Лечение злокачественных эпидермальных опухолей кожи является одной из актуальных междисциплинарных проблем современной медицины. По мировым оценкам ежегодно диагностируется 2—3 млн новых случаев немеланоцитарных злокачественных новообразований кожи, большинство из которых представлено базальноклеточным или плоскоклеточным раком [1, 2].

Базальноклеточный рак, или базальноклеточная карцинома кожи (БКК) — это опухоль из клеток базального слоя эпидермиса, для которой характерен местный инвазивный и деструктивный рост, а также относительно редкое метастазирование. Преимущественной локализацией БКК является кожа головы и шеи (до 80% случаев), при этом нередко возникают первично-множественные поражения. Наиболее частыми причинами развития БКК служат кумулятивное воздействие УФ излучения, хроническая травматизация кожи и воздействие химических канцерогенов.

На долю базальноклеточной карциномы приходится до 80% выявляемых немеланоцитарных опухолей кожи, что составляет около 2 млн новых случаев в год [3, 4]. В последние годы во многих странах отмечен значительный рост заболеваемости базальноклеточным раком кожи [5—8]. При этом опухоль преимущественно выявляется у представителей европейской популяции, у которых риск развития БКК в течение жизни составляет ~30% [9].

В России в 2012 г. распространенность немеланоцитарных опухолей кожи составила 252,7 случая на 100 тыс. человек [10]. За последнее десятилетие (с 2002 по 2012 г.) данный показатель увеличился более чем на 17%, при этом сохраняется устойчивая тенденция к его дальнейшему росту.

По мировым оценкам, коэффициент смертности от БКК достаточно низок [11], однако вследствие высокого уровня заболеваемости и частой локализации на открытых участках тела, заболевание имеет высокую социальную значимость и влияет на расходы, связанные с медицинским обслуживанием населения [12].

Стадирование опухолей кожи, в том числе и БКК, производится на основании международной классификации TNM по следующему алгоритму:

— I стадия: опухоль размерами 2 см или менее, метастазы не выявлены;

— II стадия: опухоль размерами более 2 см, метастазы не выявлены;

— III стадия: опухоль любого размера, при этом метастатически поражен один регионарный лимфатический узел размером до 3 см, или прорастание первичной опухоли в верхнюю или нижнюю челюсть, орбиту или височную кость;

— IV стадия: опухоль с прямым или периневральным прорастанием в основание черепа или опухоль любого размера с метастатическим поражением двух или более регионарных лимфатических узлов, или наличие отдаленных метастазов [13].

Благодаря своевременной и правильной постановке диагноза на ранних стадиях абсолютное большинство базальноклеточных карцином могут быть излечены хирургическим методом, поскольку в 97% случаев диагностируются локализованные формы заболевания (I—II стадия) [14]. Хирургическое лечение с иссечением опухоли с отступом 3—10 мм от ее края в зависимости от локализации и размера образования является общепринятым методом терапии локализованных форм БКК [15, 16]. В зависимости от типа хирургического вмешательства показатель 5-летней безрецидивной выживаемости варьируется от более чем 95% при хирургическом иссечении, кюретаже, термокоагуляции и криохирургии до 99% в случае выполнения операции по методу F. Mohs [17].

Использование лучевой терапии оправдано при диаметре очагов до 5 см, тяжелом соматическом состоянии больного или невозможности хирургического лечения [18]. Противопоказаниями к применению лучевых методов лечения являются локализация БКК в области глаз и ушей, предшествующее получение максимальной дозы облучения, большая область поражения, рецидив после предыдущего курса лечения [19—21]. Использование лучевой терапии может быть ограничено ее доступностью, высокой стоимостью оборудования и сложностями правового регулирования проведения данного вида лечения [22]. Лучевые реакции могут носить выраженный характер, становясь причиной развития рубцов, атрофии тканей и некротических изменений. В связи с частой локализацией БКК на голове и шее, эти изменения могут приводить к возникновению внешних уродств, дисфункции органов и тем самым снижать качество жизни пациентов [23].

Одним из методов лечения БКК является фотодинамическая терапия, рекомендованная при малоинвазивных формах БКК с небольшими размерами очага поражения. По своей эффективности фотодинамическая терапия БКК сопоставима с криохирургией [24], однако может приводить к нежелательным последствиям в виде некроза тканей и возникновению косметического дефекта [25].

