Рак легкого продолжает занимать лидирующее место по показателю смертности среди онкологических заболеваний в России и в мире [1, 2]. Несмотря на совершенствование диагностических процедур и проведение профилактических мероприятий, большинство случаев рака легкого диагностируют на распространенных стадиях. Для улучшения непосредственных и отдаленных результатов ведется поиск новых методов лечения и их комбинаций. В последнее десятилетие наиболее быстро развивающимся направлением является молекулярно-направленная или таргетная терапия. Лекарственные препараты этой группы у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с драйверными мутациями селективно блокируют патологические процессы в опухолевых клетках, что позволяет увеличивать эффективность проводимого лечения и повышать общую выживаемость больных [3]. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR показали высокую эффективность в клинических исследованиях и повседневной практике, при этом став важным компонентом лечения больных диссеменированным раком легкого. В настоящее время данные литературы и собственный опыт позволяют предполагать грядущее расширение показаний к применению препаратов этой группы у больных НМРЛ.

EGFR — трансмембранный рецептор, который связывается с эпидермальным фактором роста, его активация приводит к запуску патологических взаимодействий в опухолевой клетке, вызывая пролиферацию, ангиогенез и метастазирование, поэтому данный сигнальный путь является одним из наиболее привлекательных для поиска лекарственных воздействий [4]. Первыми таргетными препаратами для лечения НМРЛ стали ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Изначально, клинические испытания с их применением показали неудовлетворительные результаты, так как проводились у пациентов, ранее получавших химиотерапию, и без учета клинических и морфологических особенностей. Позднее были определены критерии, по которым стало возможным предполагать большую вероятность ответа опухоли: аденокарцинома, азиатская национальность, женский пол, отсутствие стажа курения. Вскоре были выявлены мутации гена EGFR, определяющие чувствительность опухоли к гефитинибу и эрлотинибу, а их определение стало рутинной процедурой обследования больных с аденокарциномой легкого.

Начиная с 2007 г. в литературе начали появляться единичные сообщения о применении ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ) у пациентов с местно-распространенным НМРЛ в неоадъювантном режиме. Авторы отмечали клиническое и патоморфологическое уменьшение распространенности процесса, но результаты последующего периода наблюдения чаще всего не приводились.

Первое полноценное исследование ТКИ в неоадъювантном режиме датируется 2009 годом, в него проспективно было включено 36 пациентов с раком легкого I стадии [5]. На первом этапе больные получали 250 мг гефитиниба в сутки на протяжении 28 дней (от 27 до 30 дней). Отмена препарата осуществлялась за 3 дня до операции (у 1 пациента за 20 дней до хирургического вмешательства вследствие лихорадки). На втором этапе проводилось хирургическое лечение (у 34 пациентов лобэктомия, у 2 билобэктомия). По результатам исследования у 3 из 36 больных выявлено прогрессирование заболевания, ответ на проводимое лечение составил лишь 11%. Стоит отметить, что только в 17% случаев была диагностирована мутация EGFR, в этой группе частота ответа составила 50%. В целом полученные результаты расценены как неудовлетворительные, но исследователи не исключили возможности использования ингибиторов тирозинкиназы в режимах неоадъювантной терапии ранних стадий НМРЛ. В следующих работах этих авторов отражены патоморфологические изменения в тканях после неоадъювантной терапии ТКИ и операции, такие как уменьшение опухоли, замедление пролиферации клеток опухоли, фиброзирование и наличием рубцовой ткани в образовании и ограничение опухолевого процесса фиброзной стромой [6].

В 2010 г. Japan Clinical Oncology Group [7] публикует ретроспективный анализ лечения 9 больных раком легкого IIIА—IV стадии. После проведенной терапии гефитинибом перед хирургическим лечением пациенты соответствовали следующим критериям: наличие EGFR-мутации, снижение стадии заболевания до I—II и нормализация показателей крови. На I этапе проводилась неоадъювантная таргетная терапия и после оценки соответствия вышеизложенным критериям выполнялось хирургическое лечение. Среднее время приема гефитиниба до операции составило 17 мес (от 2 до 36 мес), безрецидивная выживаемость — 6 мес, общая выживаемость — 32 мес. Гефитиниб был отменен перед операцией у всех пациентов, средний период отмены составил 7 дней (диапазон 1—21 день). У 2 пациентов в удаленной опухолевой ткани была обнаружена мутация T790M в 20-м экзоне, определяющая EGFR-TKИ-резистентность. Стоит также отметить, что дооперационное рестадирование заболевания у данных пациентов показало успешные результаты (почти у всех — «downstaging»), но после морфологической верификации у 7 из 9 пациентов поражение было более распространенным. Четыре пациента получали ингибиторы тирозинкиназы в адъювантном режиме: 2 пациента скончались спустя 31 и 19 мес, 1 жив без прогрессирования заболевания 11 мес, по одному пациенту данных нет.

