Гиперэкспрессия и/или амплификация HER2 является одной из наиболее неблагоприятных молекулярно-биологических характеристик рака молочной железы (РМЖ). Наблюдаясь в 20—30% случаев инвазивного РМЖ, она определяет значительное снижение безрецидивной и общей выживаемости больных, а также худшую эффективность стандартных методов терапии.

Как ни странно, именно воздействие на экстрацеллюлярный домен рецептора HER2, не имеющий активатора-лиганда, оказалось наиболее успешным видом таргетной терапии при РМЖ. Использование трастузумаба (моноклональных антител к экстрацеллюлярному домену HER2) позволило впервые за последние 30—40 лет добиться у больных мРМЖ повышения общей выживаемости, сопоставимой с достигнутой за все время модернизации химиотерапии. Добавление трастузумаба к цитотоксической химиотерапии привело к улучшению как непосредственных, так и отдаленных результатов (табл. 1) [1, 2].

При использовании в адъювантном режиме у больных ранними формами HER2+ РМЖ трастузумаб позволил практически вдвое снизить относительный риск развития рецидива болезни. С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор прогностической значимости опухолевого маркера — больные с HER2+ опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз [3—6].

На основании проведенных рандомизированных исследований трастузумаб одобрен к применению только у больных РМЖ с доказанной гиперэкспрессией/амплификацией HER2.

Согласно имеющимся рекомендациям, для адъювантного лечения HER2+ РМЖ следует использовать трастузумаб в комбинации с таксанами или после завершения всего объема адъювантной химиотерапии в течение 1 года.

Ожидаются результаты исследования ALTTO, которые позволят определить преимущество использования в адъювантном режиме комбинации трастузумаба и лапатиниба.

В конце 2012 г., на основании результатов исследования NOAH, трастузумаб получил одобрение и для неоадъювантного использования (с последующим его продолжением в адъювантном режиме до 1 года суммарно). В повседневной практике чаще всего используется вариант комбинации трастузумаба с 4 курсами неоадъювантной химиотерапии в режиме эпирубицин + циклофосфамид + 5-фторурацил и 4 курсами доцетаксела с последующим продолжением трастузумаба в адъювантном режиме до 1  года суммарно.

Ожидаются результаты исследований по изучению комбинаций двух анти-HER2-препаратов в неоадъювантных режимах с таксанами (Neo-ALTTO: лапатиниб + трастузумаб + паклитаксел и NeoSPHERE: пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел), а также без использования цитостатиков.

В первой линии терапии HER2+ мРМЖ трастузумаб зарегистрирован в комбинации с таксанами, ингибиторами ароматазы (при экспрессии на опухоли рецепторов эстрогенов (РЭ+) и/или прогестерона (РП+)), а также практически не использующимся вариантом монотерапии у больных, ранее получавших химиотерапию.

Лапатиниб в комбинации с ингибиторами ароматазы является альтернативой для РЭ+ больных, в том числе и при наличии противопоказаний для назначения трастузумаба.

По умолчанию, в качестве варианта химиотерапии используется большинство известных режимов химиотерапии за исключением доксорубицина, использование которого в комбинации с трастузумабом вне рамок клинических исследований не рекомендовано ввиду высокого риска кардиотоксичности.

В ближайшее время в России ожидается регистрация комбинации пертузумаба (моноклональное антитело, нарушающее димеризацию рецепторов HER2, HER1, HER3 и HER4), трастузумаба и доцетаксела, уже имеющая одобрение FDA [7] и EMEA [8].

Необходимо отметить, что при метастатическом РМЖ применение трастузумаба в качестве первой линии лечения (в комбинации с химио- или эндокринотерапией) прекращается в случае прогрессирования заболевания. Единственным исключением, предусматривающим продолжение применения трастузумаба, является метастазирование в центральную нервную систему, как единственное проявление прогрессирования болезни (рекомендации NICE [9]).

К сожалению, у ряда пациентов, получающих трастузумаб, отмечается первичная или приобретенная резистентность опухоли к проводимой анти-HER-терапии. Под первичной резистентностью принято понимать изначальное отсутствие эффекта, а приобретенная резистентность развивается уже либо в процессе терапии, либо после ее завершения. Считается, что основными механизмами развития резистентности к трастузумабу являются включение других альтернативных путей передачи сигнала либо изначальное или произошедшее уже в процессе лечения структурное изменение внеклеточного домена HER2 рецептора (например, p95ErbB-2, внеклеточный домен которого оказывается «невидимым» для терапевтических моноклональных антител, но при этом остается функционально активным рецептором).