Частота неоперабельной БКК составляет около 1,3% [26]. Хирургическое лечение может быть невыполнимо в связи с труднодоступной или неудобной для оперативного вмешательства локализацией БКК (область уха, глаза, волосистая часть головы), инвазивным ростом опухоли, нечеткими границами очага, большой площадью поражения и риском формирования значительного косметического дефекта (удаление всех структур лица или его части, ампутация конечности), вовлечением периневральных структур, а также при агрессивном течении опухоли (склеродермоподобная, инфильтративная), синдроме Горлина, иммуносупрессии, рецидивировании после применения нескольких видов лечения (хирургического, лучевого) и в случае развития отдаленных метастазов (0,3%) [27, 28].

Таким образом, решение о неоперабельности опухоли может быть принято на основании ее локализации, степени инвазии, повторного рецидивирования и наличия метастазов.

Ниже приведены примеры двух клинических случаев неоперабельных форм БКК.

Клинический случай № 1

Больной К., 62 года, диагноз — базальноклеточная карцинома нижнего века правого глаза IV ст., T4N0M0 (рис. 1). Согласно данным МРТ, имеется подрастание опухоли к правому глазному яблоку. Хирургическое лечение возможно только с потерей органа. Лучевая и фотодинамическая терапия не показаны в связи с локализацией и большим объемом опухоли.

Клинический случай № 2

Больной Р., 52 года, клинический диагноз — базальноклеточная карцинома носа I ст., T1N0M0. Считает себя больным с 2007 г., когда после травматизации кожи носа слева отметил появление опухолевого образования травмированного ранее участка. Лечился самостоятельно, в 2008 г. обратился за медицинской помощью в связи с ростом образования. С января по март 2008 г. была проведена лучевая терапия СОД 66 Гр. В мае 2008 г. отмечен продолженный рост опухоли, в связи с чем было выполнено хирургическое лечение в объеме удаления опухоли ската носа слева с подлежащими костным и хрящевым отделами носовой перегородки. В июне 2012 г. выявлен рецидив опухоли (рис. 2). В 2012—2013 гг. были предприняты попытки хирургического лечения, проведены сеансы паллиативной фотодинамической терапии, также в связи с функциональным дефектом (невозможность питания per os) в 2013 г. была выполнена эндоскопическая гастростомия. В настоящее время отмечается продолженный рост опухоли (рис. 3).

Приведенные клинические примеры показывают необходимость более глубокого изучения патогенетических механизмов развития БКК и разработки новых вариантов лечения этого заболевания, не ведущих к выраженным деформациям тканей и применимых на поздних стадиях заболевания. Перспективным методом лечения представляется использование химиотерапевтических препаратов, воздействующих на патологические пути развития БКК.

Более чем в 90% случаев БКК развивается вследствие активации аномального пути передачи сигнала по сигнальному пути Хэджхог (Hedgehog, Hh) [29], играющему ключевую роль в регуляции пролиферации, дифференцировки, апоптоза и самообновления клеток в период эмбрионального развития. В здоровых клетках взрослого организма, за исключением волосяных фолликулов, сальных желез и стволовых клеток, данный сигнальный путь не активен [30].

Впервые сигнальный путь Хэджхог был выявлен в клетках дрозофилы Drosophila melanogaster. Мутации гена Hh приводили к развитию эмбрионов с шипообразными отростками, в результате чего личинка мухи становилась похожей на ежа, что и послужило названием обнаруженного сигнального пути (с англ. «hedgehog» — «еж»). В клетках и дрозофилы, и человека передача сигнала по каскаду Хэджхог индуцируется секретируемым гидрофобным белком-лигандом Hh, который связывается с трансмембранным белком PTCH1. В результате этого взаимодействия прекращается ингибирование трансмембранного белка SMO (Smoothened), сопряженного с G-белком рецептора, расположенного на мембране внутриклеточных эндосом. Активированный белок SMO, в свою очередь, передает сигнал белкам-посредникам, что ведет к активации семейства Gli-подобных факторов транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы». У пациентов с синдромом Горлина утрата функции PTCH1 активирует патологический сигнальный путь Hh, позволяя белку SMO воздействовать на последующие мишени, что приводит к увеличению частоты БКК [31]. Таким образом, для спорадической и связанной с синдромом Горлина формы БКК существует общая генетическая основа. Это позволяет сделать вывод о том, что обе формы могут поддаваться лечению ингибиторами пути Хэджхог [32].

Висмодегиб (GDC-0449), представляет собой первый селективный ингибитор белка SMO, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) в 2012 г. для лечения метастатической и местнораспространенной (неоперабельной) БКК у взрослых [33].

