Раннее прогрессирование до лучевой терапии при глиобластоме

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать влияние продолженного роста глиобластомы в интервале между операцией и началом лучевой терапии на последующую выживаемость пациентов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

У 140 пациентов с морфологически подтвержденной глиобластомой (grade 4) с помощью стратегии попарного моделирования поочередно использовалось фракционирование с предписанной дозой 2 и 3 Гр. Быстрое раннее прогрессирование (REP) заболевания в интервале между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией было диагностировано у 60 пациентов, у 80 — роста опухоли не отмечалось.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Минимальный срок REP составил 0,33 мес, максимальный — 4,27 мес с медианой 1,1 (95,0% ДИ: 0,9—1,3). Наиболее значимыми факторами REP стали процент резекции при микрохирургическом вмешательстве (p<0,0001), значимый объем остаточной опухоли (p=0,003) и отсутствие метилирования промотора MGMT (p=0,001). Статус IDH1 не влиял на возникновение REP. При объеме остаточной опухолевой массы ≥1,2 см³ медиана REP составила 1,9 мес (n=70; 95% ДИ: 1,3—2,5), при уровне <1,2 см³ — 3,5 мес (n=70; p=0,019). При резекции <76% опухоли медиана REP составила 1,1 мес (n=28), ≥76% — 3,1 мес (n=112; p=0,006). При отсутствии роста медиана общей выживаемости составила 33,41 мес (n=80; 95% ДИ: 27,1—39,7), при REP — 16,03 мес (n=60; 95% ДИ: 13,5—18,6; p<0,0001). Данный предиктор оказался значимым как для режима фракционирования с предписанной дозой 3 Гр (p<0,0001), так и для стандартного варианта лучевой терапии (доза 2 Гр; p=0,028). На декабрь 2022 г. из 40 пациентов без REP при режиме 3 Гр 2 года после начала лечения пережили 26 больных (65%, медиана не достигнута), в группе с дозой 2 Гр — 20 (50%, медиана достигнута).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Почти у ¹/₂ пациентов с впервые диагностированной глиобластомой возникает раннее прогрессирование опухоли в интервале между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией. Исходя из этого, пациентов с REP/nonREP, вероятно, необходимо относить к разным прогностическим группам по критерию общей выживаемости.

Ключевые слова:

глиобластома

лучевая терапия

быстрая ранняя прогрессия

Авторы:

Даценко П.В.

Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр радиологии» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-9808-2328

Кобылецкая Т.М.

ORCID: 0000-0002-7934-7917

Чугуев А.С.

ORCID: 0000-0001-5778-1504

Беликова А.А.

ORCID: 0000-0002-6881-0427

Герасимов В.А.

ORCID: 0000-0003-3443-7633

Каприн А.Д.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России;
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

ORCID: 0000-0001-8784-8415

Дата поступления:

13.01.2023

Дата принятия в печать:

24.03.2023

Список литературы:

