Введение
Проблема псориаза остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии, что объясняется значительной распространенностью дерматоза и тенденцией к дальнейшему росту числа больных [1, 2]. Несмотря на многочисленные исследования, патогенетические механизмы развития и процессы, способствующие прогрессированию псориаза, во многом не ясны и нуждаются в дальнейшем изучении. Существуют факты, свидетельствующие о несомненной генетической предрасположенности к развитию псориаза [3]. В настоящее время установлены девять хромосомных локусов, которые непосредственно связаны с псориазом; эти локусы обозначены как гены восприимчивости — PSORS1—PSORS9 [4].
На сегодняшний день одними из наиболее значимых патогенетических механизмов, приводящих к развитию клинической симптоматики псориаза, считаются иммунопатологические нарушения, заключающиеся в изменении соотношения между Th1 и Th2, что вызывает нарушения цитокиновой секреции и возникновение воспалительных явлений [5, 6]. Важное значение в инициации псориатического воспалении придается IFNα, который является активатором оси IL23/IL17 [7, 8], коме того, доказано, что при псориазе происходит поляризация CD4+ T-клетки на Th1 и Th17 клетки [9, 10]. В настоящее время имеющая место как в России, так и во многих странах Мира заболеваемость COVID-19 внесла серьезные коррективы в представления об особенностях клинического течения псориаза, длительности безрецидивного периода [11, 12]. У больных псориазом, перенесших COVID-19, отмечена тенденция к нарастанию резистентности псориатического процесса к рутинным методам лечения, что на наш взгляд является обоснованием к разработке более рациональных программ его лечения. В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что основной мишенью патогенного действия COVID-19 является иммунная система. Иммунная дисрегуляция, возникающая у больных коронавирусом, характеризуется усилением продукции как провоспалительных, так и иммунорегуляторных интерлейкинов: IFNα, IL-1β, IL-6 и IL-10, IL23, IL17 [13, 14].
По данным ВОЗ, у10% переболевших коронавирусом пациентов в течение длительного времени сохраняются усталость и слабость, наблюдается снижение внимания, ухудшается память и прочие когнитивные способности, на протяжении длительного времени теряется обоняние, беспокоят сильные суставные и мышечные боли, выпадение волос, обостряются сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания [15]. Обобщенные данные по этой проблеме позволили положение «Состояние после COVID-19 неуточненное» (код U09.9) внести в международную классификацию болезней (МКБ-10). Таким образом, нынешняя ситуация обусловила острую необходимость изучения особенностей клинического течения и иммуногенеза псориаза у больных после перенесенного COVID-19.
Цель исследования — разработать клинико-иммунологические критерии постковидного течения псориаза и выделить клинико-патогенетические варианты данного дерматоза с учетом наиболее патогномоничных для них диагностических признаков.
Материал и методы
Обследованы 125 больных псориазом в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 44,5±1,8 года), перенесших в течение года COVID-19. Контрольную группу составили 15 здоровых доноров в возрасте 18–60 лет, среди которых было 9 мужчин и 6 женщин. Все больные и лица контрольной группы подписали добровольное информированное согласие.
Скрининговое тестирование с использованием опросника «Дерматологический индекс качества жизни» (The Dermatology life quality index).
Цитокиновый профиль, содержание молекул адгезии сывороток/плазмы крови определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA) с применением реагентов фирмы «eBioscience» (США). Для определения литической активности естественных клеток-киллеров (ЕКК) использовали стандартный 3H-уридиновый микроцитотоксический тест. Изучение эндогенного оксида азота проводилось путем измерения оптической плотности образцов через 15 мин после добавления реактива из расчета 20 мг индикатора на 1 мл образца. Расчет результатов производили по градуировочному графику, построенному по шести известным концентрациям NaNO3, полученным по вышеуказанной методике. Для определения литической активности естественных клеток-киллеров (ЕКК) использовали стандартный 3H-уридиновый микроцитотоксический тест. Экспрессию TLR2 и TLR4 на моноцитах периферической крови определяли с помощью моноклональных антител («Caltag Laboratories» США на проточном цитометре Citomix FC-500 (Beckman Coulter», США). Статистическую обработку результатов выполнили с помощью параметрической и непараметрической статистики (W-критерий Шапиро—Уилка, U-критерий Манна—Уитни, критерий Вилкоксона, критерий Пирсона и Спирмена, метод χ2), используя StatSoft Statistica Version 10.0.228.2.
