Введение
Катамениальные, или менструальные, дерматозы — кожные заболевания, которые протекают циклически и либо проявляются исключительно во время определенной фазы менструального цикла (МЦ), либо обостряются в этот период. Они представляют собой прямой или непрямой ответ кожи на колебания циркулирующих половых гормонов. Как правило, проявления катамениальных дерматозов исчезают в период менопаузы. Самый частый и известный из катамениальных дерматозов — акне. Менее известны редко встречаемые аутоиммунный прогестероновый и аутоиммунный эстрогенный дерматиты. Проявления пемфигоида беременных нередко сохраняются после родов, обостряясь при менструации. Известны случаи обострения во время менструации псориаза, синдрома Бехчета, атопического дерматита, дискоидной красной волчанки, буллезного пемфигоида, красного плоского лишая, герпетиформного дерматита, многоформной эритемы, крапивницы, дисгидроза, зуда вульвы и экземы, однако, принимая во внимание редкость таких описаний, было бы неправильным причислять их к катамениальным дерматозам [1].
Чтобы понять патогенез катамениальных дерматозов и обозначить пути лечения, необходимо разобраться, какие циклические изменения происходят во время МЦ.
Менструальный цикл и его регуляция
МЦ (лат. menstrua — месячный, ежемесячный) состоит из серии событий, основная задача которых — подготовка матки к беременности. МЦ отличается регулярностью, продолжается в норме 21–35 дней, делится на 2 фазы — фолликулярную и лютеиновую, между которыми происходит овуляция. Первым днем цикла принято считать день начала менструального кровотечения. Это также начало фолликулярной фазы продолжительностью 14 дней. Во время фолликулярной фазы под влиянием фолликулостимулирующего гормона гипофиза в яичнике созревает яйцеклетка. Затем наступает овуляция — разрыв фолликула, выход яйцеклетки за пределы яичника и перемещение ее в маточную трубу, длительность овуляции 1–5 дней. Лютеиновая фаза может иметь разную продолжительность, но в среднем длится также 14 дней, в это время под воздействием лютеинизирующего гормона гипофиза в яичнике созревает желтое тело, вырабатывая прогестерон. Весь МЦ регулируется гипоталамо-надпочечниково-овариальной осью и всеми гормонами, вовлеченными в эту ось, преимущественно фолликулостимулирующим гормоном, лютеинизирующим гормоном, эстрадиолом и прогестероном. Поскольку во время МЦ происходят многообразные гормональные изменения, его разделяют еще на раннюю и позднюю фолликулярные фазы, овуляцию, раннюю, среднюю и позднюю лютеиновую фазы [1–3]. В начале МЦ (1-й день менструации) уровни эстрогенов и прогестерона остаются низкими, в течение фолликулярной фазы количество эстрогенов увеличивается, достигая максимума в день овуляции, по мере созревания желтого тела уровень прогестерона возрастает, а эстрогенов — падает (см. рисунок) [3].
Циклические колебания половых гормонов по время менструального цикла.
Все половые гормоны относятся к классу половых стероидов, вырабатываются из холестерина и имеют свои рецепторы в клетках к эстрогенам, андрогенам и прогестерону. Биологический эффект половых стероидов в основном определяется циркулирующими несвязанными гормонами [4, 5].
Эстрогены секретируются яичниками и в случае наступления беременности — плацентой. Основные 3 формы эстрогенов у женщин: эстрон, эстрадиол и эстриол, из них эстрадиол наиболее активен. Около 70% циркулирующего в крови эстрадиола связано с образующимся в печени белком-носителем, называемым «глобулин, связывающий половые гормоны». Остальные почти 30% слабо связаны с альбумином, и только около 1% эстрадиола циркулирует в свободном виде. Эстрадиол и эстрон могут быть образованы из андрогенов под влиянием ароматазы [4]. В коже эстрогены ослабляют активность сальных желез, увеличивают толщину кожи и содержание в ней воды, улучшают барьерные свойства эпидермиса (эпидермальный барьер) и заживление [4, 6, 7] Увеличивая количество версикана и гиалуроновой кислоты в дерме, эстрогены вызывают гипергидратацию в виде задержки воды, клинически соответствующей увеличению тургора кожи [7]. Эстрогены стимулируют меланогенез, что выражается у некоторых женщин в проходящей гиперпигментации вокруг глаз и на сосках перед менструацией [2, 8]. Эстрогены влияют на чувствительность к УФО, резидентную микрофлору [9] и иммунную систему [1].
