Введение
За последнее время во всем мире количество выполняемых операций по эстетическим показаниям неуклонно возрастает. Большинство таких операций сопровождаются формированием различных по составу лоскутов и перемещением их друг относительно друга. Поэтому понимание патофизиологии раневого процесса и механизмов репарации тканей представляется важной составляющей в практике пластических хирургов.
Заживление раны представляет собой сложный, многокомпонентный процесс, основой которого являются воспаление, регенерация и фиброз [11]. Последовательность этих процессов обеспечивается взаимодействием различных клеток посредством клеточных медиаторов и прямых межклеточных контактов. В регуляции раневого процесса и эпителизации раневого дефекта принимают участие множество факторов роста и цитокинов, вырабатываемых клетками [9, 12].
В ранней фазе воспаления ключевыми клетками являются полиморфноядерные лейкоциты, которые способствуют элиминации микробных агентов и очищению раны от нежизнеспособных тканей. Гранулы лейкоцитов могут играть роль медиаторов воспаления. Содержание нейтрофильных лейкоцитов достигает максимума в первые 24—48 ч после образования раны, затем начинает уменьшаться. На более поздних стадиях воспаления в ране значимую роль приобретают моноциты/макрофаги, которые активно высвобождают провоспалительные цитокины и фиброгенные факторы роста [10]. Также в очаге воспаления присутствуют лимфоциты, которые появляются в ране вместе с моноцитами, а затем повторно совместно с плазматическими клетками и обеспечивают иммунный контроль процесса регенерации [9]. Важную регуляторную роль играют тучные клетки, которые обладают разнообразными функциями на всем протяжении заживления раны.
В пролиферативную фазу заживления раны происходит заполнение раневого дефекта грануляционной тканью, которая образуется в основном за счет пролиферирующих фибробластов, тканевых макрофагов и процесса неоваскуляризации [4]. Фибробласты секретируют различные субстанции для обеспечения нормального процесса заживления раны, включая гликозаминогликаны и коллаген, способствующие образованию соединительнотканного рубца и уменьшению площади раны [6]. Следует отметить, что для нормального функционирования фибробластам необходимы кислород, аминокислоты, витамины и микроэлементы. В фазу ремоделирования раневая поверхность замещается прочным рубцом, численность фибробластов и макрофагов постепенно уменьшается, снижается рост капилляров.
При длительно не заживающих и осложненных ранах чаще всего отмечаются какие-либо дефекты в фазу воспаления и/или регенерации, при этом нарушаются межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия [1]. Воспалительный процесс при незаживающих ранах претерпевает значительные изменения, приобретает хронический характер, одновременно присутствуют признаки всех фаз раневого процесса [2].
Факторы, способствующие неблагоприятному течению раневого процесса, многочисленны: накопление нежизнеспособных тканей, инфекционные агенты, нарушение продукции факторов роста, цитокинов, протеаз, клеточных и внеклеточных компонентов, плохая перфузия краев раны, оксидативный стресс, пониженное содержание биоэлементов [7, 12, 13].
Известно, что у лиц с нарушениями углеводного обмена и ожирением замедлено заживление ран, что, в частности, связано с нарушением продукции факторов роста и цитокинов [3, 8].
Цель исследования — выявить предикторы осложненного и замедленного течения раневого процесса у больных с избыточной массой тела.
Материал и методы
В исследование включены 49 женщин в возрасте от 30 до 60 лет (46,98±7,10 года) с индексом массы тела более 25 кг/м2 (31,64±5,04 кг/м2) и окружностью талии более 80 см. Всем пациенткам в ожоговом отделении с пластической хирургией ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России в период с 2016 по 2018 г. выполнены плановые хирургические вмешательства по эстетическим показаниям: контурная пластика молочных желез и передней брюшной стенки. В послеоперационном периоде были выделены три группы в зависимости от характера течения раневого процесса: 1-я группа — осложненный раневой процесс (восстановление целостности покровных тканей более 21 сут, развитие лигатурных свищей, развитие сером) (n=21; 42,86%); 2-я группа — замедленный раневой процесс (восстановление целостности покровных тканей от 14 до 21 сут) (n=16; 32,65%); 3-я группа — стандартно протекающий раневой процесс (восстановление целостности покровных тканей от 7 до 14 сут) (n=12; 24,49%).
