Тему лучевого лечения рака молочной железы (РМЖ) не перестают обсуждать на научных съездах и страницах онкологических журналов. Это понятно, ведь облучение, как и хирургическая операция, высокоэффективная и до сих пор неотъемлемая часть противоракового лечения. Лечение ионизирующим излучением в различных вариантах используется при РМЖ от нулевой (TisN0M0) до IV стадии.

Лечение РМЖ имеет более чем вековую историю. С него началось использование ионизирующего излучения в лечебных целях. Первый сеанс лечения РМЖ провел Эмиль Груббей (Emil Grubbe) в 1896 г. в Чикаго, о чем он написал в журнале «Radiology» в 1933 г. [1], но до сих пор мы обсуждаем, какова должна быть мишень у тех или иных больных, какая методика облучения для них более всего подходит и какой режим фракционирования наиболее успешен. Эти направления поддерживаются сохраняющимся высоким уровнем заболеваемости и смертности от РМЖ и высокой социальной значимостью болезни.

В онкологической среде нет необходимости говорить о важности лучевого компонента в лечении, однако в менее специализированных учреждениях его нередко недооценивают как врачи-лечебники, так и врачи-администраторы. Это приводит к ошибкам в составлении планов комбинированного и комплексного лечения, несоблюдению методик облучения и снижению результатов всего лечения.

Цель настоящего обзора — внести посильный вклад в снижение этих недостатков, в том числе и выработкой актуальных направлений научных исследований.

До середины прошлого века основным методом лечения РМЖ была радикальная мастэктомия, внедренная W. Halsted, но в 1943 г., по данным C. Haagensen и A. Stout [2], был выделен ряд факторов, которые ухудшали прогноз при только хирургическом лечении (изъязвление кожи, отек, фиксированность опухоли и т. д.). На основании этих данных включение лучевой терапии в комплекс методов, направленных на борьбу с факторами неблагоприятного прогноза при РМЖ, значительно улучшило показатели регионарного контроля над опухолью. Вместе с этим облучение по причине несовершенства технической базы приводило часто к развитию тяжелых осложнений и мало влияло на выживаемость [3].

Рак молочной железы (РМЖ) составляет 20—25% в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения и 11% среди населения в целом как в мире, так и в России [4—7]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно регистрируется более чем 1 млн новых случаев этого заболевания [8]. В женской популяции, по прогнозам европейских исследований, стандартизованная по возрасту частота летальных исходов РМЖ на 2015 г. составила 14,22 на 100 тыс. человек, что соответствует снижению этого показателя на 10,2% с 2009 г. В Российской Федерации в структуре смертности РМЖ у женщин занимает первое место, составляя 17,1% [7, 9, 10]. Поэтому необходимость в дальнейшей разработке новых подходов к лечению пациенток с РМЖ остается актуальной.

Анализ мировой литературы в радиационной онкологии показывает, что сегодня существует множество методик облучения молочной железы и зон регионарного метастазирования, меняются взгляды на выработку объема клинической мишени, обсуждаются показания к облучению и способы минимизации осложнений, заново анализируются итоги новых и старых методов лучевого лечения, индивидуализируются методы облучения пациенток.

Исследование С. Perez и соавт. [11], основанное на анализе причин смерти почти 200 тыс. онкологических больных, умерших в США в течение одного года, показывает достаточно наглядно значение локального контроля над опухолью. Согласно данным этого исследования, почти половина пациенток погибли по причине недостаточно эффективного лечения первичного очага, локального рецидива или продолженного роста опухоли. Позднее в крупнейшем метаанализе Early Breast Cancer Trialists Radiotherapy Group 2005 г. [12] был подтвержден факт негативного влияния местного рецидива РМЖ на выживаемость. Исходя из данных этого исследования, добавление послеоперационной лучевой терапии (ЛТ) в план лечения привело к снижению риска локального рецидива на 19% за 5 лет, а риск смертности за 15 лет снизился на 5% [12]. Это значимые цифры в онкологии. Лучевая терапия, как и хирургическая операция, — это метод локорегионарного воздействия на злокачественный процесс.

