Введение

Впервые совокупный термин «генерализованный экзантематозный пустулез» (ОГЭП) предложил C. Beylot в 1980 г. [1], объединивший серию клинических случаев [2–4] в единую нозологическую форму, характеризующуюся гиперсенсибилизацией организма ятрогенным агентом и приводящую к синдрому системного воспалительного ответа (SIRS) с генерализованными пустулезными высыпаниями. Распространенность ОГЭП составляет от 1 до 5 случаев на 1 млн населения в год [5], смертность от заболевания — около 5% [6]. Данное название предложено в проекте Международной классификации болезней (МКБ-11), которая в Российской Федерации должна быть принята только с 2024 г.

Генерализованный пустулезный псориаз (ГПП) является одной из форм многочисленной группы пустулезного псориаза. Эта группа объединяет такие локализованные формы, как пальмоплантарный пустулезный псориаз и стойкий гнойный акродермит Аллопо, а также генерализованные формы: острый тип Цумбуша, герпетиформное импетиго и кольцевидный пустулезный псориаз. Наиболее сложным в диагностике и лечении является ГПП — редкое, клинически гетерогенное, аутовоспалительное заболевание с волнообразным течением и стремительным развитием клинической картины. Появление на коже множественных миллиарных пустул с эритематозным и инфильтрированным основанием часто сопряжено с системными проявлениями заболевания. Как правило, высыпания на коже локализованы в крупных складках. Распространенность ГПП в общей популяции составляет 0,0002–0,0007% [7], в то время как смертность достигает 32% [8].

Основой дифференциального диагноза этих двух состояний является метанализ, позволяющий выявлять особенности анамнеза заболевания, характеристики его дебюта и течения, а также клинические и морфологические особенности. Для заболевания характерны медленное и постепенное развитие с постепенным нарастанием выраженности клинических симптомов. Наличие триггерных факторов, таких как беременность, перенесенная инфекция или пустулезный псориаз у родственников, свидетельствуют в пользу наличия ГПП. Однако эти факторы не могут исключать вероятность развития и ОГЭП как токсической реакции на прием лекарственного средства у пациента с бляшечным или пустулезным псориазом [9]. В свою очередь прием лекарственных средств, относящихся к группе хинолонов, блокаторов кальциевых каналов, противомалярийных препаратов или средств, обладающих антимикотической активностью (тербинафин) или антибактериальным действием (особенно пенициллин, сульфаниламиды, макролиды), является фактором, приводящим к развитию ОГЭП. Результаты многоцентрового крупного клинического исследования «случай-контроль» EuroSCAR, целью которого было изучение риска развития тяжелых кожных реакций в ответ на прием различных лекарственных средств [10], подтверждают эти данные. К сожалению, и эти критерии также малоинформативны в группе пациентов преклонного возраста, вынужденных принимать значительное количество лекарственных средств и находящихся под действием «медикаментозного коктейля». Кроме того, некоторые состояния, которые могли развиться вследствие приема иммуносупрессивных лекарственных средств, могут способствовать развитию этих двух состояний [11]. Принято считать, что такая особенность течения заболевания, как отсрочка в развитии токсической реакции, имеет существенное значение в вопросе дифференциальной диагностики. Однако этот фактор едва ли может быть учтен в вопросе дифференциального диагноза между ОГЭП и ГПП, так как высыпания на коже при ОГЭП могут появляться в период от 1 дня до 6 нед [12], что вполне соответствует срокам дебюта ГПП [13].

Как клинические, так и морфологические признаки ОГЭП и ГПП могут определять нозологическую принадлежность этих состояний. Однако многообразие клинических форм ГПП, описанных выше, или вероятность возникновения ОГЭП у пациента с псориазом [14] не позволяют сформировать четкие диагностические критерии даже с этими инструментами, являющимися «золотым стандартом» в большинстве диагностических алгоритмов.