В 2012 г. Cancer Institute-Antoni van Leeuwenhoek Hospital [8] опубликовал результаты исследования II фазы по неоадъювантному применению таргетных препаратов при НМРЛ. Пятнадцать пациентов, попавших в группу А, соответствовали минимум двум из следующих критериев: женщина, аденокарцинома, некурящая, азиатской национальности. В группу В попало 45 пациентов, не подходящих под эти критерии. Все больные принимали эрлотиниб 150 мг в день на протяжении 3 нед. Первыми «промежуточными» точками были: ответ патологического очага на лечение и токсичность. После проведенного лечения, по данным ПЭT/КT, метаболический частичный ответ опухоли выявлен у 16 пациентов: в группе, А у 10, в группе В у 6 пациентов. По результатам КТ, согласно критериям RECIST, частичный ответ отмечался у 3 пациентов из группы А. У 14 больных имелись значительные морфологические изменения (более 50% некроза): у 11 пациентов группы А, у 3 из группы В. Исследование показало, что неоадъювантная таргетная терапия имеет больший потенциал, эффективность и незначительное количество побочных эффектов, особенно у пациентов с соответствующими критериями. Ряд тематических докладов [9, 10] и клинических испытаний с небольшим размером выборки подтвердили преимущества предоперационной таргетной монотерапии.

Таким образом, большинство исследований указывает на лучшие результаты лечения при применении ТКИ по сравнению с цитостатиками в неоадъювантном режиме у больных НМРЛ с активирующей мутацией EGFR.

Более важным представляется изучение результатов адъювантного лечения данной группы пациентов. Первоначальные исследования применения ТКИ показывали неутешительные результаты вследствие подобранных когорт, где наличие мутации не являлось обязательным критерием включения [11].

В 2010 г. исследователи из Массачусетса предоставили информацию о 100 пациентах с НМРЛ с мутаций EGFR, которые получали адъювантную терапию препаратом эрлотиниб в суточной дозе 150 мг в течение 2 лет после адъювантной химиотерапии и лучевой терапии [12]. Исследователи оценивали токсичность проводимого лечения (степень 3 и выше), у 14% пациентов отмечалась сыпь, у 3% — усталость, у 6% — диарея. К сожалению, данные по безрецидивной и общей выживаемости авторами не представлены.

Y. Janjigian и соавт. [13] опубликовали результаты сравнительного исследования адъювантного лечения с/без ТКИ у 167 пациентов. В 1-й группе больных, получавших гефитиниб или эрлотиниб (n=56), 22 проведена платиносодержащая химиотерапия, из 2-й группы у 23 из 111 пациентов проводилась ПХТ. Безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 89% у пациентов 1-й группы и 72% у больных 2-й группы, общая выживаемость — 96 и 90% соответственно. При оценке показателей общей 2-летней выживаемости следует отметить, что у 87 (78,3%) пациентов, не получавших ингибиторы тирозинкиназы, была диагностирована I стадия, во 2-й группе I стадия была установлена лишь у 30 (65,2%) больных.

В 2013 г. G. Goss и соавт. [14] представили данные первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (BR.19) ингибиторов ТКИ (гефитиниб) с плацебо после проведения хирургического лечения и адъювантной терапии при НМРЛ. Больные НМРЛ IB—IIIA стадии, которые соответствовали критериям включения, были рандомизированы 1:1. В группе, А пациенты получали гефитиниб 250 мг в день, в группе В пациенты получали плацебо. Всего включено 503 пациента из запланированных 1160, средняя продолжительность терапии была менее 5 мес. К сожалению, это исследование из-за негативных результатов досрочно прекращено. Неудовлетворительные результаты объясняются тем, что только 76 пациентов имели EGFR-мутацию (36 в группе гефитиниба, 40 в группе плацебо). Никаких различий в безрецидивной и общей выживаемости между группами выявлено не было.

SELECT [15] является многоцентровым исследованием II фазы по изучению адъювантной таргетной терапии при НМРЛ с доказанным положительным статусом EGFR. Пациенты IA—IIIA стадии, получившие хирургическое лечение и при показаниях послеоперационную химиотерапию и/или лучевую терапию, получали таргетную терапию эрлотинибом 150 мг в день в течение 2 лет. Авторы показали 2-летнюю безрецидивную выживаемость 89%. Для сравнения брали показатель исторического контроля, который составил 76%. При этом 25 из 29 рецидивов были диагностированы после прекращения таргетной терапии.