В связи с этим наиболее логичным представляется замена трастузумаба на другой анти-HER2 препарат. В принципе, воздействие на одну и ту же мишень после прогрессирования используется в онкологии достаточно широко: это и использование фторпиримидинов при колоректальном раке, препаратов платины при раке яичников и герминогенных опухолях, различных вариантов эндокринотерапии при РМЖ и анти-VEGF-терапия при раке почки. К сожалению, основываясь на опыте линейного назначения эндокринных препаратов при РМЖ, очевидно, что эффективность и длительность каждой последующей линии терапии, направленной на одну и ту же мишень, уменьшается. Так и в отношении блокады HER2-рецептора при использовании другого препарата, зарегистрированного для этой подгруппы больных, результаты оказались аналогичными.

Лапатиниб — малая молекула, ингибирующая тирозинкиназы сразу двух видов рецепторов EGF (EGFR и HER2), теоретически позволяет избежать или отсрочить появление резистентности, поскольку может блокировать несколько альтернативных путей стимуляции опухолевой клетки, а, учитывая, что для реализации блокирующего эффекта малых молекул (воздействие на внутриклеточную часть рецептора) является непринципиальным полная структурная сохранность внеклеточного домена рецептора, имеется потенциальная возможность преодоления резистентности к трастузумабу.

Принимая во внимание существующие на начало 2000-х годов принципы использования трастузумаба в первой линии лечения, после прогрессирования применение трастузумаба прекращалось. В связи с этим дизайн исследования EGF100151 (399 больных HER2+ мРМЖ), ставшим регистрационным для комбинации лапатиниб + капецитабин, предусматривал использование капецитабина в монотерапии в качестве группы сравнения. По результатам первого промежуточного анализа этого исследования различия в отношении времени до прогрессирования (8,4 мес против 4,4 мес соответственно) оказались статистически достоверными (р<0,0001) в пользу комбинации лапатиниба и капецитабина, после чего все больные, рандомизированные в группу монотерапии капецитабином и не имевшие прогрессирования на этот момент, были переведены на комбинированную терапию. При последующем анализе результатов терапии различия между группами сохранили свою статистическую достоверность: 6,2 мес против 4,3 мес соответственно; HR=0,57 (р<0,001) [10]. На основании результатов исследования EGF100151 в марте 2007 г. комбинация лапатиниб + капецитабин была одобрена FDA в качестве единственного подтвержденного в рандомизированном исследовании варианта терапии больных, имеющих прогрессирование на фоне первой линии лечения трастузумабом.

Другим, вполне логичным вариантом терапии при прогрессировании на трастузумаб-содержащем режиме первой линии, представляется сохранение трастузумаба и замена варианта химиотерапии.

По результатам ретроспективного анализа исследований, предусматривающих продолжение использования трастузумаба и после прогрессирования, оказалось, что данный подход позволяет добиться объективного ответа у 18—32% больных и достигнуть времени до прогрессирования 4—6,7 мес.

В 2006 г. C. Jackisch и соавт. [11] опубликовали результаты анализа, включившего 112 сообщений о продолжении и 81 сообщение о прекращении терапии трастузумабом в случае прогрессирования болезни на фоне его применения. В этой работе было продемонстрировано повышение общей выживаемости у больных, которым терапия трастузумабом была продолжена: 13,4 мес при прекращении использования трастузумаба против 20,1 мес при его продолжении.

Аналогичные результаты были получены и в рандомизированном исследовании GBG-26: при медиане наблюдения 15,6 мес медиана времени до прогрессирования у больных, которым терапия трастузумабом была прекращена (они получали монотерапию капецитабином), составила 5,6 мес против 8,2 мес у больных, получающих трастузумаб + капецитабин. Значимые различия наметились и в отношении общей выживаемости, однако в связи с применением в 2007 г. для лечения подобных больных комбинации лапатиниб + капецитабин данное исследование было закрыто [12].