Как правило, первичные высыпания при ОГЭП появляются на лице, а также в области подмышечных или паховых складок. В течение последующих нескольких часов высыпания могут распространяться на туловище, верхние и нижние конечности. Предшествуют появлению пустул эритематозные пятна без четких границ или инфильтрация кожи, сопровождаемые ощущением сильного зуда. В то время как высыпания при ГПП чаще характеризуются выраженными болевыми ощущениями. Отек в области лица при ОГЭП является типичным клиническим признаком, а поражение слизистой оболочки рта отмечают 20% пациентов с ОГЭП [10, 15] в отличие от ГПП, при котором поражение слизистых оболочек исключено. Как указывалось ранее, морфологическим элементом ГПП и ОГЭП являются пустулы. Характеристикой этих морфологических элементов кожной сыпи или особенностью пустул при ГПП являются наличие эритематозной инфильтрированной папулы в основании и более крупные их размеры, чем пустулы при ОГЭП. Кроме того, пустулы при ГПП отличаются округлой формой и могут формировать отечные, эритематозные бляшки, что соответствует гистологическому симптому «гнойного озера» (lakes of pus) [16]. Описаны случаи развития эритродермии [17] и поражения ногтевых пластинок, которые утолщаются или под ними появляются подногтевые пустулы [18].

В отличие от ГПП с множеством системных проявлений, таких, к примеру, как лихорадка постоянного типа, общая слабость или развитие артрита [19], поражение органов и систем при ОГЭП встречается реже, а типичным характером лихорадки является ее гектический тип.

Основным лабораторным признаком ОГЭП является нейтропения, в то время как лабораторные тесты, проводимые при ГПП, чаще выявляют лейкоцитоз [20]. Как клинические, так и лабораторные признаки ОГЭП могут сохраняться до 2 нед, а затем исчезать даже без проводимого лечения.

Гистопатологические признаки ОГЭП и ГПП имеют много общего и порой не позволяют выявить черты нозологической принадлежности к тому или иному состоянию [21], особенно в острую фазу этих заболеваний [22].

Единым гистологическим признаком ОГЭП и ГПП являются субкорнеальные спонгиоформные пустулы. Основой дифференциального диагноза при морфологическом исследовании между этими двумя состояниями является анализ расположения пустул относительно дермо-эпидермального соединения. Однако анализ локализаций пустул при ОГЭП показал, что пустулы могут располагаться во всех частях эпидермиса и даже в дерме [23], а их локализация во многом зависит от стадии болезни. Принято считать, что инфильтрат из гранулоцитов и формирование пустул при ГПП имеют особую перифолликулярную конфигурацию, а микроабсцессы Мунро являются признаком, специфичным для псориаза. Однако пустулы при ОГЭП могут также выявляться на разных стадиях заболевания, в дебюте болезни фокусироваться вокруг придатков, в то время как микроабсцессы Мунро, типичные для псориаза, регистрируются при ОГЭП в 63% случаев [22].

Наличие эозинофильных нейтрофилов в зоне формирования пустулы является отличительным признаком реакции гиперчувствительности, так же как наличие некротических кератиноцитов отмечается в большинстве реакций, связанных с приемом лекарственных средств. Несомненно, эти аргументы могут быть трактованы в пользу ОГЭП. Однако, по данным D. Weedon, появление эозинофилов в клеточном инфильтрате у пациентов с ГПП также возможно, хоть и редко [24], в то время как наличие лизированных кератиноцитов при ГПП встречается довольно часто [23].

Отек сосочковой части дермы является основным диагностическим критерием, который отмечается у 40% пациентов в начальных стадиях ОГЭП [23] и практически не выявляется у пациентов с ГПП. Этот гистологический признак может присутствовать у 29% пациентов в острой стадии ГПП [22], в которой чаще всего производится забор гистологического материала у тех, кто поступает на лечение в дерматологическое отделение.

Клинический случай

В Клинику кожных болезней Пьера Волькенштейна обратился пациент С., 28 лет, с жалобами на появление высыпаний в области лица, шеи и туловища. Из анамнеза известно, что болен псориазом с 11 лет, когда впервые диагностировали распространенную бляшечную форму этого заболевания в фазе обострения. За последние несколько лет получал различные виды лечения, однако наиболее эффективными из них оказались биологическая терапия ингибитором ИЛ-17 и фототерапия NB-UVB. Последнее обострение течения псориаза развилось после перенесенного острого респираторного инфекционного заболевания около 14 мес назад. Спустя 6 нед после начала индукционной фазы биологической терапии, которую в последующем заменили на поддерживающую, высыпания разрешились полностью. Пациент самостоятельно прекратил курс биологической терапии из-за экономических соображений.

