Рак молочной железы (РМЖ) занимает первые места как в онкологической заболеваемости среди женщин, так и в онкологической смертности. Подходы к лечению совершенствуются, что положительно влияет на результаты, увеличивая выживаемость больных, однако при этом повышается процент осложнений терапии в первую очередь кардиологического профиля [1, 2].
Кардиотоксичность программ, включающих противоопухолевую химиотерапию (ПХТ) и/или лучевую терапию (ЛТ), является важным побочным эффектом, зачастую определяющим и качество жизни пациенток, находящихся в ремиссии, и прогноз заболевания. Тяжесть осложнения зависит от многих факторов: выбора препарата и/или схемы, локализации терапевтического воздействия (левая грудная область), от используемых доз препаратов и/или суммарной дозы лучевой нагрузки, способа введения, наличия сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе или факторов риска их развития и др. [3—7].
В настоящее время все цитостатики и таргетные препараты разделяются по характеру кардиотоксического действия: I тип — необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов, II тип — обратимая дисфункция кардиомиоцитов за счет частичного повреждения митохондрий и основных протеинов. Однако необходимо учитывать условность этой классификации: например, трастузумаб относится ко II типу кардиотоксичности, но может также спровоцировать необратимую дисфункцию левого желудочка/сердечной недостаточности у пациенток с сопутствующей кардиальной патологией. Частота выявления кардиотоксичности, обусловленной антрациклинами, различна и составляет, по данным ряда авторов [2, 8—10], от 4 до более 36%.
По времени проявления кардиотоксичность может быть острой и проявляться в момент введения препарата при ПХТ или через несколько часов после процедуры. Она характеризуется изменениями на электрокардиограмме (нарушения ритма сердца, снижение сократимости миокарда) и падением артериального давления, которые купируются в течение 1 мес. Из факторов риска развития кардиотоксичности выделяют возраст более 65 лет, ЛТ области грудной клетки, комбинированную терапию, гипертрофию левого желудочка или рубцовые изменения миокарда, артериальную гипертензию, сахарный диабет и др. Хроническая кардиотоксичность подразделяется на раннюю (подострую), выявляемую в течение от 1—3 мес до 1 года, и позднюю, развивающуюся в период от 1 года и до 30 лет (в среднем через 7—10 лет) [6, 11—13].
Своевременная и адекватная фармакологическая терапия осложнений может снизить выраженность нарушений и улучшить качество жизни пациенток, однако, например, антрациклиновая кардиомиопатия плохо поддается лечению, что определяет неблагоприятный прогноз: у большинства (65—87%) пациенток происходит улучшение состояния, но функция левого желудочка редко полностью восстанавливается, а смертность от развившейся хронической сердечной недостаточности составляет 27—61% [1, 14].
Важную роль в патогенезе кардиотоксичности играют развивающиеся на фоне ЛТ и/или ПХТ нарушения электролитного баланса, изменения окислительно-восстановительных процессов в миокарде, тканевая гипоксия и ишемия, приводящие к повреждению митохондрий кардиомиоцитов, нарушениям ритма сердца и фиброзным изменениям тканей. В условиях нарастающей ишемии происходит постепенное ухудшение функции левого желудочка в покое и особенно при нагрузке. Клиническими проявлениями метаболических нарушений на фоне химиолучевой терапии могут быть миокардиопатия, транзиторная сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, диффузный или перикардиальный фиброз и др. [4, 11].
С учетом различий в механизмах противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклинов возможно включение в схемы терапии препаратов с антигипоксантным/антиоксидантным действием меглюмина натрия сукцината представляет собой сбалансированный полиионный 1,5% раствор. Наряду с антигипоксантной активностью, обусловленной сукцинатом, препарат обладает антиоксидантными (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) свойствами. Он нормализует энергетику клетки, определяющие основные ее функции, за счет способности усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с параллельным увеличением внутриклеточного фонда микроэргических соединений аденозинтрифосфата и креатининфосфата, со стабилизацией гепатоцитов, кардиомиоцитов и других клеток организма [11].
Цель исследования — изучить эффективность включения в схему терапии сопровождения 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината у больных раком молочной железы.
Материал и методы
Проанализированы результаты лечения 127 женщин в возрасте от 40 до 72 лет с местно-распространенным первично неоперабельным раком левой молочной железы IIIA стадии (T0-3N1-2M0, кроме T3N1M0) с люминальным B (HER2-отрицательным) подтипом. Диагноз был верифицирован с помощью клинико-лабораторных и инструментальных данных и согласно нормативным документам [1, 4].