Уже в ходе клинического исследования I фазы были получены высокие результаты применения висмодегиба, что послужило основанием для начала международного нерандомизированного клинического исследования II фазы ERIVANCE BCC. В это исследование были включены 104 больных метастатической и местнораспространенной формой БКК, у которых проведение оперативного вмешательства нецелесообразно в связи с множественными рецидивами либо в связи с высокой вероятностью обезображивания.

Основной целью исследования являлась оценка объективного ответа на лечение (уменьшение размеров опухоли). Дополнительные цели включали определение частоты объективного ответа, его продолжительности, выживаемости без прогрессирования заболевания, общей выживаемости и оценку профиля безопасности.

По результатам исследования у 33 пациентов с метастатической БКК частота объективного ответа составила 30% (95% доверительный интервал (ДИ): 16—48; p=0,001). У 63 пациентов с местнораспространенной БКК частота объективного ответа составила 43% (95% ДИ: 31—56; p<0,001), при этом полный ответ был зарегистрирован у 13 (21%) пациентов [34].

Согласно обновленным результатам исследования ERIVANCE BCC, представленным в ноябре 2013 г. на Международной конференции Общества по исследованиям меланомы (SMR 2013), показатель контроля над заболеванием (частота объективного ответа и стабилизация заболевания) составил 84,1% при неоперабельной форме и 90,9% — при метастатической БКК (мБКК). Медиана общей выживаемости при мБКК достигла 33,4 мес, в то время как в группе с неоперабельной БКК более 50% пациентов живы и данный показатель еще не достигнут [35].

По данным предварительного анализа безопасности наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с применением висмодегиба, были мышечные спазмы, потеря волос, расстройства вкуса, потеря веса, утомляемость, тошнота, снижение аппетита и диарея [34, 35].

В настоящее время дополнительное изучение нежелательных явлений проводится в рамках крупномасштабного международного исследования по безопасности STEVIE. В исследование включены более 1200 пациентов с неоперабельной и метастатической формами БКК, в их числе 30 российских пациентов. Интересно, что промежуточные результаты этого исследования продемонстрировали более благоприятный профиль безопасности висмодегиба в сравнении с данными регистрационного исследования ERIVANCE BCC. В таблице приведена частота развития основных нежелательных явлений, выявленных в ходе обоих исследований [35, 36].

Промежуточные результаты исследования STEVIE подтверждают, что соотношение «польза—риск» при использовании препарата является благоприятным, а сам препарат может существенно улучшить результаты лечения больных неоперабельными формами БКК, что находит отражение в представленных ниже клинических примерах.

Клинический случай № 3 [36]

Пациент с обширным поражением мягких тканей височной, теменной и лобной областей головы. Хирургическое лечение возможно, но повлечет за собой значительный косметический дефект (рис. 4). Пациент включен в исследование STEVIE, в рамках которого получает висмодегиб в дозе 150 мг ежедневно. Через 5 мес лечения отмечается практически полная эпителизация дефекта (рис. 5).

Клинический случай № 4 [36]

БКК с инфильтративным ростом опухоли в правую глазницу. Опухоль рецидивировала после многократных попыток хирургического лечения, что в итоге привело к формированию выраженного косметического дефекта (рис. 6). Через 7 мес терапии висмодегибом в рамках исследования STEVIE отмечена выраженная положительная динамика (рис. 7).

Клинический случай № 5 [36]

Множественные БКК, расположенные на лице в пределах одной анатомической области. Хирургическое лечение сопряжено с образованием обширного дефекта мягких тканей (рис. 8). Через 6 мес терапии висмодегибом наблюдается полная резорбция опухолевых очагов, при этом удалось избежать косметических дефектов, нижнее веко полностью сохранено и функционально (рис. 9).

Учитывая современное состояние проблемы, данные клинических исследований и собственный опыт лечения больных, важно отметить, что БКК является наиболее распространенным злокачественным заболеванием кожи, которому в первую очередь подвержены представители европейской популяции. Для пациентов, которым не удается провести радикальное лечение, до недавнего времени других стандартных вариантов эффективной терапии не существовало. В связи с появлением первого инновационного молекулярно-направленного препарата, подтвердившего свою эффективность в терапии неоперабельной и метастатичес-кой БКК, представляется целесообразной и необходимой разработка новых алгоритмов мультидисципли-нарного подхода к терапии БКК, включающего использование препарата висмодегиб как в составе комбинированного лечения, так и в качестве самостоятельной терапии.