Значимое увеличение общей выживаемости (с момента установления метастатической болезни) было показано и в исследовании H.-J. Stemmler и соавт. [13], включившем в анализ 136 больных HER2+ мРМЖ, которые получали трастузумаб в первой, второй и последующих линиях лечения. Общая выживаемость 23 пациенток, которым терапия трастузумабом была продолжена и после прогрессирования, составила 62,4 мес по сравнению с 38,5 мес выживаемости у больных, терапия трастузумабом которым была прекращена после прогрессирования.

Еще одним вариантом продолжения терапии больных трастузумабом после прогрессирования может являться двойная блокада HER2-рецептора, например экстрацеллюлярного и тирозинкиназного доменов.

Основываясь на результатах предклинических исследований, продемонстрировавших синергизм действия трастузумаба и лапатиниба на клеточных линиях [14], уже на этапе изучения безопасности данной комбинации двух анти-HER2-препаратов (исследование I фазы) у 8 из 54 предлеченных больных был достигнут объективный эффект (1 полная и 7 частичных ремиссий), у 6 больных удалось добиться стабилизации болезни более 6 мес (контроль над болезнью достигнут у 25,8% больных) [15].

Высокая эффективность и безопасность комбинации лапатиниба с трастузумабом в дальнейшем была подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы EGF104900. При первом же промежуточном анализе в 2007 г. оказалось, что комбинация двух анти-HER2-препаратов (по сравнению с монотерапией лапатинибом) позволила добиться контроля над болезнью (полная и частичная регрессии + стабилизация болезни ≥6 мес) у 24,7% больных по сравнению с 12,4% в группе монотерапии лапатинибом (р=0,01). Выживаемость без прогрессирования (первичная цель исследования) была статистически значимо лучше у больных в группе комбинированного лечения: 12,0 нед по сравнению с 8,1 нед у больных в группе монотерапии лапатинибом (HR=0,73, р=0,008). Также следует отметить, что применение комбинации трастузумаба с лапатинибом позволило 28% больных не иметь прогрессирования болезни 6 мес и более по сравнению с 13% в группе монотерапии лапатинибом (р=0,027). Впечатляющими оказались и результаты анализа общей выживаемости больных, получавших комбинацию двух анти-HER2-препаратов. Так, было отмечено увеличение 1-летней общей выживаемости с 36% в группе монотерапии лапатинибом до 45% у больных, получивших комбинацию трастузумаба и лапатиниба. Медиана общей выживаемости в группе комбинированной терапии составила 14 мес по сравнению с 9,5 мес у больных, получавших монотерапию лапатинибом (HR=0,74, р=0,026) [16]. Учитывая результаты первого промежуточного анализа, продемонстрировавшего существенные преимущества комбинации как в отношении непосредственного эффекта, так и выживаемости, 77 (52%) из 148 больных из группы монотерапии лапатинибом начали получать комбинацию препаратов. Проведенный в 2012 г. дополнительный анализ общей выживаемости (из анализа были исключены больные, перешедшие в группу комбинированной терапии) показал более достоверные различия: 14 мес у больных, получавших комбинацию трастузумаба и лапатиниба и 8,3 мес у больных группы монотерапии лапатинибом (HR=0,65, р=0,009) [17].

Помимо улучшения выживаемости больных при использовании комбинации трастузумаба и лапатиниба, в этом исследовании было еще раз продемонстрировано, что использование комбинации двух анти-HER2-препаратов не привело к увеличению частоты развития серьезной кардиальной токсичности.

Результаты этого исследования позволили одобрить в конце 2012 г. комбинацию лапатиниба с трастузумабом в качестве варианта терапии больных после прогрессирования на трастузумабе в первой линии терапии.

Следует признать, что в собственной клинической практике мы пока чаще используем продолженное применения трастузумаба со сменой режима химиотерапии, так как пока не будет проведено прямого сравнения вышеизложенных вариантов ведения данной группы больных, этот вопрос остается не решенным.

К сожалению, все варианты лечения HER2+ мРМЖ после прогрессирования на первом трастузумаб-содержащем режиме терапии (как официально зарегистрированные, так и используемые off-lable) не позволяют добиться времени до прогрессирования более 6,5 мес. Это обусловило необходимость активного поиска новых возможностей терапии этой категории больных.