Результаты
Среди 125 больных псориазом было 76 (60,8%) мужчин и 49 женщин (39,2%). Средняя продолжительность течения псориаза у наблюдавшихся нами больных составляла 4,53±0,65 года. Нередко выявлялся отягощенный наследственный анамнез по псориазу, который прослеживался у 43 (34,4%) пациентов, причем по линии отца псориаз наблюдался чаще — 28 (22,4%) больных, чем по линии матери — 15 (12,0%) пациентов. Из сопутствующих хронических заболеваний наиболее часто встречались сахарный диабет и ожирение, выявленные у 25 (20%) больных, сердечно-сосудистые заболевания — у 20 (16%) пациентов, болезни пищеварительной системы — у 18 (14,4%), а также хронические воспалительные заболевания ЛОР-органов — у 13 (10,4%) больных. В клинической картине заболевания превалировал псориаз обыкновенный, который диагностирован у 57 (45,6%) больных. У одного больного (0,8%) наблюдался генерализованный пустулезный псориаз, с явлениями выраженной пустулизации и обширной отслойки эпидермиса, сопровождавшийся явлениями значительной интоксикации. У 4 (3,2%) пациентов выявлен пустулез ладонный и подошвенный, при котором на указанных участках кожи локализовались многочисленные пустулы и корко-чешуйки. Каплевидный псориаз в виде многочисленных мелких узелков ярко-красного цвета с незначительным шелушением и инфильтрацией диагностирован у 8 (6,4%) пациентов. 26 (20,8%) больным поставлен диагноз другой псориаз. У 6 (4,8%) из них патологический процесс, поражающий в основном кожу сгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей в виде резко очерченных бляшек с явлениями вторичного мокнутия, классифицирован как инверсный псориаз. У 7 (5,6%) пациентов выявлен себорейный псориаз, протекающий с захватом волосистой части головы и прочих «себорейных» зон. У 13 (10,4%) больных наблюдался экссудативный псориаз, характеризовавшийся ярко-красного цвета папулами и бляшками с выраженными признаками вторичного мокнутия в виде плотно прилегающих чешуйко-корок желтоватого цвета, при отторжении которых открывалась влажная поверхность. 10 (8,0%) больным поставлен диагноз псориатической эритродермии. В псориатический процесс были вовлечены обширные участки кожных покровов, где наблюдалась отечная эритема и обильное шелушение: от отрубевидного до мелко- и крупнопластинчатого. У 4 из них определялись явления общей интоксикации, отмечалось увеличение периферических лимфатических узлов, выпадение волос на волосистой части головы. У 16 (12,8%) больных выявлен артропатический псориаз. Диагноз псориатического артрита основывался на критериях CASPAR. Псориатический артрит протекал в виде воспалительных изменений суставов — артритов, энтезитов и спондилитов. Патологический процесс характеризовался утренней скованностью, болезненностью, отечностью, ограничением подвижности суставов, вызванной инфильтрацией и уплотнением параартикулярных тканей суставов. Псориатическая ониходистрофия, представленная подногтевым гиперкератозом, онихолизисом, симптомом «масляного пятна», продольными геморрагиями, онихорексисом диагностирована у 20 (16,0%) больных причем, у 3 (2,4%) какие-либо другие клинические проявления отсутствовали. Согласно индексу PASI, у 16 (12,8%) больных определялась легкая степень заболевания (PASI ≤10), у 53 (42,4%) больных выявлялась средняя степень тяжести псориаза (PASI от 10 до 20) и у 56 (44,8%) больных выявлено тяжелое течение псориатического процесса (PASI ≥20). Дерматологический индекс качества жизни в целом по всей группе больных псориазом составлял 25,9±3,1 балла, что свидетельствовало