Прогестерон — эндогенный стероидный гормон, синтезирующийся в большей части в желтом теле яичников в лютеиновой фазе, и в меньшей — в надпочечниках и молочных железах [10]. О влиянии прогестерона на кожу известно мало. Он блокирует андрогенные рецепторы, препятствуя действию циркулирующих свободных андрогенов, снижает конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон [11]. Таким образом, прогестерон действует на рост волос и продукцию кожного сала.
Прогестерон, как и эстрогены, может усиливать пигментацию, хотя эти влияния и не столь выражены, как у последних [2]. К концу лютеиновой фазы, когда уровень прогестерона снижается, действие андрогенов становится заметнее [7].
Андрогены — группа из 5 стероидных мужских половых гормонов, в которую входят дегидроэпиандростерона сульфат, дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Первые 3 считаются проандрогенами, поскольку превращаются в связывающиеся с андрогенными рецепторами гормоны [12]. У женщин около 25% андрогенов образуется в яичниках, 25% — в надпочечниках, остальные синтезируются в периферических тканях, в том числе в жировой ткани и головном мозге [13]. Из циркулирующих андрогенов наиболее активен тестостерон. В женском организме тестостерон синтезируется в яичниках и коре надпочечников из андростендиона, превращаясь в эстрогены в клетках созревающего фолликула в фолликулярной фазе МЦ. В период полового созревания синтез тестостерона в надпочечниках увеличивается. Секреция тестостерона в яичниках регулируется лютеинизирующим гормоном гипофиза. В крови большая часть тестостерона находится в связи с глобулином, связывающим половые гормоны, и альбумином. Незначительное количество тестостерона существует в свободном виде и может осуществлять свои биологические эффекты. Исследования концентрации общего и свободного тестостерона в разных фазах цикла у 7 женщин с нормальным МЦ показали, что концентрация тестостерона существенно не меняется. Известны также данные о повышении концентрации тестостерона в период овуляции, что свидетельствует о его стимулирующей роли в подготовке фолликула к беременности (созревании фолликула) и в овуляции [14]. Такие статистически достоверные результаты получены у 25 здоровых женщин [15]. Высокий уровень тестостерона способствует формированию устойчивого либидо, повышению сексуальной активности и выраженности оргазменной разрядки в самый пик овуляции, что, безусловно, способствует поиску партнера и, следовательно, оплодотворению [16].
Роль андрогенов в коже многообразна — это стимуляция роста сальных желез и дифференцировки себоцитов, рост волос, ухудшение барьерных свойств эпидермиса, замедление заживления кожных ран, но в то же время ускорение заживления ран слизистых оболочек [17, 18]. Конверсия тестостерона в эстрогены как бы создает резерв эстрогенов, когда тестостерона становится меньше, снижается и количество эстрогенов [19]. Во время менструации уровень прогестерона и эстрогенов снижается ниже базального уровня тестостерона, создавая относительное преобладание тестостерона, что может обострять андрогензависимые дерматозы [6].
Рецепторы к половым гормонам в коже распределены неравномерно. В то время как рецепторы к эстрогенам (ER-α и -β) многочисленны в эпидермисе и дерме, рецепторов к прогестерону немного [9]. Бета-рецепторы к эстрогенам расположены в базальных кератиноцитах, себоцитах и эккринных потовых железах, альфа-рецепторы к эстрогенам представлены слабо, преимущественно в себоцитах, рецепторы к прогестерону — в кератиноцитах и себоцитах, к андрогенам — в кератиноцитах, 10% дермальных фибробластов, себоцитах и волосяных фолликулах, но их очень мало в эккринных потовых железах [20, 21].