Появление высыпаний нового типа связывает с приемом тербинафина, который начал принимать через 2 мес после верификации диагноза «микоз, онихомикоз стоп». При микроскопии кожных чешуек и ногтевых пластинок стоп был выявлен мицелий гриба, роста культуры дерматомицет не отмечено. Прием системного антимикотика был начат пациентом после выполнения скрининговых лабораторных и инструментальных исследований, которые выявили нормальные уровни печеночных трансаминаз и отсутствие патологических изменений при ультразвуковом исследовании брюшной полости. Из-за смены жительства пациент начал курс антифунгальной терапии под наблюдением врача общей практики, однако при появлении высыпаний обратился за медицинской помощью к дерматологу.

Высыпания нового типа на коже туловища и конечностей появились на 3-й день после приема тербинафина. В первые несколько часов после приема антифунгального средства пациент отметил общую слабость и сонливость. Из-за удаленности медицинской службы к населенному пункту пациент решил не обращаться к врачу. В течение суток отмечены скачки температуры тела от 39 °C до через 2 ч 35 °C. Типичные для пациента уровень АД 124/85 мм рт.ст., пульс и частота дыхательных движений, а также нормальный уровень оксигенации показали отсутствие необходимости вызова неотложной медицинской помощи. Пациент самостоятельно принял несколько таблеток парацетамола с 3-часовым интервалом. На 2-й день болезни он отметил отечность мягких тканей лица, за медицинской помощью обратился только на 3-й день после появления клинических симптомов — высыпаний на коже и общей усталости, озноба.

При дерматологическом осмотре выявлено, что процесс поражения кожи носит распространенный характер с преимущественной локализацией в области шеи, подмышечных складок, передней поверхности груди и живота. На фоне неизмененной кожи отмечены папулы, сливающиеся в бляшки, с четкими краями, ярко-красного цвета и гладкой поверхностью, диаметром до 5 см. В области некоторых бляшек, расположенных в аксиальных областях, имелись пустулы диаметром 1 мм, округлой формы, которые были заполнены мутным, серо-желтым, непрозрачным содержимым (рис. 1).

Рис. 1. Пациент С. на 3-й день после приема лекарственного средства.

Папулы, сливающиеся в бляшки, на их поверхности множественные миллиарные пустулы, заполненные бело-желтым непрозрачным содержимым.

Пациенту рекомендована госпитализация в дерматологический стационар. Однако пациент от госпитализации отказался и явился на консультацию к дерматологу лишь через 3 дня, в течение которых самостоятельно наносил крем с клобетазолом. От проводимой наружной терапии все высыпания разрешились (рис. 2). При контрольном анализе крови уровни печеночных трансаминаз, общего биллирубина и креатинина были в пределах нормы.

Рис. 2. Пациент С. после 7 дней наружной терапии топическими стероидами.

Гистологическое исследование выполнено на 3-й день появления высыпаний, забор гистологического материала произведен из левой лопаточной области.

Макроскопическое описание: фрагмент ткани размером 0,9×0,3 см.

Микроскопическое описание: в препарате участок кожи с эпидермисом, дермой и подкожно-жировой клетчаткой. В эпидермисе признаки спонгиоза и экзоцитоза. В области рогового слоя скопления лимфоцитов и нейтрофильных гранулоцитов, формирующих спонгиоформную пустулу. В базальном и шиповатом слоях единичные апаптотичные кератиноциты. Волосяные фолликулы и сальные железы в большом количестве присутствуют в гистологическом срезе и окружены лимфогистиоцитарным инфильтратом с примесью гранулоцитов.

Дерма с диффузным отеком, участками гомогенизации дермального коллагена и значимой периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией. Заключение: морфологическая картина более всего соответствует токсидермии. Вероятность острой стадии медикаментозного псориаза не исключается. Требуется сопоставление с клиническими проявлениями.

