Меланома кожи — достаточно распространенная онкологическая патология, составляющая до 5% от всех злокачественных опухолей [1, 2]. Для нее характерен лимфогенный путь метастазирования, при этом появление опухолевых отсевов в регионарные лимфатические узлы отмечается у 30% пациентов [3]. Поражение лимфатических коллекторов является значимым отрицательным фактором прогноза у больных с меланомой кожи, негативно влияющим на общую выживаемость [4].

Исторически основным методом лечения метастазов меланомы кожи в лимфатических узлах было их хирургическое удаление в объеме регионарной лимфаденэктомии. Первым ее описал и выполнил при метастазах меланомы британский хирург H. Snow в 1892 г. [5]. Учитывая достаточно высокую частоту поражения регионарных лимфатических узлов у больных меланомой, в основном при значимой толщине первичной опухоли, до 1990-х годов лимфаденэктомия выполнялась не только больным с подтвержденными метастазами в лимфатических узлах, но и большинству пациентов без клинически определяемых измененных лимфатических узлов с профилактической целью, особенно в случае, если опухоль локализовалась рядом с лимфоколлектором. За последние 30 лет тактика лечения таких пациентов значительно изменилась, в том числе благодаря внедрению в 1992 г. лечебно-диагностической хирургической техники определения сторожевого лимфатического узла (СЛУ) с его последующей биопсией [6].

В современной онкологии отмечается явная тенденция к трансформации вмешательств на регионарных лимфатических узлах у пациентов с меланомой кожи из лечебной процедуры в диагностическую, позволяющую выявить дополнительные факторы прогноза заболевания и более точно определить стадию болезни. Сегодня показания к выполнению регионарной лимфаденэктомии и ее положительное влияние на результаты лечения при выявлении положительного СЛУ уже не являются однозначными. Однако только при проведении этой хирургической процедуры и исследовании всех групп удаленных регионарных лимфатических узлов можно выявить дополнительные критерии прогноза, такие как положительные несторожевые лимфатические узлы (НСЛУ), изучение влияния которых на выживаемость сейчас активно ведется.

Определение сторожевого лимфатического узла

Выполнение профилактической лимфодиссекции у пациентов с меланомой кожи с 1992 г. было заменено на проведение им биопсии СЛУ. Первым эту методику внедрил в клиническую медицину D. Morton [6]. Биопсия СЛУ позволила при помощи мини-инвазивного вмешательства выявлять не определяемые клинически микрометастазы меланомы в регионарных лимфатических узлах, не прибегая к лимфаденэктомии. Однако необходимо отметить, что показания к выполнению биопсии СЛУ были сформированы на основе ранее выполненных работ по выявлению микрометастазов в регионарной клетчатке при профилактической лимфодиссекции у пациентов с разными характеристиками первичной опухоли [7]. Методика имеет чувствительность 75—100%, характеризуется невысокой частотой развития осложнений в сравнении с рутинной лимфаденэктомией. Выполнение биопсии СЛУ сегодня рекомендовано всем пациентам с толщиной первичной опухоли более 0,8 мм [8, 9]. Основная цель этой процедуры — диагностика микрометастазов в регионарных лимфатических узлах как важного прогностического критерия для назначения дальнейшей лекарственной терапии.

Пациенты с меланомой толщиной 1 мм и менее

Частота выявления положительного СЛУ у больных с «тонкой» меланомой кожи, толщина которой не превышает 1 мм по Breslow, невелика и составляет не более 5% [10, 11]. Несмотря на это, необходимо отметить, что эти пациенты составляют до 70% всех первичных случаев меланомы и в абсолютном значении количество выявленных положительных СЛУ в этой группе может быть достаточно высоким [12]. Такие дополнительные факторы прогноза, как изъязвления, лимфоваскулярная инвазия, высокая митотическая активность и наличие микросаттелитов, могут повышать частоту выявления положительного СЛУ, а их диагностика при «тонкой» меланоме может быть определяющим моментом при принятии решения о его биопсии [10]. По актуальным рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network), пациентам с толщиной опухоли менее 0,8 мм без изъязвления (T1a) не рекомендуется проведение биопсии СЛУ. При изъязвлении или при толщине опухоли 0,8—1,0 мм (T1b стадия) биопсия СЛУ желательна [8].

Толщина опухоли и ее изъязвление приняты как основные факторы прогноза, однако существуют и дополнительные показатели, влияющие на результаты. Так, у пациентов до 35 лет с толщиной опухоли 0,7 мм и высокой митотической активностью опухоли, уровнем инвазии по Clark 4, с отсутствием лимфоцитарной инфильтрации и изъязвления риск выявления положительного СЛУ составляет 10%. У больных старше 60 лет с толщиной опухоли 0,9 мм при отсутствии других отрицательных факторов прогноза этот риск будет менее 5% [10, 13, 14]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение всех влияющих на течение заболевания факторов и их комбинаций для более точного стадирования.

