Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения в мире [1, 2]. Хирургия РМЖ с течением времени претерпела значительные изменения в сторону сокращения объема хирургического вмешательства, начиная от калечащих операций с удалением большой и малой грудных мышц и регионарной лимфаденэктомией, до возможности выполнения различных вариантов органосохраняющего лечения с биопсией сторожевого лимфатического узла [3—5]. Кроме того, согласно результатам различных исследований [6, 7] уменьшение объема хирургического вмешательства не ведет к снижению показателей общей и безрецидивной выживаемости у первично операбельных больных. Современные достижения в лекарственном лечении (появление новых схем химиотерапевтического лечения, вариантов таргетной и иммунотерапии) позволяют реализовать снижение объемов хирургического лечения у больных, требующих проведения лекарственного лечения на первом этапе. Неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) является неотъемлемой частью лечения больных как с местно-распространенным РМЖ, так и тех, у кого планируется проведение органосохраняющего хирургического лечения [8, 9]. Возможность достижения полного патоморфологического ответа при некоторых типах РМЖ, а также улучшение точности диагностики ведет к изучению вопроса об отмене хирургического лечения у больных РМЖ. Согласно анализу данных литературы [10, 11], у 20% больных после проведения полного курса неоадъювантной химиотерапии может быть выявлен полный клинический ответ (отсутствие признаков опухолевого образования по данным клинического и рентгенологического обследований). Степень ответа на НАПХТ во многом зависит от биологического типа опухоли. Пациентки с гормонально-зависимым РМЖ имеют самый низкий уровень полного патоморфологического ответа (pCR) после проведения НАПХТ — 8% [11]. Так, наилучший ответ (до 40—75%), как правило, получают у пациенток с тройным негативным и Her2/neu-позитивным иммуногистохимическим типом [12, 13]. Также у таких больных при полном патоморфологическом ответе после НАПХТ риск развития рецидивов значительно ниже, чем без него [14]. Кроме того, достижение полного патоморфологического ответа у больных статистически достоверно связано с улучшением показателей общей и безрецидивной выживаемости [11, 14, 15]. Существует два различных вида регрессии опухолевой ткани на проводимую лекарственную терапию: уменьшение ткани и диффузная потеря клеток. Уменьшение (также называемое коллапсом опухоли) происходит чаще всего при тройных негативных и нелюминальных HER2-позитивных типах РМЖ, которые, как правило, реагируют на раннем этапе лекарственного лечения и оставляют мало «гистологических следов» при достижении pCR. Напротив, при диффузной потере клеток опухоли регрессируют гораздо более гетерогенным образом, оставляя в тканях множественные рассеянные очаги единичных опухолевых клеток после химиотерапии [16].

Первичная опухоль в молочной железе обычно отвечает на лекарственное лечение так же, как и аксиллярные лимфатические узлы [17]. В данной работе мы сфокусируемся и рассмотрим только первичные опухоли в молочных железах.

Согласно клиническим рекомендациям ESMO, NCCN, RUSSCO и др., в настоящее время стандартом лечения больных РМЖ является выполнение хирургического вмешательства (при возможности его осуществления) как второго этапа после НАПХТ [17]. Однако при лечении больных с опухолями других локализаций, таких как пищевод, гортань, шейка матки, легкое и кишечник, возможно исключение хирургического этапа и проведение только химиолучевой терапии при полном патоморфологическом ответе.

Так, в 80—90-е годы XX века уже проводились исследования по сравнению возможности исключения хирургического лечения у больных РМЖ при полном клиническом ответе после НАПХТ с непосредственным переходом к лучевой терапии. Согласно опубликованным результатам [18], в данных исследованиях были получены довольно высокие показатели локорегионарных рецидивов, поэтому широкого распространения такой подход к лечению не получил. Однако в настоящее время в связи с развитием вариантов лекарственного лечения исследователи вновь вернулись к обсуждению данного вопроса.

