Во всем мире хронической сердечной недостаточностью (ХСН) страдают более 23 млн человек [1]. Распространенность ХСН в экономически развитых странах составляет примерно 2% и растет в геометрической прогрессии, увеличиваясь с возрастом и достигая более 10% среди лиц старше 70 лет. В России, по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, 7,9 млн человек имеют признаки ХСН. Частота ХСН растет и в связи с тем, что современные методы лечения инфаркта миокарда (ИМ), клапанных пороков сердца и нарушений ритма увеличивают продолжительность жизни. Годовая смертность пациентов с клинически выраженной ХСН составляет более 612 тыс. больных [2].

Для контроля течения и адекватности терапии, прогнозирования ХСН чрезвычайно важны учет факторов, ухудшающих течение заболевания, и оценка важнейших маркеров, отражающих процессы воспаления, повреждения миокарда, способствующих прогрессированию ХСН.

Сочетание нескольких атерогенных механизмов, таких как абдоминальное ожирение (АО), инсулинорезистентность (ИР), артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, дислипидемия, объединенных в понятие «метаболический синдром» (МС), обусловливает более быстрое развитие ХСН [3].

АО в 2005 г. на Международном конгрессе по преддиабету и МС (критерии IDF, 2005) было признано основополагающим критерием диагностики МС [3].

Наличие у пациента АО (окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин) и двух из следующих критериев служит основанием для диагностики МС: АГ (артериальное давление (АД) >130/80 мм рт.ст.), повышение уровня триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин, повышение содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак более 6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после теста толерантности к глюкозе в пределах более 7,8 и менее 11,1 ммоль/л).

Эпидемиологические данные говорят о высокой распространенности МС, которая в общей популяции колеблется от 14 до 25%. В России, по данным ВОЗ, МС диагностируется у 18,6% мужчин до 40 лет и 44,4% мужчин от 40 до 55 лет. У женщин МС встречается реже — у 7,3% до 40 лет и 20,8% от 40 до 55 лет [1, 3]. Чаще М.С. встречается у лиц среднего и старшего возраста (30—40%). Соответственно этому растет и распространенность МС. У людей старше 60 лет МС выявляется в 45% случаев [3].

У пациентов с ХСН и МС смертность возрастает на 10% по сравнению с больными без МС, отмечается более тяжелое течение ХСН, что характеризуется более высоким функциональным классом (ФК) ХСН, большей частотой отеков, худшими результатами теста 6-минутной ходьбы.

По данным ряда исследований, самыми часто встречающимися компонентами МС при ХСН являются АГ, пониженный уровень ЛПВП, повышенный уровень ТГ и глюкозы натощак, что требует динамического контроля лабораторных показателей при лечении больных.

Висцеральная жировая ткань представляет собой активный эндокринный орган, синтезирующий и секретирующий в кровоток биологически активные вещества с множеством эффектов: интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), С-реактивный белок (СРБ), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), резистин, адипонектин, лептин, индуцибельная NO-синтаза и др., и почти все компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ренин, ангиотензин I и II и др.). Процессы хронического подострого воспаления играют важную роль в патогенезе М.С. Нарушения гормональной функции жировой ткани, гиперпродукция цитокинов в условиях АО и ИР провоцируют развитие сосудистой воспалительной реакции и способствуют нарастанию эндотелиальной дисфункции (ЭД) [3].

СРБ — центральный компонент двух типов воспалительных процессов: острого (от 10 мг/л и более), связанного с системными инфекциями и некрозом тканей, и вялотекущего воспаления в эндотелии (0,05—10,0 мг/л), связанного с атерогенезом и не связанного с инфекциями [4]. Повышение уровня СРБ в высокочувствительном диапазоне (вчСРБ) указывает на начальные стадии развития ЭД и позволяет оценивать риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 5—7 лет.

Синтез СРБ происходит в печени, а главным индуктором является ИЛ-6. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что провоспалительные маркеры, такие как СРБ и ИЛ-6, достоверно связаны с тяжестью течения ХСН и позволяют оценивать ее прогноз [5]. При обследовании больных с АГ и ХСН было установлено, что высокий ФК ХСН ассоциирован с интенсификацией выработки провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИЛ-6.