Нарушения в сигнальном пути с участием ИЛ-36 играют ключевую роль в развитии патофизиологических реакций ГПП и ОГЭП [25, 26]. Их развитию в свою очередь способствуют генетическая предрасположенность и особенности работы иммунной системы [27]. Примерно у ¹/₃ пациентов с пустулезными формами псориаза наблюдаются моногенные мутации [28]. Установлено, что эти мутации вовлечены в систему врожденного иммунитета трех генов — ИЛ36RN, AP1S3 и CARD14 — и играют существенную роль в патогенезе пустулезного псориаза [29]. Однако эти гены обнаруживают мутации только у некоторых пациентов, и их наличие вариативно внутри группы различных типов пустулезного псориаза [27]. В 2018 г. S. Twelves и соавт. предприняли попытку сравнения основных генетических характеристик у основных форм пустулезного псориаза, которая позволила выявить наиболее частую мутацию в генах IL36RN [30]. ИЛ36N кодирует антагонист рецептора ИЛ-36 (IL-36Ra), который в свою очередь ингибирует действие некоторых провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1F6, ИЛ-1F8 и ИЛ-1F9 [31, 32]. Эти мутации в гене приводят к неконтролируемой активации провоспалительных путей NFkB и высвобождению воспалительных цитокинов [33]. Как правило, мутация ИЛ36RN была связана с более ранним возрастом начала заболевания и тяжелым течением ГПП [34]. У небольшой части пациентов с ОГЭП также есть мутации в гене ИЛ36RN, который также кодирует IL-36Ra. У пациентов с выявленными мутациями в этом гене сигналы к выработке ИЛ-36 формируются неконтролируемо, что приводит к увеличению провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, 8, 1α и 1β. Доказано, что повышенная продукция этих цитокинов может способствовать развитию ОГЭП [35].

Каскад патофизиологических реакций при ОГЭП протекает с участием цитотоксических CD8-клеток. В развитии этого патологического состояния принимают участие различные препараты, но чаще всего триггерами являются противомалярийные и противоинфекционные средства, к которым относится тербинафин [36], как в случае, указанном выше. После активации специфических к лекарственному средству клеток последние мигрируют в кожу, являясь причиной таких гистологических симптомов, как апоптоз и спонгиоз [37], выявленных у нашего пациента. Клиническое отражение спонгиоза соответствует формированию микровезикул, а последующее рекрутирование тканей нейтрофилами приводит к формированию пустул. Этот процесс осуществляется при участии ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), гамма-интерферона (IFN-γ), высвобождаемых из кератиноцитов [38]. Кроме того, у пациентов с ОГЭП наряду с повышением уровня T17-лимфоцитов отмечается повышение уровня ИЛ-22 в периферической крови, что способствует продукции ИЛ-8 кератиноцитами и активации нейтрофилов. Вероятнее всего, в описанном нами клиническом случае нарушение продукции функциональных уровней ИЛ-17 тканями было связано с действием лекарственных средств, селективно угнетающих их продукцию, получаемых пациентом ранее в рамках антипсориатической терапии.

Как следует из описания клинического случая, ни один из диагностических методов, включая гистологическое исследование, не позволил сформировать четкого представления о нозологической принадлежности развившегося дерматоза, однако совокупный анализ данных анамнеза, жалоб и течения заболевания, а также некоторые клинико-морфологические признаки позволили верифицировать ОГЭП.

Заключение

Дифференциация ОГЭП от ГПП во многих случаях остается сложной диагностической проблемой, но поиск ее решения всегда оправдан из-за различий в терапевтическом подходе.

Основными трудностями дифференциальной диагностики между ОГЭП и ГПП являются невозможность установления названия и сроков приема лекарственного средства у пациентов пожилого и старческого возраста, клиническая неоднородность ГПП, а также отсутствие специфических гистологических признаков дифференцировки ОГЭП от острой стадии ГПП. В то время как ни один гистопатологический признак, рассмотренный изолированно, не является решающим, сочетание гистологических симптомов и их степень выраженности могут стать решающими при проведении дифференциального диагноза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.В. Соболев

Сбор и обработка материала — З. Зарраб

Написание текста — А.А. Юновидова

Редактирование — С.В. Скрек

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — A.V. Sobolev

Collecting and interpreting the data — Z. Zarrab

Drafting the manuscript — A.A. Yunovidova

Revising the manuscript — S.V. Skrek