Кроме того, при быстрых темпах развития технологий стало доступным улучшение визуализации и диагностики опухолевых образований с возможностью стереотаксической разметки. Однако остается открытым вопрос: каким образом можно на дооперационном этапе диагностировать полный патоморфологический ответ у больных РМЖ. В настоящее время нет единого подхода, позволяющего определить наличие полного патоморфологического ответа (pCR). Согласно данным одних авторов [19, 20], более точные сведения о наличии ответа после НАПХТ можно получить при выполнении МРТ-исследования молочных желез. Исследования показали, что, по результатам МРТ, можно переоценивать или недооценивать остаточный размер опухоли со средним коэффициентом корреляции 0,70 (диапазон 0,21—0,98) [21]. МРТ-визуализация для определения остаточного размера опухоли после неоадъювантной терапии наиболее эффективна при нелюминальных HER2-позитивных и тройных негативных типах РМЖ [22, 23]. В то время как другие авторы [21] склоняются к тому, что ни один из методов визуализации (маммография, УЗИ, МРТ) не дает возможность получить точное клиническое определение относительной полноты морфологического ответа. В качестве альтернативного метода диагностики рассматривается применение мини-инвазивной методики мультифокальной трепан/вакуумаспирационной биопсии молочной железы. Так, в многоцентровом проспективном исследовании, проведенном на базе 26 медицинских центров Германии с 2009 по 2013 г., авторы оценивали прогностичность отрицательного и ложноотрицательного результата мини-инвазивной биопсии молочной железы после НАПХТ [24]. В исследование были включены 162 пациентки с полным клиническим ответом (cCR) после НАПХТ. Полный клинический ответ (cCR) классифицировался в том случае, если не было получено данных об остаточной опухоли по данным УЗИ и/или маммографии, и/или МРТ молочных желез. Трепанобиопсия была выполнена 116 пациенткам: 112 под ультразвуковой навигацией и 2 под стереотаксическим наведением с использованием маммографии. Вакуум-аспирационная биопсия (ВАБ) была выполнена 46 пациенткам: 16 проведен стереотаксический контроль и 30 — ультразвуковой. В результате были получены данные о полном патоморфологическом ответе в хирургическом образце в 93 (56,7%) случаях. Прогностичность отрицательного результата (возможность теста предсказать полное отсутствие первичной опухоли) составила 71,3%, ложноотрицательный результат получен в 49,3% случаев. При ВАБ под стереотаксическим контролем не было зарегистрировано ни одного ложноотрицательного результата. Недостаточная диагностическая точность была объяснена авторами отсутствием стандартизации процедуры выполнения биопсий и патоморфологического исследования, вследствие чего авторы ставили под сомнение возможность обобщать результаты исследования, основываясь только на полученных данных. Далее авторы в 2014—2015 гг. продолжили исследование в этом направлении и из 87 пациенток, получивших НАПХТ, выбрали 50 с полным или частичным ответом для выполнения ВАБ: 15 (30%) пациенток были с тройным негативным типом РМЖ, 13 (26%) — с люминальным B, Her2/neu-позитивным типом и 22 (44%) — с Her2/neu-негативным типом, у 23 (46%) диагностирован ypT0 [8]. Прогностичность отрицательного результата составила 76,7%, ложноотрицательный результат установлен в 25,9%. Однако стоит отметить, что репрезентативными биопсии были только у 38 (76%) пациенток. В данном случае прогностичность отрицательного результата составила 76,7%, а ложноотрицательный результат — 4,8%. Нерепрезентативность биопсий была связана авторами с плохой визуализацией ложа опухоли во время УЗИ. Таким образом, важным критерием в данном исследовании была оценка репрезентативности материала, т.е. резидуальной опухолевой ткани в биоптатах. Авторы пришли к выводу, что при хорошей репрезентативности материала прогностичность ВАБ высокая.

Исследование MICRA (TrialRegister.NL: NTRA6120), проводимое в Нидерландах в настоящее время, включает 525 женщин, больных РМЖ (все типы рака включены). Группа A состоит из 375 женщин с радиологическим полным ответом (rCR) по данным контрастной МРТ. В группу B вошли 150 пациенток с частичным ответом (критериями частичного ответа являлись: наличие зоны 0,1—2,0 см контрастного усиления и/или с уменьшением размера опухоли на 30% (в соответствии с критериями RECIST)) при проведении кМРТ. У всех пациенток внутритканевая метка была помещена в центр опухоли и перед хирургическим лечением выполнена трепанобиопсия в 8 точках иглой диаметром 14 G под УЗИ-навигацией вокруг метки (4 пункции на расстоянии 0,5 см от метки и 4 пункции на расстоянии 1,5—2 см). Точность составила более 92% (т.е. результаты морфологических данных трепанобиопсий совпали с таковыми при гистологическом исследовании операционного материала) [25].