В 2006 г. в журнале американского Natiоnal Cancer Institute было опубликовано исследование V. Gebski и соавт. [13], представляющее метаанализ результатов 36 исследований с целью изучения влияния качества адъювантной ЛТ на общую выживаемость. Все данные были классифицированы по трем категориям. К первой категории относились исследования, в которых биологически адекватная доза была подведена к приемлемому объему мишени (25 из 36). Ко второй категории отнесены работы, в которых доза была расценена как неадекватная, в третью категорию вошли исследования, в которых объем облученной мишени был признан неприемлемым. При адекватной дозе и приемлемой мишени отмечено абсолютное статистически достоверное увеличение показателей 5-летней выживаемости на 2,9%, р=0,006, 10-летней выживаемости на 6,4%, р<0,001. Во второй и третьей категориях облучение не оказывало влияния на выживаемость. Снижение риска локального рецидива наблюдалось в первой категории на 80%, во второй категории на 70%, в третьей категории на 64%. В то же время выбор неадекватной мишени для ЛТ приводил к повышению показателей смертности на 26%. Приведенные данные свидетельствуют о необходимости четкого определения как объекта для облучения, так и дизайна самой ЛТ, что позволит достичь максимального эффекта и ограничиться минимальными осложнениями.

Говоря о дизайне ЛТ, будем исходить из того, что этот метод лечения заключается в подведении точно измеренной дозы ионизирующего излучения к четко обозначенному объему опухолесодержащих тканей. При этом распределение дозы в мишени должно быть по возможности гомогенным (согласно МКРЕ разброс не более 5±7%) и она должна быть подведена без нарушения радиобиологических основ фракционирования. Только это позволяет добиваться максимальных результатов лечения в приемлемых границах осложнений.

При облучении грудной стенки после мастэктомии могут развиться осложнения легких (пневмониты, пневмофиброзы), но самую серьезную опасность представляют лучевые повреждения сердца и крупных сосудов, а также возникновение вторичных опухолей, чаще всего в пищеводе и в контралатеральной молочной железе [3, 14, 15].

Согласно обзору EBCTCG 2000 г. [14], смертность среди облученных пациенток от вторичных новообразований выше, нежели от первичной опухоли. Пятнадцатилетний коэффициент накопления случаев вторичных злокачественных опухолей составляет 16—19% у пациенток, подвергшихся Л.Т. Снижению канцерогенного эффекта облучения может служить максимальное снижение дозы «случайного» облучения за счет применения более совершенных технологий ЛТ.

Группа экспертов нескольких крупнейших американских онкологических научных центров представили ряд критериев отбора больных для ЛТ после радикальной мастэктомии (ACR — Appropriateness Criteria on Postmastectomy Radiotherapy, 2009 [16]) совместно с критериями EUSOMA [17].

По данным, полученным в этих исследованиях, большой размер первичной опухоли независимо от поражения лимфатических узлов, а также обнаружение метастазов более чем в трех лимфатических узлах являются показаниями к послеоперационной ЛТ [16—20]. В случае, когда опухоль имеет малый размер, а количество пораженных лимфатических узлов менее трех, рекомендуется индивидуальный подход с тщательным взвешиванием возможного риска возникновения рецидива заболевания при отказе от ЛТ и риска постлучевых осложнений при ее проведении [21, 22]. Для российских и некоторых других условий немаловажно учесть возможность длительного динамического онкологического наблюдения за больной и ее отношение к лечению.

В ASCO 1999 [23—25] и в исследовании, проведенном Т. Whelan и соавт. (2015) [26], выявлено, что после мастэктомии грудная стенка является участком наивысшего риска локорегионарного рецидива. Так, А. Recht и соавт. [27] в анализе результатов лечения 2016 пациенток после мастэктомии с позитивными лимфатическими узлами показали, что без применения ЛТ рецидивы в области грудной стенки встречаются чаще. Европейские и американские эксперты считают, что при наличии явных показаний к ЛТ грудная стенка обязательно должна быть включена в объем мишени. При этом предпочтительна доза 50 Гр классическим фракционированием: 2 Гр за фракцию 5 дней в неделю. При наличии особых показаний возможно дополнительное облучение послеоперационного рубца. Наблюдая за радиотерапевтическими процедурами во многих учреждениях, мы отметили, что радиотерапевты по-разному понимают послеоперационный рубец как объем облучения. Это должно быть предметом дальнейших исследований.