Из сопутствующих заболеваний выявлены: гипертоническая болезнь у 54 (42,5%) больных, ИБС со стенокардией у 31 (24,4%), дисциркуляторная энцефалопатия у 1 1(8,6%), дорсопатия у 11 (8,6%), сахарный диабет 2-го типа у 7 (5,5%), диффузный пневмосклероз у 12 (9,4%) и эмфизема легких на фоне хронической обструктивной болезни легких у 9 (7,1%) пациенток.
Критерии невключения в исследование: тяжелое общее состояние больной, кахексия (индекс массы тела менее 16,5 кг/м2), обострение хронического соматического состояния, мукозит III—IV степени, гипертермия неясного генеза, тахикардия, анемия и лейкопения, ИБС со стенокардией напряжения III—IV функционального класса, артериальная гипертензия 3-й стадии, хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии; отказ от подписания информированного согласия.
Всем пациенткам был проведен неоадъювантный курс ПХТ (доксирубицин в дозе 60 мг/м2 внутривенно (в/в) 1 день + циклофосфамид в дозе 600 мг/м2 в/в 1 день 1 раз в 3 нед, 4 цикла, затем доцетаксел в дозе 75—100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла) с последующим выполнением органосохранного оперативного вмешательства и курса ЛТ с использованием стандартных режимов (РОД 2 Гр, СОД 48—50 Гр). ЛТ проводилась через 2—12 нед после операции (при условии полного заживления раны).
Наряду с основным лечением осуществлялась терапия сопровождения: в основной (1-й, n=64) группе был назначен 1,5% раствор меглюмина натрия сукцината: 500 мл, в/в капельно медленно со скоростью 2 мл/мин, курс 10 дней, в группе сравнения (2-я, n=63) — адеметионин 400 мл в/в капельно, курс 10 дней.
Дизайн исследования был согласован на заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБУ ДПО «ЦГМА УД Президента РФ», Москва. Протокол №18 от 27.11.19.
Для оценки эффективности сопроводительной терапии в динамике (до и сразу после ЛТ) у всех пациенток исследовали частоту сердечных сокращений (ЧСС), показатели систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД), уровень оксигенации крови, проводили ЭКГ в стандартных отведениях и ЭхоКГ. Изучали следующие показатели: размеры предсердия (слева), желудочка (левого) во время расслабления (диастола). Во время систолы определяли конечный систолический размер (КСР). Вычисляли объем полости левого желудочка: объем в конце диастолы и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка по методу Симпсона. Выполняли биохимические исследования крови с обязательным контролем уровня тропонина 1 и натрий-уретических пептидов.
Оценку качества жизни пациентов проводили с помощью шкалы ECOG-WHO (Eastern Cooperative Oncology Group) и опросника Medical Outcomes Study Short Form (SF-36) [1].
Статистическую обработку данных выполняли после предварительной оценки принадлежности показателей к нормальному распределению. Изучаемые параметры анализировали по среднему значению (М) и стандартному отклонению (SD). Количественные показатели оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых переменных. Статистически значимыми считали различия между параметрами при двустороннем p<0,05.
Результаты
Анализ данных выявил некоторые расхождения клинической картины между группами к концу ЛТ: в группе сравнения на фоне повышения артериального давления отмечали эпизоды тахикардии, различного рода аритмии и кардиалгии. У пациенток основной группы в редких случаях выявляли тахикардию, синусовую аритмию, снижение артериального давления и появление кардиалгии. Через 1 мес на фоне терапии сопровождения клиническая симптоматика имела положительную динамику, более выраженную в основной группе.
Показатели ЧСС и артериального давления в динамике (в конце ЛТ и через 1 мес после ее окончания) имели тенденцию к увеличению, несколько более выраженному в группе сравнения (табл. 1): исходное САД со 129,5 до 136 мм рт.ст. в конце ЛТ (p>0,05); ДАД с 78,4 до 84,2 мм рт.ст. соответственно (p>0,05). При этом через 1 мес после лечения они оставались на таком же уровне. В основной группе не отметили значимого увеличения САД и ДАД ни на фоне лечения, ни через 1 мес после его окончания. Динамика параметров оксигенации имела некоторые различия: снижение уровня в группе сравнения от исходных цифр (98,1±1,2%) составило 4% и в конце лечения достигло 95,0±0,9%. В то же время в основной группе динамика была менее выражена.