Cantrell JN, Waddle MR, Rotman M, Peterson JL, Ruiz-Garcia H, Heckman MG, Quiñones-Hinojosa A, Rosenfeld SS, Brown PD, Trifiletti DM. Progress toward long-term survivors of glioblastoma. Mayo Clin Proc. 2019;94(7):1278-1286. Epub 2019 Jun 20. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2018.11.031
Waqar M, Roncaroli F, Lehrer EJ, Palmer JD, Villanueva-Meyer J, Braunstein S, Hall E, Aznar M, De Witt Hamer PC, D’Urso PI, Trifiletti D, Quiñones-Hinojosa A, Wesseling P, Bors GR. Rapid early progression (REP) of glioblastoma is an independent negative prognostic factor: Results from a systematic review and meta-analysis. Neuro-Oncology Advances. 2022;4(1):1-10. https://doi.org/10.1093/noajnl/vdac075
Pirzkall A, McGue C, Saraswathy S, Cha S, Liu R, Vandenberg S, Lamborn KR, Berger MS, Chang SM, Nelson SJ. Tumor regrowth between surgery and initiation of adjuvant therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Neuro Oncol. 2009;11(6):842-852. https://doi.org/10.1215/15228517-2009-005
Villanueva-Meyer JE, Han SJ, Cha S, Butowski NA. Early tumor growth between initial resection and radiotherapy of glioblastoma: incidence and impact on clinical outcomes. Neurooncol. 2017;134(1):213-219. https://doi.org/10.1007/s11060-017-2511-z
Palmer JD, Bhamidipati D, Shukla G, Sharma D, Glass J, Kim L, Evans JJ, Judy K, Farrell C, Andrews DW, Wang Zi-W, Peiper SC, Werner-Wasik M, Shi W. Rapid Early Tumor Progression is Prognostic in Glioblastoma Patients. Am J Clin Oncol. 2019;42(5):481-486. https://doi.org/10.1097/COC.0000000000000537
Дружинин В.Н. Экспериментальная психология: Учебное пособие. М.: ИНФРА-М; 1997. eLIBRARY ID: 20446570
Чугуев А.С., Кобылецкая Т.М., Беликова А.А., Герасимов В.А., Каприн А.Д., Даценко П.В. Локальное прогрессирование по результатам исследования двух режимов фракционирования при глиобластоме. Вопросы онкологии. 2022;68(4):473-480. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2022-68-4-473-480
Ma R, Chari A, Brennan PM, Alalade A, Anderson I, Solth A, Marcus HJ, Watts Colin; British Neurosurgical Trainee Research Collaborative/Residual enhancing disease after surgery for glioblastoma: evaluation of practice in the United Kingdom. Neurooncol Pract. 2018;5(2):74-81. Epub 2017 Sep 27. https://doi.org/10.1093/nop/npx023
Wee CW, Kim E, Kim TM, Park C-K, Kim JW, Choi SH, Yoo R-E, Lee S-T, Kim H. Impact of interim progression during the surgery-to-radiotherapy interval and its predictors in glioblastoma treated with temozolomide-based radiochemotherapy. J Neurooncol. 2017;134(1):169-175. https://doi.org/10.1007/s11060-017-2505-x
Burger PC, Heinz ER, Shibata T, Kleihues P. Topographic anatomy and CT correlations in the untreated glioblastoma multiforme. J Neurosurg. 1988;68(5):698-704. https://doi.org/10.3171/jns.1988.68.5.0698
Okolie O, Bago JR, Schmid RS, Irvin DM, Bash RE, Miller CR, Hingtgen SD. Reactive astrocytes potentiate tumor aggressiveness in a murine glioma resection and recurrence model. Neuro Oncol. 2016;18(12):1622-1633. https://doi.org/10.1093/neuonc/now117
Lakomy R, Kazda T, Selingerova I, Poprach A, Pospisil P, Belanova R, Fadrus P, Vybihal V, Smrcka M, Jancalek R, Hynkova L, Muckova K, Hendrych M, Sana J, Slaby O, Slampa P. Real-World Evidence in Glioblastoma: Stupp’s Regimen After a Decade. Front Oncol. 2020;10:840. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00840
Даценко П.В., Зайцев А.М., Кирсанова О.Н., Кобылецкая Т.М., Герасимов В.А. Взгляд радиолога на хирургию глиобластомы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017;6(5):15-22. https://doi.org/10.17116/onkolog20176515-22
Leao DJ, Craig PG, Godoy LF, Leite CC, Policeni B. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria for Gliomas: Practical Approach Using Conventional and Advanced Techniques. AJNR Am J Neuroradiol. 2020;41(1):10-20. https://doi.org/10.3174/ajnr.A6358.

Закрыть метаданные

Список сокращений

GBM — глиобластома

REP(Rapid Early Progression) — быстрое раннее прогрессирование между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией

nonREP — отсутствие быстрого раннего прогрессирования

EOR — степень резекции

TMZ — темозоламид

Введение

При глиобластоме (GBM) медиана выживаемости составляет около 15—21 мес, менее 5% пациентов проживают более 5 лет [1].