Уровни вчСРБ и ИЛ-6 тесно связаны с сахарным диабетом (СД) 2-го типа [6]. В исследовании 100 больных оценивали уровни циркулирующих NT-proBNP, адипокинов, эндотелина-1, ИЛ-6. В группе больных с ХСН, а также при сочетании ХСН и СД 2-го типа отмечены более высокие показатели уровня ИЛ-6, чем в группе больных СД [6]. В ходе ряда исследований, включая NHANES, с 1999 по 2010 г. на большом клиническом материале обнаружена прямая корреляционная связь уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) и СРБ у больных с ХСН, ФК ХСН и выраженности метаболических и воспалительных нарушений, что указывает на их значительную роль в развитии ХСН у данной категории больных [1, 7]. Взаимосвязь воспалительного и дисметаболического процессов ухудшает прогноз и течение ХСН у пациентов с МС [1].

ФНО-α способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения при различных заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы. Считают, что ФНО-α проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами, которые экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия. Взаимодействие ФНО-α с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции, являющихся регуляторами генов таких медиаторов, как ИЛ-1, ИЛ-6, факторы роста и др. Кроме того, ФНО-α принимает участие в регуляции апоптоза клеток, экспрессирующих ФНО-рецепторы, усиливая процессы оксидативного стресса в кардиомиоцитах. Установлено, что ФНО-α способен индуцировать гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), повышать содержание СРБ, активировать коагуляцию и ухудшать липидный профиль.

Интересны данные экспериментальных исследований о способности ФНО-α индуцировать ГЛЖ. При введении низких доз ФНО-α в организме развивается прогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделирование сердечной мышцы, проявляющееся в деградации фибриллярного коллагена, гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации и уменьшении толщины левого желудочка (ЛЖ) [8]. Отрицательный инотропный эффект был полностью обратим, а признаки ремоделирования миокарда сохранялись после прекращения инфузии ФНО-α. Действие ФНО-α может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде. Гиперэкспрессия ФНО-α в миокарде быстро приводит к летальному исходу и сопровождается массивной интерстициальной инфильтрацией и отеком миокарда, гипертрофией кардиомицитов, дилатацией желудочков, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением фракции выброса (ФВ).

Снижение концентрации ФНО-α на фоне лечения ассоциируется с клиническим улучшением, а стойкое увеличение его уровня — с уменьшением продолжительности жизни пациентов.

B. Levine и соавт. [10] впервые выявили увеличение сывороточного уровня ФНО-α у больных тяжелой ХСН и высказали предположение об участии этого цитокина в развитии синдрома кардиальной кахексии. В последующем это было подтверждено другими исследователями. По данным многих работ установлена прямая корреляционная связь уровня ФНО-α и ФК ХСН.

S. Anker и соавт. [9] обнаружили, что у пациентов с ХСН повышен уровень катехоламинов, TGF-β, интерферона-γ, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, и указали на связь этих изменений с уровнем выраженности смертности от ХСН.

Однако P. Secchierro и соавт. [11] выявили снижение ФНО-α в сыворотке крови у больных с ИМ по сравнению со здоровыми субъектами, а также взаимосвязь низкого уровня ФНО-α и увеличения частоты сердечно-сосудистых смертей и развития ХСН в течение 12-месячного наблюдения после ИМ. P. Osmancik и соавт. в 2013 г. подтвердили данные наблюдения, отметив, что низкий уровень ФНО-α является значимым предиктором смерти и госпитализации по поводу ХСН [12]. Полученные разнонаправленные данные требуют объяснения и уточнения.

Прогрессирование ХСН сопровождается интенсификацией процессов кардиоваскулярного ремоделирования, изменением цитоархитектоники и пространственной конфигурации полостей сердца, гипертрофией и апоптозом кардиомиоцитов, экспансией внеклеточного коллагенового матрикса, иногда сопряженного с субэндокардиальной ишемией. Все эти процессы могут оказывать индуцирующее влияние на активную секрецию и высвобождение тропонинов (Тn) после нарушения структуры кардиомиоцитов. В связи c этим возникло предположение, что уровень тропонинов коррелирует с уровнем NT-proBNP, что было подтверждено в клинических исследованиях.

Впервые такие маркеры, как кардиоспецифические ТnI и ТnT, КФК-МВ, начали изучать при остром повреждении миокарда в качестве ранней диагностики острого ИМ (ОИМ). В 2012 г. в работах японских ученых появились данные о наличии связи между гибелью кардиомиоцитов, повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров в сыворотке крови и тяжестью ХСН.