Представлены результаты исследования RADIANT [16, 17] по применению адъювантной таргетной терапии (эрлотиниб) у больных, оперированных по поводу НМРЛ и с экспрессией EGFR по результатам иммуногистохимии (ИГХ) или метода флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). После полного удаления опухоли (стадии IB—IIIA) и проведенной адъювантной химиотерапии 973 пациента были рандомизированы на 2 группы: группа, А получала эрлотиниб 150 мг в день, группа Б — плацебо в течение 2 лет. Медиана безрецидивной выживаемости составила 50,5 мес у пациентов, получавших ингибиторы ТКИ, против 48,2 мес у больных в группе с применением плацебо. Эти же показатели 161 пациента с мутацией составили 46,4 мес в группе, А (n=102) и 28,5 мес в группе с плацебо (n=59). Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 75 и 54% соответственно. Авторы указывают на некоторый дисбаланс, который наблюдался в этих двух группах: у пациентов, получавших эрлотиниб, чаще имелась IВ стадия, тогда как в группе с плацебо превалировала IIIА стадия. Безрецидивная выживаемость не увеличилась на фоне приема эрлотиниба у пациентов с НМРЛ и ИГХ- или FISH-экспрессией EGFR. Данное исследование не смогло продемонстрировать пользу приема ингибиторов ТКИ для подгруппы с EGFR-положительной мутацией. Авторы считают, что тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости на фоне таргетной терапии у EGFR-положительных пациентов требует дальнейшего изучения [17].

В 2014 г. N. Li и соавт. [18] опубликовали данные о 60 больных НМРЛ с выявленной мутацией EGFR. В адъювантном режиме 30 из них получали 4 цикла двухкомпонентной химиотерапии препаратами карбоплатин и пеметрексед; пациентам второй группы на фоне химиотерапии, проводилась таргетная терапия гефитинибом 250  мг в сутки на протяжении 6 мес. Полученные результаты показали лучшую эффективность комбинированного медикаментозного лечения. Так, 2-летняя безрецидивная выживаемость была выше у больных, получавших ингибиторы тирозинкиназы (54,2% против 78,9%), общая выживаемость также выше у пациентов, получавших гефитиниб (77,4% против 92,4%). Средняя продолжительность жизни после проведенной операции и начала адъювантной терапии составила 41,6 мес у пациентов, получавших гефитиниб, и 32,6 мес у больных, получавших только химиотерапию. Из побочных явлений проводимого лечения стоит отметить наличие сыпи у 13 из 30 пациентов группы с таргетной терапией, частота других осложнений значимо не различалась между группами. В заключение авторы отмечают, что применение ингибиторов тирозинкиназы у больных НМРЛ с подтвержденной мутацией EGFR повышает время безрецидивной выживаемости при приемлемой токсичности (таблица).

Приводим клиническое наблюдение.

Больной С., 1970 г. р., европеец, не куривший, без семейного онкологического анамнеза. При профилактическом осмотре в июле 2014 г. выявлены патологические изменения в левом легком. По данным компьютерной томографии (КТ) в верхней доле левого легкого визуализировалось плотное образование размером 73×63×66 мм с бугристыми, лучистыми контурами с распространением на структуры средостения. Отмечена медиастинальная лимфоаденопатия (увеличен правый паратрахеальный лимфатический узел размером 16×18 мм, лимфатический узел на уровне дуги аорты 20×21 мм и бифуркации трахеи 16×15 мм). Верхнедолевой бронх обтурирован опухолью, верхняя доля ателектазирована (рис. 1).

По результатам обследования установлен диагноз: центральный рак левого легкого сT4N2M0, IIIВ стадия. При гистологическом исследовании после бронхоскопии с браш-биопсией выявлена высокодифференцированная аденокарцинома; анализ молекулярно-генетического профиля выявил активирующую мутацию в 21-м экзоне гена EGFR типа L858R. С августа 2014 г. больному назначена таргетная терапия гефитинибом (250 мг ежедневно), при контрольном обследовании в ноябре 2014 года отмечен частичный ответ, в феврале 2015 г. — дальнейшая регрессия опухоли (рис. 2).

Отметив значительное уменьшение опухоли, на втором этапе приняли решение провести хирургическое лечение, гефитиниб отменен за 3 дня до операции. Интраоперационно, в области локализации первичной опухоли, определялся выраженный спаечный процесс, плотное сращение легкого с медиастинальной и костальной плеврой. В проекции верхнедолевого бронха пальпировалась остаточная опухоль. Точный размер установить затруднительно на фоне выраженного прикорневого фиброза. Экстраперикардиально выделить верхнюю легочную вену и легочную артерию не представлялось возможным из-за патологического процесса в корне легкого. В средостении имелись увеличенные лимфатические узлы 4, 5, 6 и 7-й групп. Со значительными техническими трудностями выполнена левосторонняя пневмонэктомия c резекцией перикарда, внутриперикардиальной перевязкой сосудов и медиастинальной лимфаденэктомией. По результатам гистологического исследования послеоперационного материала подтвержден патологический подтип опухоли (высокодифференцированная аденокарцинома) и ее инвазивный рост в прилежащий к плевре фрагмент жировой клетчатки. Медиастинальные лимфатические узлы 4, 5, 6 и 7-й групп и узлы корня легкого (всего 13) с метастазами рака аналогичного строения. Край резекции бронха без признаков опухоли. Послеоперационный диагноз: центральный рак левого легкого урT4N2M0.