о выраженном негативном воздействии заболевания на качество жизни больных. Согласно результатам проведенных клинико-иммунологических исследований, нами выделено 3 типа псориаза. При первом типе заболевания концентрация в крови ФНО-α значительно превышала референсные показатели (76,4±6,3 и 23,1±1,4 пг/мл соответственно), отмечалась гиперпродукция IFN-γ достигавшая 61,1±5,9 пг/мл при 29,1±1,6 пг/мл у здоровых доноров (табл. 1). Определялось существенное повышение уровня в сыворотке крови растворимых антигенов sICAM-1 и sICAM-3 (92,4±6,7 и 91,3±6,6 нг/мл при референсных значениях 24,8±1,4 и 20,4±1,4 нг/мл соответственно). Другие же изученные показатели врожденного и адаптивного иммунитета незначительно отличались от референсных значений, согласующихся с результатами исследований других авторов. При втором клинико-иммунологическом типе псориаза отмечалось повышение количественного содержания в сыворотке крови IL-23 до 89,8±8,1 пг/мл и IL-17А до 4,1±0,4 пг/мл при 25,9±1,5 пг/мл и 0,2±0,08 пг/мл соответственно — у здоровых доноров. Другие же изученные показатели иммунитета укладывались в рамки границ нормы. При третьем клинико-иммунологическом типе псориаза выявлено падение концентрации IL-10 до 9,5±0,9 пг/мл при референсных показателях, равных 17,1±1,2 пг/мл на фоне подъема уровня IL-12 до 92,4±6,7 пг/мл при 36,1±2,8 пг/мл — у здоровых доноров. В отличие от других типов псориаза при данной разновидности заболевания определялись нарушения в системе неспецифической резистентности. Так, цитотоксический индекс (ЦИ) был выше по сравнению с аналогичным показателем у здоровых доноров (88,1% и 57,5±4,5%) (табл. 2). Выявлен рост выработки эндогенного NO до 32,1±1,9 мкмоль/л при 18,5±1,4 кмоль/л — у здоровых доноров. Отмечена усиленная экспрессия TLR4 на моноцитах периферической крови до 86,8±4,9 УЕФ (55,0±4,1УЕФ — у здоровых доноров), в то время как экспрессия TLR2 находилась на верхней границе нормы. Результаты клинико-иммунологических исследований показали, что наиболее многочисленную группу (60 больных) составили пациенты с первым типом псориаза. В этой группе у большей части больных наблюдался псориаз обыкновенный — 26 (20,8%) пациентов, артропатический псориаз — 10 (8,0%), экссудативный псориаз — 7 (5,6%) и псориатическая эритродермия — 6 (4,8%) пациентов. Количество больных с каплевидным, инверсным, себорейным псориазом суммарно составило лишь 6 (4,8%) человек. В группу с первым типом заболевания вошли также 1 (0,8%) пациент с генерализованным пустулезным псориазом и 4 (3,2%) с ладонным и подошвенным пустулезом. В группе со вторым типом заболевания, состоящей из 40 (32,0%) пациентов, прослеживались аналогичные тенденции. Так, псориаз обыкновенный выявлен у 25 (20,0%) пациентов, артропатический псориаз — у 5 (4,0%), экссудативный псориаз — у 4 (3,2%) и псориатическая эритродермия — 3 (2,4%) пациентов. Суммарное количество больных с каплевидным, инверсным, себорейным псориазом равнялось 3 (2,4%) пациентам. Иные закономерности прослеживались в группе пациентов, состоящей из 25 человек с третьим типом псориаза. Так, в нее вошло лишь 6 (4,8%) пациентов с псориазом обыкновенным, 2 (1,6%) — с экссудативным псориазом и по 1 (0,8%) больному с артропатическим псориазом и псориатической эритродермией. В то время как количество больных с каплевидным, инверсным и себорейным псориазом суммарно составило 12 (9,6%) человек. В эту же группу вошли 3 (2,4%) пациента с явлениями псориатической ониходистрофии, не сочетающейся с другими клиническим разновидностями псориаза.