Динамика уровня ТnI, ТnТ и значительное их повышение наблюдаются и при ишемической, и при неишемической острой и ХСН, что делает ТnI и ТnТ ненадежными маркерами в диагностике и мониторинге течения ХСН [11]. Однако закономерно повышенный уровень высокочувствительного Tn (вчТn) характерен для ГЛЖ, стабильной стенокардии, ХСН, СД 2-го типа, тромбоэмболии легочной артерии.

Повышение уровня вчТп наблюдается практически у всех больных с ХСН [13, 14]. В исследовании 202 пациентов без ОИМ повышенный уровень ТnТ обнаруживался у 56% пациентов, а вчТn — у 98%. У пациентов с нормальным значением ТnТ и повышенным вчТn был установлен высокий риск смерти, подчеркнута прогностическая значимость вчТn. Метаанализ 16 исследований показал, что у пациентов с ХСН увеличенный уровень вчТn связан с высоким риском смертности и больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [13, 14].

При наблюдении 9661 пациента выявлена связь повышения уровня HbA_1c с последующим увеличением вчТn. Установлено, что гипергликемия может иметь прогностическое значение и способствует развитию повреждения миокарда с высоким уровнем вчТn, что вносит существенный вклад в развитие ХСН [15].

Наличие АО предопределяет развитие ХСН, а превышение окружности талии на каждые 10 см связано с увеличением риска развития ХСН на 18%. При прогрессировании АО развивается вторичный гиперальдостеронизм, что в свою очередь коррелирует с концентрацией NT-proBNP и выраженностью ХСН.

Одну из решающих ролей в развитии и прогрессировании ХСН у больных МС и АО играют медиаторы, продуцируемые висцеральными адипоцитами. Один из них, лептин, активирует важнейший фактор тканевого фиброгенеза (TGF-β), что увеличивает скорость фиброза в сердечной мышце. Кроме того, лептин снижает чувствительность периферических тканей к инсулину, что сопровождается повышением степени выраженности ИР, которая является основным звеном в нарушении углеводного обмена. В ряде исследований установлена связь гиперлептинемии с наличием коронарного атеросклероза, при этом уровень другого гормона жировой ткани, адипонектина, оставался в норме. Отмечено повышение уровня лептина при ожирении, СД 2-го типа, МС (в сочетании с ГЛЖ) и ХСН [6].

В ходе обследования больных ХСН с МС и без него изучены уровни лептина (маркера ожирения, воспаления и фиброза), каспазы-8 (маркера апоптоза), галектина-3 (маркера фиброза), измерены толщина эпикардиального жира методом ЭхоКГ и объемная фракция фиброза в межжелудочковой перегородке (МЖП). Уровень маркера фиброза галектина-3 обратно коррелирует с ФВ ЛЖ у пациентов с ХСН, тем самым отражая тяжесть течения ХСН. Регистрируется более высокий уровень лептина у пациентов с МС и ХСН по сравнению с группой контроля и более высокий показатель объемной фракции фиброза в МЖП. Установлены взаимосвязи между уровнем лептина, наличием АГ, ИБС, ГЛЖ, уровнем галектина-3 [6, 16]. У больных ХСН на фоне МС о большей выраженности миокардиального фиброза свидетельствуют и результаты исследования N-терминального пропептида коллагена III типа [14].

У пациентов с ХСН определялся низкий уровень протективного адипокина — адипонектина, который усиливает чувствительность периферических тканей к инсулину, обладает антиатерогенным и антидиабетическим действием. Известно, что прогрессирующее ожирение, АО, СД 2-го типа, дислипидемия и АГ сопровождаются снижением уровня адипонектина [6]. Есть данные, что низкий уровень адипонектина ассоциирован с развитием ГЛЖ и его диастолической дисфункцией у больных ХСН [16, 17]. Очевидно, при сочетании МС и ХСН эти изменения способствуют прогрессирующему ремоделированию миокарда. Установленное при этом снижение уровня адипонектина коррелирует с повышенным уровнем вчСРБ и связано с уменьшением противовоспалительного эффекта протективного адипокина [1].