Таблица 1. Динамика показателей в зависимости от состава терапии сопровождения (M±m)
| Показатель | Исходные данные | 1-я группа (n=64) | 2-я группа (n=63) | ||
| в конце ЛТ | через 1 мес после ЛТ | в конце ЛТ | через 1 мес после ЛТ | ||
| ЧСС в минуту | 78,3±2,7 | 84,2±4,4 | 82,2±4,6 | 86,3±4,2 | 85,9±4,3* |
| САД, мм рт.ст. | 129,5±4,6 | 130,9±4,2 | 132,4±4,8 | 136,3±6,9 | 134±6,7 |
| ДАД, мм рт.ст. | 78,3±3,6 | 81,1±4,8 | 82,3±4,6 | 84,3±4,7 | 83,5±4,9 |
| P—Q, мм | 0,07±0,01 | 0,08±0,1 | 0,08±0,01 | 0,09±0,01 | 0,09±0,02 |
| QRS, мм | 0,09±0,02 | 0,11±0,01 | 0,12±0,01 | 0,14±0,01 | 0,14±0,01 |
| Уровень O2,% | 98,2±1,3 | 96,3±1,2 | 96,2±1,4 | 95,1±0,8 | 95,8±1,3 |
Примечание. * — p<0,05 по отношению к исходному уровню.
Таблица 2. Вариабельность эхокардиографических данных в зависимости от терапии сопровождения (M±m)
| Показатель | Исходные данные | 1-я группа (n=64) | 2-я группа (n=63) | |||
| в конце ЛТ | через 1 мес после ЛТ | в конце ЛТ | через 1 мес после ЛТ | |||
| КДР, мм | 54,2±3,2 | 57,4±3,3 | 56,5±3,6 | 58,2±3,1 | 57,3±3,2 | |
| КСР, мм | 28,7±2,8 | 30,9±3,2 | 31,2±3,1 | 31,4±3,5 | 31,6±3,7 | |
| КДО, мл | 120,5±3,9 | 162,8±3,4* | 126,2±3,4 | 154,3±3,2* | 136,5±3,8 | |
| КСО, мл | 52,1±2,4 | 58,3±3,1 | 55,9±3,3 | 59,8±3,2 | 57,6±2,3 | |
| СИ, л/мин·м2 | 3,8±0,4 | 3,6±0,3 | 3,4±0,6 | 3,3±0,2 | 3,1±0,2 | |
Примечание. * — p<0,05 по отношению к исходному уровню; КДР — конечный диастолический размер; КСО — конечный систолический объем; КДО — конечно диастолический объем, СИ — сердечный индекс.
Анализ данных ЭКГ выявил в группе сравнения увеличение интервалов P—Q с 0,07±0,01 до 0,09±0,01 мм, сохранившееся на фоне дальнейшего лечения. В основной группе удлинение интервалов P—Q было минимальным (с 0,07±0,01 до 0,08±0,02 мм), и этот показатель оставался стабильным как во время лечения, так и через 1 мес после него. Отмечены также значительные колебания размеров комплекса QRS во 2-й группе с расширением его с 0,09±0,2 до 0,14±0,02 мм и с более низкими показателями расширения этого комплекса в основной группе (с 0,09±0,02 до 0,11±0,01 мм).
Выявленные тенденции по показателям артериального давления, ЧСС и данных ЭКГ могут рассматриваться как подтверждение кардиопротекторного действия препаратов терапии сопровождения, более выраженного у 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината.
Анализ данных ЭхоКГ выявил увеличение средних значений. Наиболее выраженные изменения отмечены у пациенток группы сравнения: КДР увеличился с 54 до 56—57 мм, а КСР — с 28 до 31 мм (p>0,05); изменения КСО составили 120—154 мм, что объясняется расширением полостей сердца (левое предсердие 40 мм и более ±2,2% при норме 38±1,3%), снижением ФВ (до лечения 55,4±3,6%, после лечения 49,46±2,3%). Отмечена диастолическая дисфункция 1-го типа.
ЛТ сопровождалась снижением функции сердечного выброса. В исходном состоянии ФВ составила 63,2% (основная группа) и 64,1% (группа сравнения). В динамике произошло снижение до 56,2 и 54,4%, а через 1 мес до 53,4 и 51,4% соответственно (p>0,5).
Значимые изменения были связаны с нарушением диастолической функции левого желудочка, в частности, выявлен феномен «незавершенной» диастолы: увеличение скорости трансмитрального кровотока в фазу систолы предсердий (0,8 м/с и более при норме 0,56±0,13 м/с), уменьшение его скорости в фазу систолы предсердий (0,3 м/с и менее при норме 0,56±0,13 м/с), увеличение пика E (скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка; 1,2 м/с и более при норме 0,86±0,16 м/с), уменьшение пика Е (0,5 м/с и менее при норме 0,86±0,16 м/с), изменение соотношения Е/А (где A — пиковая скорость позднего, или предсердного, диастолического наполнения левого желудочка; 1,0 м/с и менее или 2,0 м/с и более при норме 1,6±0,5 м/с), удлинение времени изоволюмического расслабления (110 м/с и более при норме 73±13 м/с), сокращение времени изоволюмического расслабления (60 м/с и менее при норме 73±13 м/с), удлинение времени замедления скорости кровотока в период быстрого диастолического наполнения (240 м/с и более при норме 199±32 м/с), сокращение времени замедления скорости кровотока в период быстрого диастолического наполнения (150 м/с и менее при норме 199±32 м/с).