Помимо половых, во время МЦ меняется содержание гормонов из группы адипокинов, вырабатываемых клетками жировой ткани адипоцитами, в частности адипонектина и лептина [20].
Адипонектин снижает апоптоз, обладает антиоксидантными свойствами. Путем усиления пролиферации и миграции кератиноцитов он регулирует процессы регенерации и улучшает эпидермальный барьер [22, 23]. Уровень адипонектина оказался значительно выше в средней части МЦ по сравнению с поздней лютеиновой фазой [24]. Снижение содержания адипонектина сопряжено с повышением чувствительности кожи и воспалением [25].
Лептин — пептидный гормон, ограничивающий прием пищи, контролирующий массу тела, стимулирующий расход энергии, ангиогенез и секрецию провоспалительных цитокинов. В коже лептин стимулирует пролиферацию кератиноцитов и фибробластов, синтез коллагена, формирует липидные капли в себоцитах [26]. В большинстве исследований, посвященных определению содержания лептина в течение МЦ, согласно обзору A. Salem (2021), установлен самый высокий уровень перед овуляцией и в лютеиновой фазе, самый низкий — в ранней фолликулярной фазе [27]. Таким образом, высокий уровень лептина во второй фазе МЦ способствует развитию воспаления, а также обусловливает изменение настроения, что отражается в возникновении симптомокомплекса предменструального дисфорического расстройства [28].
Влияние гормональных колебаний на иммунную систему
Доказано, что МЦ может влиять на количество иммунных клеток и модулировать их активность. Последствия этих колебаний особенно актуальны при хронических заболеваниях, поражающих женщин репродуктивного возраста [29].
В ранней фолликулярной фазе (менструация) воздействие половых гормонов на иммунную систему минимально. Отсутствие стимулирующего влияния эстрогенов на иммунную систему может способствовать снижению в данной фазе общего иммунитета у женщин репродуктивного возраста [4, 5].
Поздняя фолликулярная фаза характеризуется усилением врожденного иммунного ответа, уменьшением Th1-опосредованных реакций, предотвращением апоптоза B-клеток и увеличением выработки ими иммуноглобулинов [4, 29]. При этом увеличивается выживаемость аутореактивных линий B-клеток. Поэтому, вероятно, при высоком уровне эстрогенов создаются условия для увеличения количества аутоиммунных заболеваний у женщин [1, 29, 30]. С уровнем эстрадиола коррелирует повышение количества естественных регуляторных клеток в крови с фенотипом CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) Treg — супрессоров иммунной системы [4, 31, 32]. Вышеизложенное, скорее всего, способствует формированию устойчивого, напряженного, но не склонного к гиперактивации иммунитета.
Во время овуляции преобладают иммуносупрессивные и толерогенные влияния иммунной системы, связанные с повышением уровня тестостерона и активностью CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) Tregs [4, 5, 31, 32], что в целом способствует снижению воспаления.
Лютеиновая фаза характеризуется преобладанием влияния прогестерона [1]. Вопрос о влиянии прогестерона на иммунный ответ в условиях in vivo далек от однозначного решения. Вместе с тем существуют доказательства ухудшения барьерных свойств кожи, противовирусной защиты организма и наличия более высокого уровня провоспалительных цитокинов в лютеиновой фазе [4, 6, 33, 34]. У здоровых женщин в лютеиновой фазе повышается количество CD4(+)IL10(+) Treg, коррелирующее с уровнем прогестерона [33]. Основное действие этих клеток связано с выработкой противовоспалительного цитокина IL-10. Таким образом, воспалительные тенденции в лютеиновой фазе МЦ могут успешно подавляться. В поздней лютеиновой фазе повышается влияние тестостерона, снижается иммунитет [4, 35].
Влияние менструального цикла на другие органы, предменструальный синдром
В предменструальном периоде наблюдаются различные изменения в организме, в том числе в коже, обозначаемые термином «предменструальный синдром». Он включает набухание и повышение чувствительности молочных желез, запор, частое ночное мочеиспускание, отечность, увеличение массы тела, раздражительность, легкую возбудимость, головную боль и мигрень, сонливость, недомогание, депрессию, тошноту и рвоту, усиление проявлений себореи и акне [8].