Первые признаки прогрессирования опухоли могут появиться до начала послеоперационной химиолучевой терапии. Рост опухоли в интервале между операцией и лучевой терапией называется быстрым ранним прогрессированием (REP). Для оценки частоты REP был проведен систематический поиск в базах данных MEDLINE, EMBASE и Кокрановской базе до 21 октября 2021 г. по данным послеоперационных МРТ и МРТ до начала лучевой терапии. Было выделено 9 исследований с 716 пациентами. Среднее количество дней между двумя МРТ составило 34 (IQR 18—45 дней). Частота REP составила 45,9% (диапазон 19,3—72,0%), значительно реже встречаясь в исследованиях с использованием функциональной визуализации (p<0,001 в отличие от структурной визуализации). Группы REP/nonREP были сопоставимы по времени между сканированиями (p=0,81). При REP отмечена более низкая общая выживаемость (HR 1,78, p<0,001) и выживаемость без прогрессирования (HR 1,78, p<0,001). Ранний рост коррелировал с субтотальной резекцией (OR 6,96, p<0,001) и GBM IDH дикого типа по сравнению с мутантными опухолями (OR 0,20, p=0,03). Одно исследование оценивало корреляцию между локализацией REP и будущим прогрессированием заболевания у 42 пациентов. У подавляющего большинства (39/42, 92,9%) пациентов дальнейший рост отмечался в зоне REP. Метилирование промотора MGMT не было связано с REP (OR 1,29, p=0,39). В заключение подчеркивается, что REP встречается почти у ¹/₂ больных с впервые выявленной GBM, а раннее прогрессирование имеет отрицательное прогностическое значение [2].

A. Pirzkall и соавт. в 2009 г. первыми описали и выделили REP как самостоятельный вариант прогрессирования. В серии из 32 пациентов с GBM у 17 (53%) по данным МРТ до начала лучевой терапии по сравнению с МРТ сразу после операции выявлялись новые области накопления контраста, подозрительные на рост опухоли [3]. Рядом авторов отмечается, что REP связано со снижением общей выживаемости [3—5].

В исследовании J. Villanueva-Meyer в 67 (48%) из 140 случаев имелась новая зона контрастирования или увеличение очага на 25% (с усилением контрастирования или без усиления), связанное с REP. Случаи с послеоперационным снижением диффузии были исключены (n=23). На момент проведения анализа 126 (90%) пациентов умерли. Медиана общей выживаемости была ниже у пациентов с REP (15,2 мес против 23,3 мес у пациентов без REP; p<0,001). Из оцененных предикторов прогрессирования наиболее значимой оказалась субтотальная степень резекции опухоли. Частота REP была значительно выше у пациентов с субтотальной резекцией по сравнению с тотальным удалением (69% против 25%, p<0,01). Время между операцией и началом лучевой терапии не явилось независимым предиктором раннего прогрессирования (p=0,7). Независимо от объема резекции, REP негативно влияло на общую выживаемость (OR 1,847; p=0,005) [4].

REP может иметь большое значение в будущем для лечения пациентов с GBM, а также указать на подгруппу пациентов с изначально более агрессивным течением опухолевого процесса, которым может помочь только более интенсивная или таргетная терапия. На сегодняшний день обширных исследований REP не проводилось [2].

Стратегия попарного моделирования, в отличие от рандомизации (случайно отобранных групп), предполагает, что известен параметр, который может оказать значимое влияние на результат эксперимента [6]. В нашей ранней публикации рассмотрены вопросы локального прогрессирования, в которой REP стал одним из его важнейших предикторов [7]. В данной работе мы рассматриваем влияние продолженного роста GBM в интервале между операцией и лучевой терапией на последующую выживаемость пациентов.

Материал и методы

В отделе лучевой терапии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена при первичной GBM (grade 4) поочередно использовалось фракционирование с предписанной дозой 2 и 3 Гр (исследование с привлечением стратегии попарного отбора). В исследование вошли 140 пациентов с морфологически подтвержденной GBM (grade 4), из них 19 (13,5%) с IDH1 мутацией (глиома G4).