В исследование NOSTRA, проведенное в Бирмингеме (Великобритания), вошло 150 пациенток, больных тройным негативным, Her2neu-позитивным РМЖ. После НАПХТ пациенткам провели 6-фокальную трепанобиопсию с целью доказательства, что результат морфологического исследования трепанобиопсии лишь в 10% случаев не совпадает с таковым операционного материала. В исследование включили 22 пациентки, больные РМЖ, имеющие любой иммуногистохимический тип, после НАПХТ, у которых опухолевый узел визуализировался при УЗИ и был 1 см и более. Изначально размеры опухолевого узла составляли 1,5—6,1 см. Данным пациенткам выполняли трепанобиопсию в 4—6 точках. Полный патоморфологический ответ получен у 2 пациенток, частичный — у 7, отсутствие динамики установлено у 11, хирургическое лечение не проведено у 2 пациенток. В результате данного исследования верно диагностирован патоморфологический ответ при сравнении гистологических заключений трепанобиопсии и операционного материала у 18 (82%) пациенток, ложноотрицательный ответ установлен у 4. Таким образом, авторы пришли к выводу, что для возможности адекватного проведения дальнейшего исследования необходимы четкая и грамотная выборка пациентов и минимум 6 пункций [26].

Кроме того, в настоящее время известно еще несколько исследований, проводимых с целью изучения оценки патомоорфологического ответа. Так, авторы мультицентрового исследования RESPONDER «Диагностика полного патоморфологического ответа с помощью ВАБ после неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы» (Diagnosis of Pathological Complete Response by Vacuum-assisted Biopsy After Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer), начавшегося в марте 2018 г. в Германии, планируют возможность оценки полного патоморфологического ответа с помощью двух методов: УЗИ или маммографии. В исследование планируется включение 600 пациенток, больных РМЖ (T1—3, N0—3, M0) с полным клиническим ответом после проведения НАПХТ, которым будет выполнена ВАБ (7—10 G). Цель исследования — подтвердить достоверность выполнения ВАБ при диагностике полного патоморфологического ответа после НАПХТ. Конечной точкой исследования является доказательство того, что ложноотрицательные показатели ВАБ ниже 10%. Ложноотрицательный результат будет оценен исходя из коэффициента случаев совпадения полного патоморфологического ответа, полученном при ВАБ, с таковым после хирургического лечения [27].

Также в настоящее время ведется многоцентровое исследование NRG BR005 (Clinical Trials.gov: NCT03188393), в котором будет оцениваться точность трепанобиопсии остаточной опухоли для прогнозирования pCR у 175 больных РМЖ после НАПХТ. Данная работа является подготовкой к большому многоцентровому исследованию, оценивающему возможность избежать хирургического лечения у больных после НАПХТ с полным ответом. Пациентки с операбельным РМЖ всех типов, кроме лобулярной карциномы, и имеющие признаки полного клинического ответа после неоадъювантной терапии будут подвергаться тримодальной визуализации (маммография, ультразвук и МРТ) для оценки соответствия критериям, далее будет выполняться вакуумная аспирационная биопсия в 6—8 точках иглой 11G вместе с удалением опухолевого маркера. Подмышечная лимфаденэктомия и лучевая терапия будут выполняться в соответствии с местным стандартом лечения. Проверяемая гипотеза заключается в том, что специфичность составит не менее 90%, а различия между результатами морфологических данных трепанобиопсии и заключения операционного материала — менее 10%, после чего возможен переход к III фазе по исследованию возможности исключения хирургического этапа лечения [28].

В Сеульском госпитале проведено исследование «Прогнозирование полного патоморфологического ответа посредством мини-инвазивной биопсии у больных РМЖ с полным клиническим ответом после НАПХТ». Всего в исследование включено 40 пациенток, у которых был получен полный клинический ответ по данным МРТ. Так, 20 больным выполнялась трепанобиопсия в 5 точках иглой размером 14 G, 20 другим больным выполнялась ВАБ в 5 точках иглой размером 10 G. Прогностичность отрицательного результата в группе трепанобиопсии составила 88,2% (17 пациенток), в группе ВАБ — 85,7% (14). Полный патоморфологический ответ был подтвержден в 27 (67,5%) хирургических образцах. Предоперационная биопсия имела точность 90% (95% ДИ 76—97%), отрицательный прогностический результат составил 87,1% (95% ДИ 75—94%) и частота ложноотрицательных результатов — 30,8% (95% ДИ 14—70%). Авторы пришли к выводу о достаточной прогностической ценности мини-инвазивной биопсии и готовы перейти ко второму этапу исследования — возможности исключения хирургического лечения [9].