Учитывая распространенность опухолевого процесса, сомнения в радикальности выполненного вмешательства, на следующем этапе начато химиолучевое лечение. С 12 марта 2015 г. по 22 апреля 2015 г. проведен курс дистанционной лучевой терапии на аппарате Elekta Synergy S 1  раз в день (5 раз в неделю) в разовой очаговой дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы 60 Гр. Одновременно с лучевой терапией больной получил два цикла полихимиотерапии по схеме ЕР (цисплатин 150 мг + этопозид 600 мг). На фоне проводимого лечения развился лучевой эзофагит II степени, нейтропения IV степени и тромбоцитопения III степени, которые были купированы симптоматической терапией. При обследовании в сентябре 2015 г. признаков рецидива заболевания не обнаружено.

Основная масса накопленных данных свидетельствует о преимуществах ТКИ перед цитостатиками в качестве адъюванта при НМРЛ. В нашем случае, отдавая предпочтение платиносодержащему режиму ПХТ, мы исходили из следующих обстоятельств. Применение ТКИ у больных НМРЛ на различных временных отрезках (чаще всего 7—9 мес) приводит к формированию резистентных опухолевых клонов и прогрессированию болезни, что влечет за собой необходимость схемы терапии. Для предупреждения развития ранней резистентности разрабатываются и внедряются «интеркалирующие» схемы химиотерапии, их применение демонстрирует улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости, что отчасти может указывать на необходимость запланированного перерыва или замены ТКИ. Кроме того, завершение цикла комплексного лечения дает возможность восстановления больного и полноценной жизни вне стен клиники и без использования лекарственных препаратов (в нашем наблюдении это уже 6 мес). В случае развития рецидива заболевания в будущем, возможно будет использовать ТКИ в качестве препаратов новой линии с расчетом на высокую эффективность, которую мы получили первоначально, а при прогрессировании делать терапевтический выбор в зависимости от клинической ситуации и наличия мутации T790M. Проведение послеоперационной лучевой терапии обусловлено распространенностью процесса и сомнениями в радикальности выполненного оперативного вмешательства. Данные по одновременному применению лучевой терапии и таргетных препаратов при НМРЛ пока неоднозначны, что требует дальнейшего изучения вопроса.

В качестве подтверждения значимости поднятой проблемы необходимо указать на продолжающиеся исследования как неоадъювантного, так и адъювантного режимов. В настоящее время проводится многоцентровое рандомизированное исследование II фазы (CTONG1103), где сравнивается неоадъювантное лечение пациентов при IIIAN2 стадии с EGFR-мутацией препаратом эрлотиниб и двухкомпонентной химиотерапией по схеме GP (комбинация гемцитабин + цисплатин). Пациенты группы с использованием ингибиторов тирозинкиназы получают препарат в дозе 150 мг в сутки на протяжении 6 нед, после чего проводится хирургическое лечение (при отсутствии признаков прогрессирования). В адъювантном режиме продолжается таргетная терапия в течение 1 года. У пациентов второй группы в неоадъювантном режиме проводится 2 цикла полихимиотерапии по схеме GP препаратами гемцитабином 1250 мг/м² с цисплатином 75 мг/м². Далее проводится хирургическое лечение и 2 цикла адъювантной терапии по схеме GP. Первичной целью исследования является частота объективных ответов. Также продолжается многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы CTNOG1104 [19]. В нем будет сравниваться безрецидивная выживаемость в группе больных, получающих цитостатики (4 курса винорельбина с цисплатином) и гефитиниб 250 мг в сутки на протяжении 2 лет при II—ІІІА (N1—N2) стадиях НМРЛ с EGFR-мутаций.

Применение ингибиторов тирозинкиназы в неоадъювантом режиме имеет определенные преимущества перед стандартными схемами химиотерапии по показателям токсичности и эффективности. Для формирования полноценной доказательной базы и включения данной группы препаратов в стандарты лечения местно-распространенного НМРЛ нужны крупномасштабные рандомизированные исследования. Остается открытым вопрос о адъювантной терапии и месте таргетных препаратов в ней у пациентов с подтвержденной мутацией EGFR.

Конфликт интересов отсутствует.