Важной составляющей липидного обмена являются аполипопротеины. Все липопротеины, несущие липиды к периферическим тканям, имеют в своей структуре аполипопротеин В (апоВ), рецепторы к которому имеются практически во всех клетках тканей, кроме клеток нервной системы и эритроцитов. Транспорт холестерина из клеток периферических тканей в печень осуществляется ЛПВП, основными белковыми компонентами которых являются апоАI (65%) и апоAII (30%). Низкий уровень апоАI коррелирует с высоким уровнем вчСРБ, фибриногена [18], NT-proBNP, а также ассоциирован с неблагоприятным прогнозом ХСН [18, 19]. Установлено, что низкий уровень апоАI у пациентов с ХСН повышает вероятность смерти в течение 5 лет. Ряд авторов предлагают использовать отношение апоВ к апоАI (апоВ/апоАI) в качестве маркера тяжелого течения ХСН [19, 20]. E. Ingelsson и соавт. [20] в ходе исследования 2321 мужчины выявили развитие ХСН у 259 человек. Было установлено, что при повышении отношения апоВ/апоАI возрастает риск развития ХСН.

В исследовании CORONA (Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure) изучали 3442 пациентов старше 60 лет с ХСН (II—IV ФК по NYHA) и ФВ <40%. Измеряли уровень креатинина, КФК, ТТГ, АЛТ, вчСРБ, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, апоАI, апоВ. Установлено, что исходно высокие показатели ЛПВП и апоАI ассоциированы с более благоприятным течением ХСН. Кроме того, низкий уровень апоАI более точно указывает на высокую вероятность развития ХСН у больных ИБС. M. Iwaoka и соавт. [18] наблюдали 117 пациентов с ХСН неишемического генеза в течение 36 мес до наступления летального исхода или госпитализации вследствие декомпенсации ХСН. Оценивали уровни апоАI, креатинина, ЛПВП, NT-proBNP, СРБ, фибриногена. Установлено, что при неблагоприятном течении ХСН уровень апоАI был более низким (<103 мг/дл) и не коррелировал с уровнями креатинина, ЛПВП, NT-proBNP. Отмечена четкая обратная корреляционная связь между уровнем апоАI и уровнями СРБ и фибриногена [18].

Исследование M. Borja и соавт. [21] 74 пациентов (60 больных с диагнозом МС, 14 человек — группа контроля без признаков МС) выявило, что уровень апоАI у больных с МС ниже, чем в группе контроля.

Для проведения исследования NHANES с 1999 по 2010 г. были отобраны 32 458 человек, из которых 32,7% страдали ожирением. Оценивали вчСРБ, общий холестерин, ЛПНП, ТГ, ЛПВП, апоАI, апоВ, уровень глюкозы натощак, HbA_1c. Выявлено, что чем выше отношение апоВ/апоАI, тем более вероятно развитие МС, однако апоВ не может использоваться как самостоятельный предиктор развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МС (по критериям NCEP ATP III) [7].

Y. Lim и соавт. [22] изучили 912 больных СД 2-го типа, включая анализ HbA_1c, вчСРБ, общий холестерин, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, апоВ. Из них 70% пациентов имели признаки МС и более высокий уровень апоВ, чем у больных без признаков М.С. Более того, выявлена прямая корреляционная связь между уровнем апоВ и количеством компонентов МС.

L. Lind и соавт. [23] оценивали отношение апоВ/апоАI, изучая 1826 мужчин в возрасте 50 и 70 лет (у 248 больных отмечены признаки МС, у 1578 — нет). Отношение апоВ/апоАI было значительно выше у больных с признаками МС и напрямую коррелировало с количеством компонентов МС.

Факторы метаболических нарушений, провоспалительные компоненты играют существенную роль в изменении миокарда и развитии ХСН у больных с М.С. Многочисленные исследования [1, 3] свидетельствуют о четкой связи степени ожирения, тяжести СД 2-го типа, АГ с выраженными морфофункциональными изменениями миокарда.

Таким образом, МС сопровождается значительными изменениями метаболизма, факторов воспаления, повреждения миокарда, способными вызывать различные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть важную роль в изменении миокарда и прогрессировании ХСН. Дальнейшее исследование этих маркеров важно для углубленного понимания их патогенетического значения в развитии ХСН, своевременной диагностики, мониторирования течения, оценки прогноза, разработки методов лечения и изучения уже применяющихся фармакологических препаратов с учетом влияния на соответствующие показатели.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: a-roitman@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2592-6857