Пациенты с меланомой толщиной от 1 до 4 мм

Меланому толщиной по Breslow от 1 до 4 мм принято называть «промежуточная». Частота выявления положительного СЛУ при таких показателях первичной опухоли уже составляет до 15% [15]. Эффективность биопсии СЛУ у данной группы пациентов была исследована при проведении международного рандомизированного мультицентрового исследования, посвященного сравнению результатов выполнения биопсии СЛУ и только динамического наблюдения после удаления первичного очага (MSLT-I) [16]. В 1-ю группу вошло 765 пациентов с промежуточной меланомой толщиной по Breslow 1,2—3,5 мм, которым выполнялась биопсия СЛУ, а в случае выявления метастазов проводилась регионарная лимфаденэктомия с последующим динамическим наблюдением. Во 2-й группе было 500 пациентов, которым после иссечения первичной опухоли биопсия СЛУ не проводилась. По результатам исследования не выявлено значимого влияния биопсии СЛУ на выживаемость. Так, в 1-й и 2-й группах 5-летняя выживаемость составила 86,6 и 85,7%, 10-летняя — 81,4 и 78,3% соответственно. Однако обнаружено положительное влияние на выживаемость биопсии СЛУ у пациентов с метастатическим поражением лимфатических узлов. Сравнивались больные, у которых при биопсии СЛУ выявлены микрометастазы, их было 16% (122 из 765), и пациенты в группе без биопсии СЛУ, у которых в процессе динамического наблюдения диагностированы метастазы в регионарных лимфатических узлах — 17,4% (87 из 500). Количество таких пациентов в группах в процентном соотношении совпадало: 16 и 17,4 соответственно. 10-летняя выживаемость у пациентов с микрометастазами в СЛУ составила 62%, а у больных с метастазами в лимфатических узлах, которые появились в процессе наблюдения, — 41%. При этом после биопсии СЛУ у 643 из 765 пациентов ответ был отрицательный и лишь у 31 (4,8%) из них за время дальнейшего наблюдения были выявлены метастазы в НСЛУ, их 10-летняя выживаемость составила 34%, т.е. меньше, чем у больных с клинически выявленными метастазами. Это подтверждает наличие положительных НСЛУ как важный отрицательный фактор прогноза.

В исследовании также отмечено незначительное увеличение 10-летней безрецидивной выживаемости у больных после выполнения биопсии СЛУ в сравнении с динамическим наблюдением — 71,3% против 64,7%. В целом результаты исследования свидетельствуют о необходимости проведения биопсии СЛУ у пациентов с промежуточной меланомой кожи прежде всего как диагностической хирургической процедуры с целью выявления дополнительных факторов прогноза и более точного стадирования заболевания. Лечебный эффект может быть достигнут лишь у небольшого (16%) количества пациентов с положительным СЛУ и лишь в сравнении с больными, у которых выявляются метастазы в лимфатических узлах в процессе наблюдения [16]. Отсутствие влияния биопсии СЛУ на общую выживаемость также было подтверждено и в ряде других исследований с менее объемной выборкой [17, 18].

Учитывая вышеизложенное, а также низкий риск развития осложнений после этой хирургической процедуры, согласно современным рекомендациям, следует выполнять биопсию СЛУ у больных с толщиной первичной меланомы 1—2 мм и наличием изъязвления и толщиной более 2 мм в независимости от изъязвления [8, 19]. Необходимо отметить, что по аналогии с «тонкой» меланомой при промежуточной существуют дополнительные факторы прогноза, которые влияют на отдаленные результаты. Так, при общей частоте поражения СЛУ при промежуточной меланоме, составляющей 15%, риск их поражения при меланоме толщиной менее 1,5 мм может быть меньше 5% [20, 21].

Пациенты с меланомой толщиной более 4 мм

При «толстой» меланоме толщиной более 4 мм в сравнении с «тонкой» и промежуточной значительно возрастает риск выявления положительного СЛУ. У таких пациентов он может достигать до 30—40% [16]. Влияние биопсии СЛУ при «толстой» меланоме на выживаемость в сравнении с динамическим наблюдением не отмечено ни для каких категорий больных. У таких пациентов обсуждается не сама необходимость проведения биопсии СЛУ, а ее информативная значимость в этой и без того неудовлетворительной по прогнозу группе. В исследование MSLT-I было включено 173 пациента с «толстой» меланомой толщиной более 3,5 мм и выполненной биопсией СЛУ, и 117 больных, у которых биопсия СЛУ не проводилась. При этом у 21% пациентов при промежуточной меланоме с метастазами в лимфатических узлах, диагностированными при биопсии СЛУ или в процессе динамического наблюдения, значимой разницы в общей выживаемости по сравнению с больными с «толстой» меланомой не отмечено. У 33% (57 из 173) больных из первой группы были микрометастазы, при этом 10-летняя выживаемость составила 48%. Выживаемость больных с метастазами в лимфатических узлах во второй группе была 45% [16].