С предписанной дозой 2 и 3 Гр пролечены по 70 пациентов (23 — моложе 50 лет и 47 — старше 50 лет в обеих исследуемых группах соответственно). В исследование включались только пациенты с уровнем индекса Карновского (ИК) не менее 70% до начала лучевой терапии.

REP было диагностировано у 60 (42,9%) пациентов, nonREP — у 80 (57,1%).

Группы с REP/nonREP не отличались между собой по возрасту (p=0,72) и первичному функциональному статусу (p=0,15). Первичный объем опухолевой массы (p=0,14), глубинное расположение (p=0,69), дислокация срединных структур (p=0,049) также не отличались. Группы были однородны по применению темозоламида (TMZ) на фоне лучевой терапии (p=0,054), адъювантному TMZ (p=0,073), терапии 2-й линии с бевацизумабом (p=0,54). Статус IDH1 исследован у 96,4% (135/140) пациентов, MGMT — у 95,7% (134/140).

Тотальная резекция (по данным МРТ после операции нет признаков остаточной опухоли) проведена в 30% случаев (степень резекции (EOR) 100%; n=42), субтотальная — в 57,1% (EOR 70—99%; n=80), EOR 1—69% зарегистрирован у 18 (12,9%) пациентов.

Обязательно определялся первичный объем опухоли и объем остаточной опухолевой массы по данным МРТ-исследований на 1—2-е сутки после микрохирургического вмешательства и перед началом лучевой терапии.

Лучевой этап осуществлялся на линейных ускорителях с соблюдением ряда условий:

— средняя доза должна быть максимально приближена к предписанной.

— D90 (1,8 Гр для режима 2 Гр и 2,7 Гр для режима 3 Гр) покрывала >95% клинического объема мишени (CTV, 95% ДИ: 99,5—99,9).

Суммарная очаговая доза. В группе с предписанной дозой 2 Гр (n=70) у 63 (90%) пациентов был осуществлен запланированный объем терапии (30—32 фракции), у остальных больных курс лучевой терапии не был завершен по разным причинам.

В группе с предписанной дозой 3 Гр (n=70) у 68 (97,2%) пациентов был проведен полный курс лучевой терапии (18—19 фракций).

Изучение результатов выполнялось с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics (версия 26). Различия между кривыми Каплана—Мейера определялись с использованием лог-рангового критерия (одномерный анализ), прогностические факторы считались значимыми при p<0,05. Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков (регрессия Кокса). В данной модели Exp(B) отражается изменение отношения шансов (odds ratio, OR), значимость определялась при уровне p<0,05.

Результаты

Продолженный рост опухоли перед началом лучевой терапии был диагностирован у 30 пациентов с режимами фракционирования 2 и 3 Гр, всего у 60 (42,9%) из 140 пациентов. Иллюстрация REP представлена на рис. 1.

Рис. 1. МРТ до микрохирургического вмешательства (а), на 1-е сутки после операции (б) и перед началом лучевой терапии (в).

У остальных 80 больных не было зафиксировано REP (по 40 пациентов с режимами лучевой терапии 2 и 3 Гр соответственно).

У 54 (38,3%) пациентов в связи с низким функциональным статусом после микрохирургического вмешательства (ИК <70%) до начала лучевой терапии было проведено от 1 до 6 курсов химиотерапии с темозоломидом с медианой в 1 курс (95,0% ДИ: 1—2). После улучшения функционального состояния лучевая терапия была проведена в полном объеме. С учетом этого минимальный срок REP составил 0,33 мес, максимальный — 4,27 мес с медианой 1,1 (95,0% ДИ: 0,9—1,3). Корреляции между REP и проведением химиотерапии до начала лучевого этапа в исследовании не отмечено (p=0,734).

1. Предикторы продолженного роста

Проверочный корреляционный анализ выделил ряд предикторов REP. Данные представлены в таблице.