Таблица 1. Уровни цитокинов и молекул адгезии в крови больных псориазом и здоровых людей. M±Q; Me (LQ—UQ)
| Лабораторные показатели | Клинико-иммунологические типы псориаза | Здоровые (n=15) | ||
| первый тип | второй тип | третий тип | ||
| IFN-γ | 61,1±5,9*; 61,9 (58,9–63,4) | 31,5±1,7; 31,9 (27,7–33,0) | 27,2±1,6; 27,9 (26,2–30,0) | 29,1±1,6; 28,1 (27,2–30,1) |
| ФНО-α | 76,4±6,3*; 76,9 (73,5–79,4) | 24,9±1,4; 25,1 (22,9–26,0) | 21,0±1,4; 21,3 (19,1–23,3) | 23,1±1,4; 23,8 (22,2–24,1) |
| IL-10 | 17,5±1,2; 17,9 (16,0–18,0) | 15,2±1,2; 16,1 (13,9–17,0) | 9,5±0,9*; 9,8 (9,1–9,9) | 17,1±1,2; 17,8 (15,9–17,9) |
| IL-12 | 35,0±2,8; 35,8 (33,1–37,0) | 41,1±2,9; 42,0 (35,1–37,7) | 92,4±6,7*; 93,1 (88,2–97,5) | 36,1±2,8; 36,9 (35,1–37,7) |
| IL-17А | 0,3±0,09; 0,31 (00,05–0,35) | 4,1±0,4*; 4,8 (3,9–4,8) | 0,15±0,08; 0,2 (00,00–0,2) | 0,2±0,08; 0,19 (00,00–0,21) |
| IL-23 | 28,9±1,6; 29,1 (19,5–32,0) | 89,8±8,1*; 91,1 (82,3–99,4) | 23,0±1,4; 23,3 (19,0–27,5) | 25,9±1,5; 26,1 (19,6–30,1) |
| sICAM-1 | 92,4±6,7*; 93,1 (88,2–97,5) | 27,1±1,4; 27,9 (23,7–29,8) | 24,1±1,4; 25,0 (22,8–26,9) | 24,8±1,4; 25,1 (22,6–27,1) |
| sICAM-3 | 91,3±6,6*; 92,2 (88,1–97,0) | 25,3±1,4; 26,0 (19,9–28,0) | 19,4±1,4; 20,9 (18,0–21,9) | 20,4±1,4; 21,1 (18,5–22,5) |
Примечание. * — p<0,05 — достоверность различий между группой больных и группой доноров (U-test Манна—Уитни); n — число больных; M — средняя арифметическая; Me — медиана; Q — стандартное отклонение; LQ—UQ — 25–75 перцентили.
Таблица 2. Цитотоксический индекс и уровень оксида азота и toll-подобных рецепторов у больных псориазом
| Лабораторные показатели | Клинико-иммунологические типы псориаза | Здоровые (n=15) | ||
| первый тип | второй тип | третий тип | ||
| ЦИ (%) | 56,8±4,5 | 55,4±4,5 | 88,1±6,9* | 57,5±4,5 |
| Уровень NO (мкмоль/л) | 18,0±1,4 | 19,4±1,4 | 32,1±1,9* | 18,5±1,4 |
| Экспрессия TLR2 (УЕФ) | 41,5±3,2 | 42,0±3,2 | 40,9±5,2 | 40,5±3,1 |
| Экспрессия TLR4 (УЕФ) | 55,9±4,1 | 53,0±4,1 | 86,8±4,9* | 55,0±4,1 |
Примечание. * — p<0,05 — достоверность различий между группой больных и группой доноров (U-test Манна—Уитни); n — число больных; M — средняя арифметическая.