Циклические изменения уровня половых гормонов ассоциированы с рядом изменений ЦНС, таких как депрессия, раздражительность, напряженность, колебания настроения. Умеренно выраженные симптомы входят в понятие «предменструальный синдром». Продолжительность предменструального синдрома составляет от нескольких дней до 2 нед. У большинства женщин симптомы усиливаются за 6 дней и выражены наиболее сильно в последние 2 дня до менструации [36].
При резко выраженных симптомах применяют термин «предменструальное дисфорическое нарушение», и это уже заболевание, относящееся к компетенции психиатров. Оно характеризуется аффективными или соматическими симптомами, которые вызывают серьезные нарушения в социальной и профессиональной сферах. В той или иной степени выраженный предменструальный синдром наблюдается у 20–32% предменопаузальных женщин, а предменструальное дисфорическое нарушение — у 3–8% [37].
Разработаны критерии постановки диагноза предменструального дисфорического нарушения. По крайней мере, 5 из 11 симптомов, включая 1 из первых 4 должны присутствовать: 1) выраженное депрессивное настроение, ощущение беспомощности или самоуничижительные мысли; 2) выраженные беспокойство, напряженность, ощущение «на грани»; 3) выраженная аффективная лабильность (перепады настроения, слезливость, повышенная восприимчивость); 4) постоянное и выраженное раздражение или усиление межличностных конфликтов; 5) снижение интереса к обычным занятиям (работа, школа, друзья, хобби); 6) субъективное ощущение сложностей в концентрации; 7) вялость, легкая утомляемость или выраженная нехватка энергии; 8) выраженное изменение аппетита, переедание или пристрастие к определенным пищевым продуктам; 9) сонливость или бессонница; 10) субъективное ощущение подавленности или потери контроля; 11) физические симптомы, такие как болезненность или припухлость молочных желез, головные боли, боли в суставах или мышцах, ощущение вздутия живота или увеличение массы тела [36].
Причинами предменструального синдрома считают повышенную чувствительность ЦНС к половым гормонам (особенно к эстрогенам и прогестерону, являющимся психоактивными стероидами), генетические факторы и стресс [38].
Обсуждается роль главного метаболита — аллопрегнанолона. Это модулятор рецептора гамма-аминомасляной кислоты-А, обладающей анксиолитическим, анестезирующим и седативным свойствами. Снижение уровня прогестерона в поздней лютеиновой фазе вызывает изменения ЦНС, связанные с гамма-аминомасляной кислотой [36, 38].
Другое объяснение предменструального синдрома — снижение экспрессии гена SERT (серотонин-транспортер), а также уровня моноаминооксидазы А и катехол-0-метилтрансферазы, приводящее к дефициту серотонина в лютеиновой фазе. Ощущение усталости при предменструальном синдроме также объясняется низким уровнем серотонина, регулируемым эстрогенами через активацию триптофан-гидроксилазы [36].
Эмоциональное и физическое насилие коррелируют с умеренным или сильно выраженным предменструальным синдромом, в то время как сексуальное насилие не имеет такой корреляции [36].
Таким образом, нарушения ЦНС как будто не имеют отношения к катамениальным дерматозам, однако поведенческие реакции в отношении кожи в этом периоде хорошо известны.
Акне как катамениальный дерматоз
S. Stoll и соавт. (2001) при опросе 400 женщин в возрасте 12–52 лет обнаружили перименструальное обострение акне у 44% женщин репродуктивного возраста [39], A. Lucky (2004) выявил его у 63% женщин в возрасте 18–44 лет (n=48) [40], а L. Geller и соавт. (2014) — у 65% женщин в возрасте 18–49 лет (n=105) [41].
Высыпания в перименструальном периоде отличаются от обычных. Преобладают воспалительные элементы — папулы и пустулы, обычно более крупные. При этом количество комедонов и C. acnes остается без изменений. Усиливается жирность кожи себорейных зон и волосистой части головы, часты экскориации [8].