У пациентов основной группы на эхокардиограмме также отмечали снижение ФВ до 10%, так как до проводимого лечения показатель составлял 66,4±2,2%, после — 57,2±3,6% (p>0,05). Дилатации полостей предсердий и желудочков, нарушения диастолической функции миокарда выявлены не были.
У 15 больных была использована методика спекл-трэкинг ЭхоКГ (speckle tracking) для оценки продольной деформации миокарда в качестве ранней диагностики кардиотоксичности. У всех пациенток в промежутке между ПХТ и ЛТ было выявлено изменение глобальной продольной деформации миокарда, которая коррелировала с возникновением спустя 1 мес систолической дисфункции.
Из лабораторных показателей наибольшей диагностической ценностью при кардиотоксичности обладают тропонин I и натрий-уретические пептиды. Хотя исследования проводились, но по ряду причин в рамках данной работы не рассматривались.
При сравнении качества жизни больных (по шкале ECOG-WHO) после проведенного лечения положительная динамика состояния была более выражена у пациенток основной (1-й) группы (табл. 3): 0 баллов по шкале ECOG-WHO было зафиксировано у 39 (60,9%) больных, в то время как во 2-й группе этот показатель установлен только у 30 (47,6%) пациенток, оценка в 1 балл отмечена у 19 (29,7%) пациенток в 1-й группе и у 27 (42,9%) во 2-й.
Таблица 3. Оценка качества жизни в зависимости от терапии сопровождения по шкале ECOG-WHO
| Группа больных | Баллы | ||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 1-я (n=64) | |||||
| до лечения, абс. (%) | 34 (53,1) | 21 (32,8) | 9 (14,1) | ||
| после лечения, абс. (%) | 39 (60,9) | 19 (29,7) | 6 (9,4) | 0 | 0 |
| 2-я (n=63) | |||||
| до лечения, абс. (%) | 32 (50,8) | 24 (38,1) | 7 (11,1) | ||
| после лечения, абс. (%) | 30 (47,6) | 27 (42,9) | 6 (9,5) | 0 | 0 |
При сопоставлении интегральных показателей качества жизни (тест SF=36) после ЛТ было выявлено достоверное улучшение у пациенток основной группы: средний балл показателя жизненной активности повысился на +4 (от 62,8±5,8 до 66,7±6,6) в отличие от пациенток группы сравнения — на +2 (с 62,7±6,2 до 64,3±7,4) (p<0,05).
Во время терапии сопровождения нежелательных явлений, вызванных приемом препаратов, не выявлено, все пациентки получили лечение в полном объеме.
Обсуждение
Таким образом, у пациенток с местно-распространенным первично неоперабельным раком левой молочной железы IIIA стадии после проведения химиолучевой терапии выявлены признаки развивающейся кардиотоксичности: на фоне повышения артериального давления отмечались эпизоды тахикардии, различного рода аритмии и кардиалгия. Изменения подтверждались инструментальными данными: колебаниями показателей ЭКГ (увеличение интервала P—Q и комплекса QRS) и ЭхоКГ (увеличение КСР и КДР, снижение ФВ и признаки диастолической дисфункции I типа). Такие изменения были предположительно связаны с внутриклеточными повреждениями миокардиоцитов вследствие нарастающего окислительного стресса и гипоксии в проводящей системе миокарда.
В связи с этим пациенткам была назначена терапия сопровождения 1,5% раствором меглюмина натрия сукцината или адеметионином. Через 1 мес от начала терапии у всех пациенток отмечена положительная динамика клинических (уменьшение кардиальной симптоматики) и инструментальных (по результатам ЭКГ и ЭхоКГ) данных, что повлияло на уровень качества жизни наблюдаемых и было подтверждено положительной динамикой шкал ECOG-WHO и SF=36. При этом у пациенток, получавших 1,5% раствор меглюмина натрия сукцината, была выявлена более выраженная положительная динамика клинико-инструментальных данных. Полученные результаты могут служить подтверждением кардиопротективного действия назначенных препаратов за счет их доказанного антигипоксантного/антиоксидантного действия [11].
Заключение
Полученные данные позволяют рекомендовать включение 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината в терапию сопровождения у пациенток с местно-распространенным первично неоперабельным раком левой молочной железы IIIA стадии с признаками развивающейся кардиотоксичности после проведения химиолучевой терапии.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — Г.Г. Матякин, В.М. Иванов, А.Л. Коваленко
Сбор и обработка материала — М.И. Иванова, Г.Г. Матякин
Статистическая обработка — В.М. Иванов, О.В. Иванова
Написание текста — В.М. Иванов
Редактирование — А.Л. Коваленко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.