Заключение
Установлено, что у больных псориазом после перенесенного COVID-19 наблюдаются разнообразные, отчасти разнонаправленные иммунные нарушения. На основании результатов клинических и комплексных иммунологических исследований было выделено три клинико-иммунологических типа заболевания. При первом типе псориаза к характерным клиническим проявлениям заболевания можно отнести такие клинические разновидности, как псориаз обыкновенный со среднетяжелым и тяжелым течением, экссудативный псориаз и псориаз артропатический. Иммуногенез данного типа псориаза обусловлен резкой поляризацией клеточного иммунитета по пути Th1, с гиперпродукцией провоспалительных интерлейкинов ФНО-α и IFN-γ. Рост содержания в крови ФНО-α и IFN-γ приводил к активации лимфоцитов и макрофагов, стимулируя выработку различных радикалов, простагландинов и цитокинов, которые вызывали и усиливали воспаление в дермо-эпидермальном пространстве и нарушение процессов кератинизации. Учитывая стимулирующее действие на миграцию лейкоцитов в зону очагов поражения sICAM-1 и sICAM-3, увеличение их концентрации в сыворотке крови способствовало хронизации воспалительного процесса. Второй тип псориаза был представлен такими клиническими разновидностями дерматоза, как псориаз обыкновенный с различной тяжестью течения от легкой до тяжелой, реже наблюдались псориаз артропатический и другой псориаз. Выявленная гиперпродукция иммунокомпетентными клетками IL-23 способствовала активации Th-17 продуцирующих IL-17. Синтезируемый в больших количествах IL-17 вызывал активацию и гиперпролиферацию кератиноцитов, акантоз и нарушение процессов кератинизации в эпидермисе. При третьем типе псориаза чаще наблюдались клинические проявления другого псориаза и псориатической ониходистрофии. Выявленное при этом типе псориаза увеличение выработки ИЛ-12, по-видимому, вызванное циркулирующими в организме антигенами микробного и вирусного происхождения, способствовало активизации клеточно-опосредованного иммунного ответа и систем неспецифической резистентности. Повышение уровня цитотоксического индекса (ЦИ), увеличение выработки эндогенного азота и диспропорции в степени экспрессии рецепторов TLR2 и TLR4 на моноцитах позволяет в определенной степени ограничивать площадь псориатического поражения и элиминировать различные микроорганизмы и вирусы. Снижение продукции IL-10 происходящего на фоне повышения факторов врожденного иммунитета, по-видимому, носит компенсаторный характер, предотвращающий чрезмерную воспалительную реакцию. Выявленные клинико-иммунологические особенности течения псориаза в постковидный период позволят более рационально и целенаправленно подойти к применению различных схем лечения, в том числе и антицитокиновой терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Ю. Уджуху
Сбор и обработка материала — Е.А. Печатникова, С.И. Артемьева, А.А. Кубылинский
Статистическая обработка данных — Е.А., Печатникова С.И. Артемьева
Написание текста — В.Ю. Уджуху
Редактирование — В.Ю. Уджуху, А.А. Кубылинский
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Authors’ contributions:
The concept and design of the study — V.Yu. Udzhukhu
Collecting and interpreting the data — E.A. Pechatnikova, S.I. Artemyeva, A.A. Kubylinskiy
Statistical analysis — E.A. Pechatnikova, S.I. Artemyeva
Drafting the manuscript — V.Yu. Udzhukhu
Revising the manuscript — V.Yu. Udzhukhu, A.A. Kubylinskiy