Предикторы REP

Предиктор	Корреляция Пирсона	p
Резекция (%)	–0,327	<0,0001
Остаточный объем в см³	0,247	0,003
1,2 см³< опухоль ≥1,2 см³	0,289	0,001
Статус MGMT	–0,272	0,001
Срок до RT	0,170	0,044

Наиболее значимыми факторами REP стали малый процент резекции при микрохирургическом вмешательстве, значимый объем остаточной опухоли и отсутствие метилирования промотора MGMT. Статус IDH1 не влиял на возникновение REP (n=19/116; p=0,115).

Нам удалось выделить оптимальный уровень остаточной опухолевой массы. При объеме ≥1,2 см³ медиана REP составила 1,9 мес (n=70; 95% ДИ: 1,3—2,5), при уровне <1,2 см³ — 3,5 мес (n=70; p=0,019). Результаты представлены на рис. 2.

Рис. 2. Возникновение REP в зависимости от объема остаточной опухоли после микрохирургического вмешательства.

Логистический регрессионный анализ позволил предсказать отсутствие роста у 62,5% пациентов (50 против 30) и наличие — у 66,7% (20 против 40; p=0,001).

Другим не менее значимым фактором стало наличие метилирования промотора MGMT. При отсутствии метилирования медиана REP составила 2,1 мес (n=74; 95% ДИ: 1,5—2,8), при метилированном MGMT — 4,3 мес (n=60; p=0,006). Результаты представлены на рис. 3.

Рис. 3. Частота REP в зависимости от метилирования промотора MGMT.

Данный предиктор позволил предсказать отсутствие роста у 56,6% пациентов (43 против 33) и наличие — у 70,7% (17 против 41; p=0,002).

При тотальной резекции опухоли после микрохирургического вмешательства медиана REP составила 3,1 мес (n=42), при резекции 70—99% — 2,6 мес (n=80), при резекции 0—69% — 0,9 мес (n=18; p=0,046). Данный предиктор позволил предсказать отсутствие роста у 95% пациентов (76 против 4) и наличие — у 23,3% (46 против 14; p=0,007).

Был определен оптимальный уровень резекции после микрохирургического вмешательства. При резекции <76% медиана REP составила 1,1 мес (n=28), при уровне резекции ≥76% — 3,1 мес (n=112; p=0,006). Результаты представлены на рис. 4.

Рис. 4. Возникновение REP в зависимости от степени резекции опухоли после микрохирургического вмешательства.

Данный предиктор позволил предсказать отсутствие роста у 91,3% пациентов (73 против 7) и наличие — у 35% (39 против 21; p<0,0001).

2. Общая выживаемость в зависимости от REP

При отсутствии роста медиана общей выживаемости составила 33,41 мес (n=80; 95% ДИ: 27,1—39,7), при REP — только 16,03 мес (n=60; 95% ДИ: 13,5—18,6; p<0,0001). Результаты представлены на рис. 5.

Рис. 5. Влияние REP на общую выживаемость при GBM.

3. Общая выживаемость в зависимости от REP при различных режимах фракционирования

В группе с режимом фракционирования 3 Гр при nonREP медиана общей выживаемости составила 58,15 мес (n=40; 95% ДИ: 37,5—78,8), при REP — 17,18 мес (n=30; 95% ДИ: 14,2—20,2; p<0,0001). Результаты представлены на рис. 6.

Рис. 6. Влияние REP на общую выживаемость при режимах фракционирования 3 Гр (А) и 2 Гр (Б).

В группе с режимом фракционирования 2 Гр при nonREP медиана общей выживаемости составила 20,99 мес (n=40; 95% ДИ: 9,3—32,7), при REP — 12,88 мес (n=30; 95% ДИ: 5,4—20,3; p=0,029).

Медиана дожития в группе с режимом фракционирования 3 Гр будет достигнута в ноябре 2023 г., итоговые результаты, скорее всего, будут ниже. Однако на декабрь 2022 г. из 40 пациентов без продолженного роста 2 года после начала лечения пережили 26 (65%), в группе с дозой 2 Гр — только 20 (50%, медиана достигнута).