Существует несколько причин ухудшения состояния кожи при акне в перименструальном периоде. При наиболее низком уровне эстрадиола и прогестерона в конце лютеиновой фазы и начале фолликулярной фазы влияние тестостерона наиболее велико. Активация андрогенных рецепторов тестостероном и его метаболитом дигидротестостероном приводит к усилению выработки кожного сала и созданию благоприятных условий для размножения C. acnes, вызывая обострение акне [41, 42]. Кроме того, андрогены снижают иммунитет, что также способствует усилению контаминации кожи патогенными и условно-патогенными бактериями [5].
По мере нарастания уровня прогестерона в лютеиновой фазе снижается уровень в крови инсулина, что усиливает аппетит и потребление пищи. Для скорейшего подъема инсулина аппетит растет более всего к так называемым быстрым углеводам, провоцирующим ухудшение при акне [28].
Высокий уровень прогестерона в средней лютеиновой фазе ассоциирован с изменением терморегуляции, приводящим к повышению базальной температуры на 0,3–0,5 °C [43]. Чтобы рассеять тепло, происходит перераспределение потока крови с усилением ее притока к коже и ослаблением в центре тела [44]. Некоторое повышение температуры кожи может отразиться на усилении выработки кожного сала в середине лютеиновой фазы цикла [19].
В лютеиновой фазе повышается уровень лептина — провоспалительного медиатора, увеличение его уровня связано со склонностью к появлению воспалительных элементов акне. Снижение количества адипонектина в поздней лютеиновой фазе сопряжено с повышением чувствительности кожи и воспалением [23, 26].
Изменения в ЦНС (предменструальный синдром и предменструальное дисфорическое нарушение) приводят нередко к неукротимому желанию расковырять высыпания на лице, склонности к самоповреждению, а также к дисморфофобии [36].
Методов лечения обострения акне в перименструальном периоде не разработано. Основным методом лечения считается назначение комбинированных оральных контрацептивов, включающих прогестины с антиандрогенным действием. Прием гормональных контрацептивов снижает циклические колебания в психологической сфере во время МЦ. Усиление противовоспалительной наружной терапии в предменструальном периоде эффективно. Возможно применение лазерной и фототерапии [45].
Аутоиммунный прогестероновый дерматит
Причиной является выработка аутоантител к прогестерону либо эндогенного происхождения, либо назначаемому экзогенно. Предполагается, что вначале происходит выработка антител на синтетические прогестины с последующей реакцией на эндогенный прогестерон [7, 8].
Заболевание начинается в молодом возрасте, иногда после беременности, продолжается неопределенно долго с частыми спонтанными ремиссиями. Высыпания появляются в лютеиновую фазу цикла, когда уровень прогестерона высок, исчезают через 3–4 дня после начала менструации. Клиническая картина неспецифична, высыпания могут напоминать крапивницу, ангионевротический отек, аллергический дерматит, многоформную эритему, везикуло-буллезные заболевания, атопический дерматит, пурпуру, дисгидроз, герпетиформный дерматит [7]. В диагностике важны тщательное изучение анамнеза, наличие реакции на препараты, подавляющие овуляцию, либо рецидив в ответ на внутримышечное или пероральное назначение препаратов, содержащих прогестерон. Диагноз может быть подтвержден либо положительным внутрикожным тестом с прогестероном, либо определением антител к прогестерону [8]. При проведении внутрикожного теста возможны как немедленные, так и отсроченные (до 48 ч) реакции в виде волдыря или эритемы [46].
Заболевание не поддается обычной терапии. Антигистаминные средства, умеренные дозы преднизолона иногда бывают эффективны. Некоторые случаи контролируются комбинированными оральными контрацептивами путем подавления овуляции и, таким образом, предотвращения постовуляторного повышения прогестерона. Когда терапия эстрогенами оказывается неэффективной, показано применение тамоксифена [7, 46]. Фармакологическое удаление яичников проводится гозерелином, аналогом гонадотропин-релизинг гормона, возможно также хирургическое удаление. Полное излечение заболевания наступает после удаления яичников или наступления менопаузы.
