — синдром воспалительных цитокинов СК. KS-IRIS (Kaposi Sarcoma Immune Reconstitution Syndrome) — синдром иммунной перестройки при СК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.