В исследовании I. Grills и соавт. [28], охватывающем 1500 пациенток с РМЖ I—II стадии после органосохраняющих операций с подмышечной лимфаденэктомией I—II уровня, больные были распределены на две группы: одним проведено облучение только молочной железы, другим дополнительно — подмышечной и над- и подключичной областей. Средний период наблюдения за пациентками составил 8 лет. Было продемонстрировано, что при обнаружении четырех и более метастатических лимфатических узлов дополнительное облучение зон регионарного метастазирования приводило к уменьшению частоты рецидивов в подмышечной области с 5 до 0%, а в надключичной ямке — с 11 до 2%. При менее массивном поражении подмышечных лимфатических узлов (от 1 до 3) различия в двух группах были незначительны. Значимым фактором, предопределяющим развитие рецидива в регионарных зонах, был размер метастаза в лимфатическом узле более 2 см.

М. Overgaard и соавт. [29] показали, что послеоперационная ЛТ с захватом зон регионарного лимфооттока значительно улучшает общую выживаемость и локальный контроль над опухолью у всех пациентов с пораженными лимфатическими узлами. P. Poortmans [18] в обзоре по доказательной радиационной онкологии в 2007 г. систематизировал показания к облучению грудной стенки и зон регионарного лимфооттока в зависимости от степени риска возникновения локального рецидива. К высокому риску относится группа пациентов в Т3—4 стадии заболевания, у которых поражено более 3 лимфатических узлов, в группу промежуточного риска входят пациенты в Т1—2 стадии, с 3-й степенью дифференцировки опухоли, с инвазией сосудов и наличием от 1 до 3 пораженных лимфатических узлов; к низкой категории риска отнесены пациенты в Т1—2 стадии заболевания, без поражения лимфатических узлов и инвазии сосудов и степенью дифференцировки опухоли 1—2. Таким образом, при низком риске метастазирования сомнительна необходимость облучения грудной стенки и надключичной ямки и полностью отсутствуют показания для облучения парастернальной и подмышечной областей.

Больше всего вопросов возникает о необходимости облучения парастернальной зоны. Поражение внутренних грудных лимфатических узлов колеблется в пределах от 3 до 65% [4] в зависимости от размера и расположения первичной опухоли в молочной железе. По данным G. Freedman и соавт. [30], риск метастазирования в парастернальные лимфатические узлы коррелирует со статусом регионарных и размером первичной опухоли. В данном исследовании показано, что при Т3—4 стадии 4 и более пораженных подмышечных лимфатических узлах 1/3 больных имеют метастазы в этой зоне.

До сих пор основными показателями, определяющими показания для ЛТ при РМЖ, были и остаются стадия процесса, морфологические особенности опухоли и наличие факторов риска (размер первичной опухоли, наличие лимфоваскулярной инвазии, край резекции, возраст больной и т. д.), характер оперативного вмешательства [5, 31, 32, 33].

Планируя само облучение, для выбора оптимальных условий радиотерапевтической процедуры (укладка больной, выбора излучения и методики облучения) помимо показаний необходимо учитывать особенности анатомического профиля молочной железы и конституцию больной.

Для дистанционного послеоперационного облучения чаще всего стараются использовать методику противолежащих тангенциальных полей с последующим локальным воздействием на так называемое ложе удаленной опухоли. Применяя классический режим фракционирования — 2 Гр 5 дней в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) на весь объем железы при такой методике составляет до 46—50 Гр. Локальное облучение (boost) продолжается до 60—66 Гр при применении либо дистанционной фотонной терапии, либо пучков высокоэнергетических электронов или брахитерапии. Подобный вариант лучевой терапии позволяет рассчитывать на 90—95% вероятность локального контроля заболевания [5, 31].

Применяют различные методы локального облучения ложа опухоли: брахитерапия внутриполостная с помощью катетера MammoSite и внутритканевая; интраоперационная ЛТ электронами и фотонами, дистанционная ЛТ фотонами или электронами, конформная лучевая терапия (3DCRT) или модулируемая по интенсивности пучков ЛТ (IMRT) [31, 34]. Дополнительное облучение ложа удаленной опухоли в дозе 10—16 Гр проводят либо последовательно после лучевого воздействия на всю молочную железу классическим фракционированием, либо используют методику интегрированного boost (поле-в-поле), которая имеет несколько разновидностей практического применения.