Аутоиммунный эстрогенный дерматит
Причиной аутоиммунного эстрогенного дерматита является выработка антител к эстрогенам. Заболевание очень редкое, в литературе описано всего 26 случаев. Хронические циклические высыпания появляются в фолликулярной фазе МЦ. Характерные проявления заболевания — зуд и уртикарные высыпания. В диагностике используются внутрикожные тесты с эстрогенами и прогестероном (для исключения аутоиммунного прогестеронового дерматита). В лечении эффективен тамоксифен [7].
Кожные заболевания, обостряющиеся до или во время менструации
Некоторые кожные заболевания, особенно сопровождающиеся зудом, обостряются в период менструации. Их обострение чаще связано с предменструальным синдромом. Усиление кровообращения и отечность кожи провоцируют усиление зуда. Предменструальный синдром иногда делает непереносимыми некоторые симптомы, так происходит с травмированием кожи при акне, розацеа, периоральном дерматите и других кожных заболеваниях. Известны случаи обострения псориаза, синдрома Бехчета, атопического дерматита, красного плоского лишая, многоформной эритемы, крапивницы, дисгидроза, зуда вульвы, экземы, кожной формы красной волчанки, буллезного пемфигоида, герпетиформного дерматита, герпетиформного импетиго, пемфигоида беременных. В описанных случаях пемфигоид беременных и герпетиформное импетиго нередко сохраняются после родов, обостряясь при менструации [1].
Однако не все кожные заболевания обостряются именно в период менструации. Многие пациенты с атопическим дерматитом испытывают ухудшение своего состояния за 1 нед до менструации, причем обострение быстро проходит после начала менструации. Проницаемость кожного барьера выше непосредственно в этот период, как и условия формирования провоспалительного цитокинового фона. Это усиливает восприимчивость кожи к воздействию как аллергенов окружающей среды, так и общих раздражителей, что частично объясняет вспышки атопического дерматита в средней лютеиновой фазе у некоторых женщин [4].
Среди дерматозов, течение которых также может усугубляться в перименструальный период, выделяют псориаз, раздражительный дерматит и, возможно, многоформную эксудативную эритему. Обострения этих заболеваний происходят в период максимального повышения уровня прогестерона во время МЦ. Основной механизм, приводящий к обострению: снижение барьерных функций как результат циклических колебаний эстрогена и/или прогестерона [7].
Возможности терапии катамениальных дерматозов
Методов лечения катамениальных дерматозов не разработано. Основной метод лечения — применение комбинированных оральных контрацептивов, подавляющих естественные колебания половых гормонов. При выраженных изменениях ЦНС следует рекомендовать консультацию психиатра. При слабовыраженных (предменструальный синдром) — рекомендуется увеличение подвижности (прогулки, занятия спортом) с целью повышения уровня бета-эндорфинов, в диете — увеличение количества медленных углеводов и белка, направленное на повышение уровня триптофана (источника серотонина), кальций- и витамин B6-содержащих продуктов. В борьбе со стрессом помогают релаксация, медитация, йога, дыхательные техники. Понимание комплексного взаимодействия между нервной, эндокринной и иммунной системами необходимо для разработки терапевтических методов, приводящих к полному излечению катамениальных дерматозов [47].
Заключение
При выявлении циклического ухудшения проявлений кожных заболеваний необходимо обратить внимание на связь цикличности с МЦ. МЦ с колебаниями уровня половых гормонов вносит вклад в патогенез многих кожных заболеваний, включающих аутоиммунные дерматозы и хронические воспалительные дерматозы. Гипотезы происхождения катамениальных дерматозов включают активацию рецепторов к половым гормонам, нарушение иммунных механизмов, аутоиммунные процессы. В диагностике не помогает гистологическое исследование, а однозначных способов подтвердить диагноз не существует. В лечении необходимо прибегать к помощи гинеколога и психиатра. Клинических рекомендаций по лечению катамениальных дерматозов не разработано.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.