Таким образом, перед мировым научным сообществом возник провокационный вопрос: можно ли избежать хирургического лечения при полном клиническом ответе опухоли на проводимое неоадъювантное химиотерапевтическое лечение [27]?

Наибольшего прогресса в исследовании данного вопроса достигли ученые из Онкологического центра MD Anderson. В 2018 г. они опубликовали работу A Clinical Feasibility Trial for Identification of Exceptional Responders in Whom Breast Cancer Surgery Can Be Eliminated Following Neoadjuvant Systemic Therapy, направленную на изучение вопроса о возможности прогнозирования полного патоморфологичсекого ответа по данным мини-инвазивной биопсии. В исследование были включены 40 пациенток, у которых был диагностирован инвазивный РМЖ (T1—3, N0—3, M0), тройной негативный и HER2-позитивный иммуногистохимические типы. Целью исследования было сравнение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) и ВАБ для возможности прогнозирования полного патоморфологического ответа на НАПХТ. Изображения оценивали на предмет наличия остаточной опухоли и определения наилучшего способа визуализации (УЗИ- или Rg-контроль). Средний возраст пациенток составил 50,5 года. Средний исходный размер опухоли был 3 см (диапазон 1,2—7 см) по данным клинического обследования молочных желез. У 36 (90%) на этапе клинического обследования размер первичной опухоли представлен критерием T1/T2. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов на этапе обследования, подтвержденное тонкоигольной или core-биопсией, выявлено у 16 (40%) пациенток. При распределении больных в зависимости от иммуногистохимического типа тройной негативный тип РМЖ диагностирован в 26 (65%) случаях, Her2/neu-позитивный — в 14 (35%). При оценке клинического ответа после НАПХТ полная резорбция (сСR) выявлена у 8 (20%) пациенток. При оценке патоморфологического ответа на НАПХТ полная резорбция (отсутствие остаточного инвазивного или in situ РМЖ) первичной опухоли (pCR) выявлена у 19 (47,5%) пациенток, из них тройной негативный тип РМЖ у 13 (50%) и у 6 (42,9%) с Her2-позитивным РМЖ (p=0,78). Среди пациенток с полным клиническим ответом (сСR) в 87,5% также был выявлен полный патоморфологический ответ (pCR). Авторы отметили, что у 12 (63,2%) из 19 пациенток с полным патоморфологическим ответом (pCR) полный клинический ответ (сСR) не был диагностирован. При оценке регионарных лимфатических узлов у большинства больных (97,5%) степень выраженности патоморфологического ответа в лимфатических узлах соответствовала ответу первичной опухоли [28]. Кроме того, результаты планового гистологического исследования сравнивались с результатами морфологических исследований, полученных путем ТАБ и ВАБ после НАПХТ. При использовании комбинации ТАБ и ВАБ полный патоморфологический ответ правильно идентифицирован у 39 из 40 пациенток. Таким образом, точность составила 98%, ложноотрицательный показатель — 5% и прогностичность отрицательного результата — 95%. При выполнении ТАБ специфичность была 73%, ложноотрицательный показатель — 52% и прогностичность отрицательного результат — 63%. Напротив, при выполнении только ВАБ специфичность составила 95%, ложноотрицательный ответ — 10% и прогностичность отрицательного результата — 90%. Только у 2 пациенток остаточное заболевание было выявлено при патоморфологическом исследовании операционного материала, но не обнаружено при исследовании материала, полученного при помощи ВАБ. Основываясь на этих результатах, авторы приходят к выводу, что использование комбинации методов ТАБ и ВАБ может применяться для прогнозирования полного патоморфологического ответа после НАПХТ. Результаты данного исследования были использованы для разработки дальнейшего клинического испытания, направленного на изучение безопасности исключения хирургического этапа лечения у больных РМЖ с подтвержденным отсутствием остаточной опухоли при помощи биопсии, с последующим радиологическим лечением.