Следует признать, что прогресс в лечении местно-распространенного РМЖ в последние десятилетия во многом связан также с совершенствованием системных методов противоопухолевой терапии. Тем не менее крупные современные аналитические исследования неизменно подтверждают, что и на их фоне послеоперационная ЛТ имеет важнейшее значение, обеспечивая заметное повышение частоты полного излечения. Так, по опубликованным в 2014 г. данным последнего метаанализа EBCTCG, включившего 8135 женщин из 22 рандомизированных исследований, установлено, что независимо от использования полихимиотерапии постмастэктомическая ЛТ достоверно повышает не только частоту локального контроля и опухолеспецифическую выживаемость (ОВ), но и 20-летнюю ОВ на 8% [15].

Учет вероятности развития у некоторых больных лучевых повреждений легкого и сердца и тот факт, что локальные рецидивы чаще всего выявляются в области первичной опухоли и послеоперационного рубца, послужили причиной исследования возможности ускоренного частичного облучения молочной железы. Методика ускоренного частичного облучения молочной железы (APBI — accelerated partial breast irradiation) начала применяться во многих странах лишь в конце 1990-х годов и представляет собой интраоперационную ЛТ с облучением только ложа удаленной опухоли с подведением дозы 15—17 Гр за один сеанс. В настоящее время для проведения APBI применяется аппаратура с различной энергией электронного пучка (3, 5, 7 и 9 МэВ) (NOVAK 7), поток фотонов энергией 50 кВ (INTRABEAM), баллонный катетер MammoSite, брахитерапия (LDR & HDR), конформная ЛТ, IMRT [34]. Основными критериями отбора пациенток для данной методики являются рекомендации ASTRO по проведению ускоренного частичного облучения молочной железы — Accelerated Partial Breast Irradiation Consensus Statement From The American Society for Radiation Oncology и рекомендации Groupe Europeen de Curietherapie — European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group 2009: немолодой возраст пациенток (от 55 до 65 лет в разных странах); наличие одного опухолевого очага не более 2,5 см; непораженные края резекции не менее 2 мм; гистологическая форма — протоковый рак, отсутствие вовлечения лимфатических узлов, отсутствие признаков сосудистой инвазии; рецепторположительный статус опухоли [12, 35, 36].

В исследовании М. Leonardi и соавт. [37] проанализированы результаты лечения 1822 больных ранним РМЖ, которым после органосохраняющих операций проводили интраоперационную ЛТ электронами. В соответствии с критериями отбора больных для проведения APBI (ASTRO) всех больных разделили на три подгруппы: первая подгруппа — пациентки полностью соответствуют критериям отбора (294 женщины), вторая подгруппа — пациентки частично соответствуют (691 больная), третья подгруппа — пациентки не соответствуют критериям (812 больных). Местные рецидивы за 5 лет были выявлены в 1,5; 4,4 и 8,8% соответственно (р=0,0003). В исследовании R. Polgâ и соавт. [35] сравнили результаты лечения двух групп больных — с послеоперационным облучением всей молочной железы (50 Гр за 25 фракций) и только APBI с помощью брахитерапии (5,2 Гр за 7 фракций, 50 иГр). В течение 12 лет локорегионарные рецидивы были выявлены у 12,5% больных при облучении всей молочной железы и у 9,3% при APBI (р>0,05) [35].

M.D. Anderson Cancer Center (США) использует более компактный по сравнению с традиционным режим: 2,5 Гр за фракцию до СОД 50 Гр за 4 нед [38]. М. Koukourakis и соавт. [39] в целях сокращения очередности в отделении ЛТ 92 больным провели укороченные курсы облучения: 10 фракций по 3,5 Гр на молочную железу и/или подмышечную и над- и подключичную области с последующим бустом (2 фракции по 4 Гр) на ложе опухоли, на фоне радиозащиты амифостином. Минимальный период наблюдения составил 2,5 года, он показал хорошую переносимость данного режима, хотя для оценки частоты возникновения поздних осложнений требуется более длительный срок.