Отмечено также увеличение в 2 раза у больных с «толстой» меланомой частоты метастазов в НСЛУ в сравнении с промежуточной меланомой. У 116 (67%) больных, у которых СЛУ был отрицательный, 10-летняя выживаемость составила 64%. В этой группе частота выявления метастазов в НСЛУ в процессе дальнейшего наблюдения установлена уже в 10% (12 из 116), 10 лет не пережил ни один пациент из этой группы, при этом 5-летняя выживаемость составила 19,4% [17]. Прогностическую значимость биопсии СЛУ при «толстой» меланоме также подтвердили и в других исследованиях [22—24].

Тактика при положительном сторожевом лимфатическом узле

После внедрения технологии биопсии СЛУ стандартом лечения при выявлении микрометастазов было выполнение одномоментной регионарной лимфаденэктомии [17]. Однако результаты недавно опубликованных двух рандомизированных клинических исследований, посвященных оценке влияния на отдаленные результаты одномоментной лимфаденэктомии у пациентов с положительным СЛУ, поставили под сомнение необходимость ее широкого применения [25, 26].

U. Leiter и соавт. [25] в 2019 г. оценили отдаленные результаты лечения 473 пациентов с положительным СЛУ. В 1-ю группу вошло 240 больных, которым была выполнена одномоментная регионарная лимфаденэктомия. Во 2-й группе из 233 человек лимфаденэктомия не проводилась. Средняя толщина первичной опухоли в обеих группах составила 2,4 мм. В 1-й группе 5-летняя общая безметастатическая и бессобытийная выживаемость составила 72,3; 64,9 и 59,9%, во 2-й — 71,4,;67,6 и 60,9% соответственно. Таким образом, авторы не выявили положительного влияния регионарной лимфаденэктомии при положительном СЛУ на отдаленные результаты лечения [25].

Аналогичный дизайн исследования с большим количеством наблюдений и похожими результатами был представлен M.B. Faries и соавт. [26] в 2017 г. Одномоментная регионарная лимфаденэктомия была выполнена у 824 пациентов с положительным СЛУ. У 931 больного лимфаденэктомия не производилась. По возрасту, полу, толщине первичной опухоли и ее локализации, наличию изъязвления, количеству положительных СЛУ группы были сопоставимы. В 1-й группе 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 86 и 68%, во 2-й — 86 и 63%. У 11,5% пациентов, которым была выполнена лимфаденэктомия, были выявлены положительные НСЛУ. В этой группе за время дальнейшего наблюдения прогрессирование по лимфатическим узлам через 3 года увеличилось до 17,9%, а через 5 лет — до 19,9%. Если сравнивать это количество с частотой прогрессирования по лимфатическим узлам в группе, в которой после биопсии СЛУ лимфаденэктомия не выполнялась, то оно было несколько больше и составило через 3 года 22,9%, а через 5 лет 26,1%. Следовательно, проведение лимфаденэктомии снижало риск прогрессирования по лимфатическим узлам в группах с метастазами в НСЛУ [26]. Полученные авторами результаты свидетельствуют, что проведение одномоментной лимфаденэктомии при выявлении положительного СЛУ хоть и не дает преимуществ в общей выживаемости в сравнении с динамическим наблюдением, однако при этом есть возможность получить максимальное количество важной прогностической информации, в частности, выявить положительные НСЛУ и осуществить более точное стадирование, а также улучшить локальный контроль и безрецидивную выживаемость.

Актуальные клинические рекомендации допускают выполнение как регионарной лимфаденэктомии, так и динамического наблюдения при выявлении положительного СЛУ [8, 27].

Клинически определяемые метастазы в регионарных лимфатических узлах

В отличие от меняющихся в последнее время подходов к хирургическому лечению микрометастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах, выявляемых при биопсии СЛУ, тактика лечения клинически подтвержденных регионарных лимфометастазов остается консервативной и заключается в рутинном выполнении регионарной лимфаденэктомии. Клинически подтвержденные метастазы меланомы в регионарных лимфатических узлах свидетельствуют о IIIB-стадии с менее благоприятным прогнозом и риске смерти от прогрессирования заболевания более чем в 23% случаев в течение 10 лет [28]. Перед принятием решения о лимфаденэктомии такие больные должны быть комплексно инструментально обследованы с целью исключения дополнительных очагов поражения [8]. Регионарная лимфаденэктомия является адекватной лечебной хирургической опцией, однако высокий риск дальнейшего прогрессирования при клинически определяемых регионарных метастазах в лимфатических узлах сегодня требует назначения дополнительной адъювантной терапии после операции. При регионарной лимфаденэктомии необходимо удалять лимфатические узлы всего лимфатического коллектора, в котором выявлен метастаз, так как на настоящий момент нет убедительных данных о сравнимой эффективности парциального удаления только пораженного лимфатического узла.