Известно, что любое цитотоксическое лечение сопряжено с развитием нежелательных явлений, обусловленных повреждающим действием на здоровые органы и ткани. Многие препараты обладают кумулятивным эффектом, ограничивающим их применение даже при сохранении чувствительности опухоли к данному виду лечения. Наличие токсичности, за счет воздействия на общие с опухолью мишени в организме больного (клетки костного мозга, слизистые и т.д.) ограничивает использование многих цитостатиков в адекватных дозах, что ускоряет развитие резистентности.

Идея использования конъюгатов моноклональных антител с цитостатиками, позволяющими теоретически обеспечить его доставку к клетке, несущей конкретную мишень, и уменьшить системное воздействие цитостатика на здоровые органы и ткани, не нова. До последнего времени большинство конъюгатов изучали и использовали в терапии гемобластозов. Однако одобрение FDA получили лишь два конъюгата моноклонального антитела с радионуклидом (Zevalin и Bexxar), используемые в терапии определенных подтипов лимфом, и гемтузумаб-озогамицин (Mylotarg) для лечения пожилых больных с рецидивирующим CD33+ острым миелоидным лейкозом.

В настоящее время в клинических исследованиях находится ряд новых конъюгатов моноклональных антител с ингибиторами полимеризации микротрубочек, интерколляторами ДНК и ингибиторами синтеза белка.

T-DM1 представляет собой конъюгат трастузумаба (T) с производным майтанзин (DM1), соединенных между собой посредством специально синтезированного мостика (линкера). Имея в своей структуре моноклональное антитело (трастузумаб), T-DM1 связывается с экстрацеллюлярным доменом HER2, экспрессированного на опухолевых клетках, после чего весь комплекс интернализируется внутрь клетки, где под воздействием лизосом происходит разрушение связующего мостика и цитотоксический агент (производное майтанзина) высвобождается.

В 70-х годах прошлого века майтанзин (цитостатик из группы противоопухолевых антибиотиков, обладающий способностью стабилизировать микротрубочки) изучался в качестве самостоятельного химиотерапевтического агента. При этом было показано, что по своему токсическому действию он в десятки раз превышает винкристин, что существенно ограничило возможность и целесообразность его системного использования.

Совмещая противоопухолевый эффект анти-HER2-воздействия и адресную доставку токсина (DM1) к опухолевой клетке, в отличие от трастузумаба, более эффективного в комбинации с цитостатиком, T-DM1 можно использовать в монотерапии, что позволяет избежать системных побочных эффектов цитостатиков. В небольшом пилотном исследовании I. Krop и соавт. [18] применение T-DM1 у 110 больных HER2+ РМЖ, получивших всевозможные варианты терапии, включающей несколько линий трастузумаб-содержащих режимов и лапатиниб, позволило добиться объективного ответа в 33% случаев, а контроля над болезнью — в 45%. Самым примечательным оказалось достижение медианы времени до прогрессирования 7,3 мес. По результатам другого, но уже рандомизированного исследования II фазы TDM4450g (137 больных HER2+ мРМЖ), сравнивающего эффективность и переносимость комбинации трастузумаб + доцетаксел и T-DM1 в монотерапии в первой линии, при медиане наблюдения 13,6 мес, было продемонстрировано, что при сопоставимой эффективности двух режимов T-DM1 обладает значимо меньшей токсичностью (табл. 2).

9,2 мес у больных, получавших трастузумаб + доцетаксел, и 14,2 мес у больных, получавших T-DM1.

На основании результатов исследований I и II фазы в феврале 2009 г. было инициировано рандомизированное исследование III фазы по сравнению эффективности и безопасности T-DM1 и комбинации капецитабин + лапатиниб у больных HER2+ РМЖ, рефрактерных к терапии трастузумабом [21].

Вариант терапии группы сравнения (капецитабин + лапатиниб) был выбран на основании того, что на момент инициации исследования это был единственный одобренный вариант терапии больных после прогрессирования на трастузумабе.

Первичными целями исследования являлись время до прогрессирования и безопасность проводимого лечения. Вторичными целями — общая выживаемость больных, объективный ответ, оцениваемый по критериям RECIST 1.0 [22] (частота достижения полной и частичной ремиссии, а также стабилизации болезни ≥6 мес), качество жизни и длительность эффекта.