Обсуждение

При GBM наличие REP значительно больше влияет на выживаемость, чем степень резекции опухоли [2]. Биологическая основа REP остается неясной и не исследована на гистологическом или молекулярном уровне из-за редкости повторных операций по поводу GBM [8]. Увеличение остаточной опухоли на 1 см³ увеличивает риск REP на 3,9% [9], однако у пациентов с тотальной резекцией также может развиться REP [10]. Механическое повреждение клеток, вызванное хирургическим вмешательством, может увеличить миграцию, пролиферацию и инфильтрацию опухолевых клеток [11]. В целом частота REP изучена недостаточно, поскольку не все пациенты доходят до послеоперационной адъювантной терапии [12].

В нашем раннем пилотном исследовании была показана целесообразность проведения МРТ на следующий день после микрохирургического вмешательства [13]. Несмотря на то что послеоперационная визуализация в течение 48 ч рекомендуется для оценки наличия остаточной опухоли [4, 14], данное исследование во многих клиниках России не проводится.

В настоящей работе подтверждена значимость степени резекции (EOR), выделены неблагоприятные уровни EOR и остаточной опухоли в см³. Показано благоприятное влияние метилирования промотора MGMT на уменьшение случаев REP. Отсутствие корреляции статуса IDH1 с REP, возможно, связано с явным преобладанием IDH1 дикого типа при GBM.

Заключение

Почти у ¹/₂ пациентов с впервые диагностированной GBM возникает REP в интервале между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией. Скорее всего, пациентов с REP/nonREP следует относить к разным прогностическим группам по критерию общей выживаемости.

Нам не удалось создать модель, которая могла бы с высокой вероятностью предсказать возникновение REP. Очевидно, клинических предикторов для этого недостаточно. Биологическая основа REP остается неясной и должна стать предметом будущих исследований посредством разработки моделей прогнозирования REP.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.

Сбор и обработка материала — Даценко П.В., Чугуев А.С., Беликова А.А., Герасимов В.А.

Статистическая обработка — Даценко П.В., Кобылецкая Т.М.

Написание текста — Кобылецкая Т.М., Даценко П.В.

Редактирование — Каприн А.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Данная работа является существенно важной для дальнейшего изучения проблемы комплексного лечения больных с глиобластомами — проблемы, которая так же далека от разрешения, как и 50 лет назад. Средняя продолжительность жизни данных пациентов остается в пределах 14—15 мес, и не более 3—5% больных проживают более 5 лет от начала заболевания. Радикальная операция в силу инфильтративного роста глиобластомы в прилегающие отделы мозга со значительным диффузным распространением клеток опухоли на большом расстоянии от ее узла невозможна, и продолженный рост опухоли, прогрессирование заболевания неизбежны даже при комплексном химиолучевом лечении.

Сроки прогрессирования опухоли разнятся в зависимости от степени резекции и ее иммуногистологического и молекулярно-генетического строения, что обусловливает различную степень полноты ответа на послеоперационное химиолучевое лечение. Поэтому данная работа, в которой авторы исследовали быстрое раннее прогрессирование (REP) в интервале между операцией и началом лучевой терапии, представляет значительный интерес для практической нейрохирургии. Показано, что предикторами REP опухоли являются степень ее резекции, метилирование промотора MGMT и применение режимов фракционирования 3 Гр. Авторами установлено, что REP влияет на среднюю выживаемость пациентов значительно больше вышеуказанных факторов. Биологическая основа REP глиобластом после операции является неясной, и ее гистологические и молекулярные основы в достаточной степени не изучены.

Данная работа акцентирует внимание на необходимости углубленных исследований причин возникновения REP глиобластомы после ее микрохирургического удаления. Необходимо согласиться с авторами о необходимости проводить МРТ головного мозга с контрастом в ближайшие 48 ч после микрохирургического удаления глиобластом. Желательно уточнить в статье интервал между операцией и началом химиолучевого лечения в представленном авторами клиническом материале.

Статья представляет интерес для практических нейрохирургов, онкологов, химиотерапевтов и радиологов и имеет большую практическую значимость.

В.Е. Олюшин (Санкт-Петербург)