Нетрадиционные методы облучения на страницах журналов демонстрируют непосредственные успехи. По-видимому, это нуждается в более тщательном исследовании по отдаленным результатам, так как не всегда согласуется с положениями классической радиобиологии. Прослеживается, что новые схемы облучения часто оправдываются лучшей переносимостью, меньшей стоимостью лечения и бытовыми удобствами для больных, но не отдаленным клиническим результатом.

В 2010 г. совет экспертов American Society for Radiation Oncology (ASTRO) проанализировал результаты четырех крупнейших проспективных исследований использования режима гипофракционирования, опубликованных за последние 5 лет. В них были продемонстрированы схожие показатели локального контроля и примерно равная частота поздних повреждений. Эксперты провели тщательный анализ всех историй болезни, схем дозного распределения, дали оценки результатам лечения и выработали рекомендации. Согласно последним, гипофракционированный курс ЛТ на молочную железу (42,5 Гр за 16 фракций) 2,6 Гр можно применять у больных после органосохраняющих операций при выполнении определенных условий: возраст пациентки старше 50 лет; стадия pT1—2N0; отсутствие проведения химиотерапии; при планировании колебание дозы в пределах молочной железы должно составлять ±7%; сердце должно быть полностью исключено из зоны облучения [40].

Мы рассмотрели вопросы выбора объема клинической мишени, режима фракционирования и принципиальной необходимости облучения в комплексе лечебных мер при РМЖ. Следующее направление работ по улучшению результатов посвящено уменьшению частоты осложнений.

Несмотря на высокую в целом эффективность послеоперационной ЛТ, нельзя не отметить реально существующий риск постлучевых осложнений со стороны легких и сердца. Он заметно возрастает у больных с сопутствующими болезнями сердца, в особенности при левосторонней локализации опухоли, и при необходимости использования противоопухолевых препаратов, отличающихся кардиотоксичностью (в первую очередь антрациклинов и трастузумаба). Известно, что стандартное облучение может сопровождаться снижением кардиального кровотока у 60% пациенток с левосторонним поражением, а у 5% излеченных от РМЖ женщин являться причиной дополнительной кардиальной смертности. Однако необходимо отметить, что эти результаты основываются на данных использования 2D-ЛТ. Снижению риска негативных последствий могут способствовать современные технологии ЛТ [12, 31, 41, 42]. Современные технологии (3D-конформная ЛТ, IMRT, VMAT) снижают лучевую нагрузку на сердце и ипсилатеральное легкое, сохраняя адекватное покрытие объема мишени [41, 43—47]. Несмотря на это, уровень доз на сердце и левую переднюю нисходящую коронарную артерию при проведении ЛТ в положении на спине остается высоким [48].

S. Darby и соавт. [49] в своем исследовании доказали, что воздействие ионизирующего облучения на область сердца при лечении РМЖ повышает риск развития ишемической болезни. Каждый 1 Гр в средней дозе на сердце увеличивает риск поражения главных коронарных сосудов на 7,4%. В результате повышения эффективности лечения увеличилась продолжительность жизни пациенток с РМЖ и, соответственно, повышается вероятность развития поздних осложнений, поэтому снижение лучевой нагрузки на органы риска имеет реальное значение. Исследование S. Korreman и соавт. [50] показало, что проведение ЛТ с управляемой задержкой дыхания приводит к снижению лучевой нагрузки на сердце и легкие, так как на вдохе происходит пространственное разобщение сердца и облучаемого объема мишени, а также снижение плотности легочной ткани. В исследованиях A. Kirby и соавт [51] и S. Lymberis и соавт. [52] показано, что проведение радиотерапии в положении на животе снижает лучевую нагрузку на сердце и легкое. При этом происходит уменьшение облучаемого объема легочной ткани и уменьшение облучаемого объема сердца у всех пациенток, но преимущественно у больных с объемом молочных желез 1000 см³ и более.