Неоднозначными до настоящего времени являются выбор объема регионарной лимфодиссекции при поражении паховых и бедренных лимфатических узлов и необходимость в таких случаях удаления подвздошных и запирательных лимфоколлекторов. Исторически устоявшимися показаниями к их удалению до настоящего времени являлось метастатическое поражение лимфатического узла Клоке (лимфатический узел на границе сопряжения бедренного сосудистого пучка и паховой связки) или наличие нескольких пораженных паховых лимфатических узлов из-за высокого риска при таком поражении выявления метастазов в подвздошных лимфатических узлах при последующем морфологическом исследовании [29—32]. В целом, по данным разных авторов [33—35], при клинически определяемых метастазах меланомы в паховых лимфатических узлах частота поражения подвздошных может составлять от 8 до 40%.

Многие исследователи [36—38], ориентируясь на высокую частоту синхронного поражения подвздошных лимфатических узлов при метастазах в паховых, рекомендуют выполнять расширенный объем операции с тазовой/подвздошной лимфодиссекцией. Однако в ряде работ [33—40] приводятся данные об отсутствии влияния тазовой лимфаденэктомии на отдаленные результаты лечения при метастазах в паховых лимфатических узлах. Их авторы не рекомендуют выполнять подвздошную лимфаденэктомию профилактически, без явных признаков поражения тазовых лимфатических узлов.

Актуальные клинические практикумы рекомендуют выполнение подвздошно-обтураторной лимфаденэктомии при наличии 3 положительных паховых лимфатических узлов и более или выявлении пораженных подвздошных, обтураторных лимфатических узлов методами инструментальной диагностики и при положительном лимфатическом узле Клоке [8, 27].

В дополнение необходимо отметить, что поражение подвздошных лимфатических узлов является значимым отрицательным фактором прогноза и предвестником генерализации процесса. Так, по данным C.P. Karakousis и соавт. [41], до внедрения системных методик адъювантного лечения меланомы кожи общая 5-летняя выживаемость пациентов после подвздошно-пахово-бедренной лимфаденэктомии у больных только с метастазами в паховых лимфатических узлах была 47%, в то время как при поражении подвздошных — лишь 30%. Гораздо худшие результаты представлены в более современных исследованиях [42—45], в которых общая 5-летняя выживаемость при паховой лимфаденопатии достигает 52%, а при метастазах в подвздошных лимфатических узлах может снижаться до 12%.

Принимая во внимание вышеизложенное, дальнейшая оценка прогностической значимости метастатического поражения подвздошных лимфатических узлов в будущем при проведении рандомизированных исследований поможет более четко сформулировать показания к регионарной лимфодиссекции и ее объему и определить лечебную значимость процедуры в этой анатомической области.

Заключение

Разработка универсального алгоритма хирургического лечения метастазов меланомы кожи в регионарных лимфатических узлах является актуальной задачей из-за распространенности этой онкологической патологии. Не вызывает сомнений, что регионарная лимфодиссекция может служить важной лечебной опцией у ряда пациентов с регионарным метастатическим поражением, так как до внедрения новых методик лекарственной терапии меланомы до 30% больных после регионарной лимфодиссекции по поводу клинически доказанных метастазов меланомы могли рассчитывать на продолжительную выживаемость, а в комбинации с терапией эти показатели могут улучшиться. Неоднозначным оставался вопрос о необходимости выполнения и о влиянии на результаты лечения регионарной лимфаденэктомии у пациентов с микрометастазами в лимфатических узлах. По результатам всех расширенных исследований, регионарная лимфаденэктомия при микрометастазах меланомы кожи имеет лечебную значимость не более чем у 20% пациентов.

За последнее время подходы к лечению пациентов с меланомой кожи стали значимо меняться. На смену профилактической лимфаденэктомии пришла биопсия СЛУ, которая сейчас рутинно используется, позволяет получить важную прогностическую информацию и определить наиболее точное стадирование заболевания. Преимущество одномоментной регионарной лимфаденэктомии при положительном СЛУ в целом неоднозначно, что было доказано в рандомизированных исследованиях, однако только при этом хирургическом вмешательстве можно выявить положительные несторожевые лимфатические узы, наличие которых является значимой прогностической информацией, а их удаление при лимфаденэктомии — лечебной опцией, улучшающей выживаемость.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.