В исследование включались больные, в опухолях которых была подтверждена в центральной лаборатории гиперэкспрессия/амплификация HER2, получавшие ранее терапию трастузумабом и таксанами. Допускалось включение больных, имеющих доказанное прогрессирование болезни как на фоне трастузумабсодержащей терапии первой линии при мРМЖ, так и в течение 6 мес после окончания адъювантного лечения, включающего трастузумаб и таксаны. Больные должны были быть в удовлетворительном или относительно удовлетворительном состоянии, иметь как минимум одно измеряемое проявление болезни и удовлетворительную сократительную способность миокарда (фракция выброса левого желудочка более 50%). Не допускалось включение больных, ранее получавших терапию T-DM1, лапатинибом, капецитабином, а также имеющих неразрешившуюся нейропатию III степени и более (National CancerInstitute Common Terminology Criteriafor Adverse Events [CTCAE], version 3.0) или перенесшие острый инфаркт миокарда в течение 6 мес до включения в исследование. Допускалось включение больных с несимптомными метастазами в головном мозге при условии, что терапия по этому поводу была завершена более чем за 2 мес до рандомизации.

Больные рандомизировались в соотношении 1:1, стратификация велась по следующим характеристикам: регион, наличие висцеральных метастазов и число линий предшествующего лечения. Больные, рандомизированные в исследовательскую группу (n=495) получали T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 нед. По показаниям допускалось откладывание дозы (максимально на 42 дня) и/или ее редукция (1-я редукция до 3,0 мг/кг и 2-я — до 2,4 мг/кг), реэскалация дозы не предусматривалась.

В группе контроля (n=496) больные получали капецитабин по 2000 мг/м² в сутки (в 2 приема), дни 1—14-й, каждые 3 нед и лапатиниб по 1250 мг/сут, ежедневно. Как и в исследуемой группе, в группе контроля предусматривалось, по показаниям, две редукции дозы: для капецитабина 1-я — до 75% дозы и 2-я — до 50% дозы; для лапатиниба — до 1000 мг/сут и 750 мг/сут соответственно. В случае пропуска очередной дозы обоих препаратов более 42 дней, терапия в рамках исследования прекращалась.

Средний возраст больных составил 53 года (от 24 до 84 лет), у 62% на момент включения в исследование общее состояние расценивалось как удовлетворительное. В 55% случаев опухоли были расценены как положительные по рецепторам эстрогенов и/или прогестерона. Больные были хорошо сбалансированы между группами. Следует отметить, что 68% включенных больных имели висцеральные метастазы, а у 37% имелось более трех зон метастатического поражения. 16% больных получали трастузумаб и таксаны только в нео-/адъювантном режиме и были включены в исследование в связи с прогрессированием болезни во время или в течение 6 мес после ее окончания.

Непосредственная эффективность проводимой терапии оценивалась исследователями каждые 6 нед, по критериям RECIST 1.0. Полученные данные в последующем были подвергнуты оценке независимого комитета. На протяжении всего периода лечения велась оценка частоты развития и степени выраженности нежелательных явлений по CTCAE 3.0.

Первый промежуточный анализ данных (при медиане наблюдения 13 мес), проведенный в январе 2012 г., показал, что терапия T-DM1 достоверно увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с группой сравнения (лапатиниб + капецитабин): 9,6 и 6,4 мес соответственно (HR=0,65, р<0,001). Выигрыш в выживаемости без прогрессирования в группе T-DM1 отмечался во всех стратифицируемых подгруппах, но наиболее значимые различия в медиане ВБП были отмечены у больных с висцеральным поражением (9,6 и 5,7 мес соответственно, HR=0,55), опухоли которых не имели экспрессии РЭ/РП (10,3 и 5,6 мес, HR=0,56) и в подгруппе больных, включенных в исследование в связи с прогрессированием во время или в течение 6 мес после окончания нео-/адъювантного лечения трастузумабом и таксанами (10,8 и 5,7 мес соответственно, HR=0,51).

Анализ общей выживаемости, проведенный при этих сроках медианы наблюдения, показал значимое снижение риска смерти у больных группы T-DM1 (HR=0,62, р=0,0005), однако различия к этому моменту не достигли запланированной достоверности (р=0,0003). При втором запланированном анализе, проведенном в июне 2012 г. (медиана наблюдения за больными составила 19 мес), различия между исследуемыми подгруппами больных в отношении общей выживаемости достигли 5,8 мес (30,9 мес в группе T-DM1 и 25,1 мес в группе терапии лапатиниб + капецитабин, HR=0,68, р<0,001). Расчетная 1-годичная выживаемость больных группы T-DM1 составила 85,2% по сравнению с 78,4% группы лапатиниб + капецитабин; 2-годичная выживаемость — 64,7 и 51,8% соответственно (см. табл. 3).