В отличие от публикаций иностранных авторов в исследовании РНЦРХТ также сравнили проведение ЛТ в положении пациентки на спине на свободном дыхании (ССД), и в позиции на спине с управляемой задержкой дыхания на высоте вдоха (СЗД) в тех случаях, когда в зону облучения дополнительно включались над- и подключичные Л.У. Преимуществом методики активного управления дыханием при проведении ЛТ в положении на спине явилось снижение дозы на сердце и его левую нисходящую артерию, а недостатком методики — необходимость предварительного обучения пациенток, которые должны быть способны реализовывать грудной, а не брюшной тип дыхания. Использование управления дыханием удлиняет время процедуры ЛТ из-за сокращения рабочего цикла [41, 53, 54]. При сравнении этих методик для принятия решения следует учитывать не только дозы на органы риска, но и техническую воспроизводимость. Здесь у организаторов здравоохранения большой долг перед клиницистами. Увлекаясь экономическими вопросами, они не думают о все усложняющихся технологиях ЛТ, требующих большего времени, смены материальной базы и других штатов. Сегодня в качестве альтернативы стандартной 3D-конформной ЛТ должны шире внедряться методики облучения с модуляцией интенсивности пучка, волюметрические арки, а также визуально контролируемое по дыханию облучение.

В ряде работ показано, что применение модулированной по интенсивности пучков ЛТ (IMRT) позволяет повысить гомогенность дозы в зоне мишени и на 20—25% сократить лучевую нагрузку на легочную ткань и сердце [21, 55—57]. В отдельных исследованиях удалось продемонстрировать преимущества ЛТ с модулируемой интенсивностью (IMRT) по критерию выраженности отечных реакций, острой и поздней кожной токсичности [58—60]. В то же время не отмечено заметного влияния этих технологий на окончательный косметический эффект, как не зарегистрировано пока и их положительного влияния на риск локорегионарного прогрессирования [61—63].

В исследовании С. Popescu и соавт. [64] был сделан вывод, что использование VMAT имеет примерно одинаковое с IMRT распределение дозы в мишени и органах риска, но при этом лечение занимает меньше времени. Согласно данным S. Johansen и соавт. [65], при использовании VMAT достигается лучшая гомогенность и комформность в PTV, чем при использовании IMRT. G. Nicolini и соавт. [66] и М. Teoh и соавт. [63] отметили, что применение Rapid Arc дает меньшую дозную нагрузку, чем IMRT на сердце — 6,0±2,7 и 7,4±2,5 Гр соответственно. Относительно средней дозы облучения на легкие (22 Гр при VMAT и 17,5 Гр при IMRT), а также на все тело оказалось, что IMRT дает меньшую лучевую нагрузку. Особо следует отметить изучение авторами лучевой нагрузки на все тело. Это основная причина повторных опухолей и новое направление исследований согласно 83-му Докладу МКРЕ.

По данным K. Muralidhar и соавт. [67], при использовании планов IMRT с 4—5 тангенциальными полями дозное распределении в PTV будет сопоставимо с методикой VMAT, но дозная нагрузка на окружающие ткани, спинной мозг и легкие будет несколько меньше.

Здесь уместно отметить, что говоря о снижении побочного действия ионизирующего излучения, важны вопросы оконтуривания мишеней и критических органов, выделения в них подобъемов с разной дозовой нагрузкой и выработка индивидуальных подходов к укладке больных и настройке пучков, продиктованных индивидуальным топографическими особенностями опухолевых объемов и индивидуальной конституцией каждой больной.

Следует подчеркнуть, что для достижения максимально возможных успехов в отношении увеличения выживаемости при РМЖ необходимо стремиться к максимальному контролю над опухолью. Адъювантная Л.Т. у больных РМЖ, перенесших радикальную мастэктомию, способствует достижению этой цели.

Анализ литературы показал, что на сегодня наиболее часто применяются следующие методики облучения: два тангенциальных поля, два тангенциальных поля с клиньями, два тангенциальных «half beam block» поля с клиньями, 3DCRT, IMRT, VMAT. При этом наиболее известны дозиметрические характеристики PTV и PRV при облучении левой молочной железы. Недостаточно для оптимальной практики изучены дозиметрические характеристики PTV и PRV при облучении правой молочной железы, особенно в свете рекомендаций 83-го Доклада МКРЕ, нет практических рекомендаций по выбору методики облучения в зависимости от сочетания топометрических факторов: конституции больной, формы молочной железы, стороны облучения, у женщин и у мужчин. Это актуальные на сегодня направления научной работы в радиотерапии рака молочной железы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.