Так, в октябре 2016 г. в центре MD Anderson началось исследование «Исключение хирургического лечения у пациенток с тройным негативным и Her2neu-позитивным РМЖ после НАПХТ с полным или частичным ответом». В данное исследование планируется включить 50 пациенток с опухолями T1 или T2 (размер 5 см и менее), N0 или N1, с тройным негативным или Her2neu-позитивным иммуногистохимическим типом РМЖ. Данным пациенткам в течение 12 нед после завершения НАПХТ будет выполняться облучение молочной железы по 15—25 фракций, затем буст на ложе опухоли 7 фракций. Конечная точка исследования — оценка общей и безрецидивной выживаемости в течение 5 лет [7].

Таким образом, согласно опубликованным данным литературы, в настоящее время наилучший метод диагностики полного патоморфологического ответа после проведения НАПХТ — мультифокальная ВАБ, однако необходимо проведение дальнейших проспективных исследований в этой области. Исходя из всего вышеизложенного, вопрос об отказе от хирургического лечения является открытым в связи с отсутствием достаточного количества достоверной информации о безопасности такого метода лечения.

Обсуждение

В настоящее время предметом многочисленных дискуссий в онкомаммологии является вопрос возможного отказа от хирургического лечения у больных РМЖ с полным патоморфологическим ответом после проведенной НАПХТ и продолжение комплексного лечения посредством лучевой терапии. Важный критерий, составляющий основу данной точки зрения, — тотальная элиминация опухолевых клеток, что может быть достигнуто с помощью неоадъювантной химио- и таргетной терапии [8]. Однако вопрос оценки эффекта от проведенного лечения остается открытым. Основными и наиболее распространенными инструментальными методами визуализации является УЗИ, цифровая маммография (с/без режима томосинтеза) [29]. Также существуют диагностически более информативные методики, такие как МРТ молочных желез, контрастная маммография, позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией молочной железы, маммосцинтиграфия, комбинированные методы (ПЭТ + МРТ или ПЭТ + КТ). Согласно результатам многочисленных исследований, при оценке результатов лечения только с помощью ультразвукового исследования показатели чувствительности и специфичности достигают лишь 60,8 и 78% соответственно [6, 29]. При комбинации с маммографией результативность показателей увеличивается, однако этого недостаточно для того, чтобы с уверенностью констатировать отсутствие остаточной опухоли. При анализе современных методик обследования основной акцент делается на МРТ молочных желез и контрастную маммографию (КМ). Эти два метода показывают достаточно высокую диагностическую эффективность. Так, чувствительность составляет 95% (КМ) и 95% (МРТ), специфичность — 66,7 и 68,9%, прогностический потенциал положительного результата — 55,9 и 57,6% и прогностический потенциал отрицательного результата — 96,7 и 96,9% [4, 27]. При анализе позитронно-эмиссионной томографии можно использовать различные радиофармпрепараты, направленные на те или иные маркеры РМЖ (например, трастузумаб для Her2/neu-позитивных опухолей). Однако данные методики находятся в настоящее время в стадии активного изучения и точных данных пока получить невозможно [28]. Многие авторы [7, 15, 25, 26] приходят к выводу, что наиболее точным методом оценки эффективности предоперационного лекарственного лечения является получение морфологического материала из ложа резорбированной опухоли. Из этого следует, что одним из ключевых методов диагностики полного патоморфологического ответа после НАПХТ у больных РМЖ является трепанобиопсия или вакуум-аспирационная биопсия [11, 15—17, 28]. Существует много споров вокруг количества образцов, необходимых для более точного определения полного патоморфологического ответа, зачастую авторы склоняются к выводу, что не менее 12 фрагментов биопсийного материала позволяет верно прогнозировать ответ [26, 28]. Однако есть и другие мнения относительно данного вопроса. Тема анализа полного патоморфологического ответа и в дальнейшем возможного отказа от хирургического лечения у больных РМЖ после НАПХТ по настоящее время остается не до конца раскрытой. Для оценки эффекта предоперационного лекарственного лечения РМЖ можно использовать различные методики, но наиболее верную их комбинацию позволят выявить проводимые в настоящее время многоцентровые исследования [7, 15].

Вывод

Вопрос диагностики полного патоморфологического ответа в настоящее время остается открытым. Требуется проведение многоцентровых проспективных исследований, которые позволят определить наиболее доступный, точный и легко выполнимый метод диагностики патоморфологического ответа молочной железы после НАПХТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.