Следует отметить, что в этом исследовании были достигнуты и вторичные цели. Терапия T-DM1 позволила добиться объективного ответа (полная + частичная ремиссия) у 43,6% больных по сравнению с 30,8% при использовании комбинации лапатиниб + капецитабин (различия статистически достоверны, р<0,001). Медиана длительности эффекта также была достоверно больше в группе T-DM1: 12,6 мес по сравнению с 6,5 мес при терапии лапатинибом и капецитабином.

На протяжении всего исследования проводилась оценка качества жизни по шкале FACT-BTOI. Анализ показал, что больные, получающие T-DM1, значимо дольше сохраняли удовлетворительное качество жизни (см. табл. 3). Вероятно, это обусловлено не только большей эффективностью T-DM1, но и более благоприятным профилем токсичности препарата по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина (табл. 4).

Наиболее частым нежелательными явлениями 3—4 степени при использовании T-DM1 была тромбоцитопения (12,9%), но в подавляющем большинстве случаев она имела обратимый характер и после редукции дозы первого уровня больные продолжали лечение, только 2% больным лечение было прекращено из-за клинически значимой тромбоцитопении. Другое нежелательное явление (повышение АЛТ и АСТ 3—4 степени) встречалось редко (4,3 и 2,9% соответственно) и имело транзиторный характер. Следует отметить, что, несмотря на то что в состав T-DM1 входит трастузумаб, частота развития кардиальной токсичности была крайне низкой — 1,7% и ничем не отличалась от таковой при использовании комбинации лапатиниба и капецитабина — 1,6%.

Частота потребности в редукции дозы препаратов была выше у больных, получавших комбинацию лапатиниба и капецитабина: редукция дозы капецитабина потребовалась у 53,4%, лапатиниба — у 27,3%, в то время как редукция дозы T-DM1 — только у 16,3%, причем вторая редукция — лишь у 4,5%.

В целом в данном исследовании не было зарегистрировано новых нежелательных явлений, обусловленных T-DM1, большинство из возникающих побочных эффектов имели минимальную степень выраженности, обратимый характер и не приводили к серьезным изменениям в плане лечения.

По сравнению с имеющимися опциями терапии больных HER2+ мРМЖ после прогрессирования на трастузумаб-содержащих режимах использование T-DM1 позволило значимо увеличить выживаемость до прогрессирования и общую выживаемость. Препарат оказался высокоэффективным не только при метастатической болезни, но и у больных, имеющих безрецидивный промежуток после окончания нео-/адъювантной терапии с применением трастузумаба менее 6 мес. T-DM1 по сравнению с комбинацией лапатиниба и капецитабина имеет более благоприятный профиль токсичности и меньшую степень выраженности и частоту развития нежелательных явлений, что позволяет безопасно его использовать даже у предлеченных больных.

На основании результатов данного исследования 22 февраля 2013 г. T-DM1 был одобрен FDA в качестве второй линии терапии HER2+ мРМЖ после прогрессирования на трастузумабе и таксанах.

В настоящее время мы имеем препарат, обладающий принципиально новым механизмом действия, обеспечивающим не только биологический эффект трастузумаба, но и адресную доставку цитостатика к опухолевым клеткам, экспрессирующим HER2-рецептор. Появление T-DM1 позволило еще больше приблизить анти-HER2-терапию к идеальному варианту паллиативного лечения злокачественных опухолей, позволяя сохранить высокую эффективность анти-HER2-терапии, но при этом избежать многих нежелательных явлений, обусловленных необходимостью добавления к ней «классических» цитостатиков.

В настоящее время ведется исследование III фазы, MARIANNE, целью которого является изучение эффективности и переносимости в первой линии терапии HER2+ мРМЖ комбинации T-DM1 + пертузумаб/плацебо и стандартного варианта терапии — трастузумаб + таксаны. Также ведется изучение T-DM1 в неоадъювантном и адъювантном режимах терапии HER2+ РМЖ.