С целью оценки влияния различных факторов на процесс заживления ран проводили анализ 23 факторов, таких как:
— уровни провоспалительных интерлейкинов (IL): фактора некроза опухоли α (TNF-α), IL-1β, IL-6, IL-8 (пг/мл);
— уровни маркеров воспаления: С-реактивного белка (CRP) (мг/л), лейкоцитов (109/л);
— уровни жирорастворимых витаминов E, A, D, K (мкг/мл);
— показатели углеводного обмена: уровни инсулина (мМЕ/л), глюкозы (ммоль/л), индекс инсулинорезистентности HOMA-IR;
— показатели клинического анализа крови: абсолютное количество (109) палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов.
Для представления полученных результатов использовали медиану (Me) и интерквартильный размах [Q25; Q75]. Для сравнительного анализа групп применяли непараметрический критерий Краскела—Уоллиса, для сравнения по бинарным и номинальным показателям — критерий χ2 Пирсона. Значимыми считали различия между показателями при p<0,05. Для выявления прогностически значимых факторов относительно риска неблагоприятного течения раневого процесса проведен однофакторный логистический регрессионный анализ. Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11.
Результаты и обсуждение
По уровням провоспалительных интерлейкинов и маркеров воспаления в группах исследования статистически значимых различий не выявлено (p>0,05).
Обнаружены статистически значимые различия по содержанию витамина A в исследуемых группах. Как известно, витамин A стимулирует рост эпителия, фибробластов, грануляционной ткани, ангиогенез, синтез коллагена, эпителизацию и рубцевание [14]. Содержание витамина A у пациенток 1-й группы (для которых был характерен осложненный раневой процесс) составляло 0,52±0,33 мкг/мл, тогда как у пациенток 2-й группы (с замедленным раневым процессом) — 0,36±0,34 мкг/мл, а в 3-й группе (со стандартно протекающим раневым процессом) — 0,38±0,35 мкг/мл (p=0,0045). По содержанию других жирорастворимых витаминов статистически значимых различий не выявлено.
Показатели клинического анализа крови в исследуемых группах не различались. При этом наиболее однородные распределения наблюдались для содержания лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов (p>0,4592).
Наиболее значимые различия между пациентками с различным характером заживления раны обнаружены для показателей углеводного обмена (табл. 1).
Таблица 1. Количественные показатели углеводного обмена в исследуемых группах
| Исследуемый показатель | Группы наблюдения | p | ||
| 1-я группа (n=21) | 2-я группа (n=16) | 3-я группа (n=12) | ||
| Уровень инсулина, мМЕ/л | 18,80* [16,30; 23,40] | 10,60 [8,15; 11,80] | 5,30 [4,72; 5,70] | <0,0001* |
| Уровень глюкозы, ммоль/л | 5,50 [4,90; 5,90] | 5,30 [4,88; 5,55] | 5,30 [5,05; 5,55] | 0,435 |
| Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR | 4,50* [4,10; 5,10] | 2,50 [2,25; 2,70] | 1,30 [1,12; 1,42] | <0,0001* |
Примечание. Данные представлены в виде медианы и первого и третьего квартилей (Me [Q25; Q75]); * — статистически значимые различия (p<0,05).
Статистически значимые различия получены по индексу инсулинорезистентности HOMA-IR между 1-й и 3-й группами: у пациенток с осложненным раневым процессом данный показатель составил 4,50±1,84, у пациенток с замедленным раневым процессом — 2,50±1,76, а в группе со стандартно протекающим раневым процессом — 1,30±0,91 (p<0,0001).
Значимые различия выявлены для уровня инсулина между 1-й и 3-й группами: у пациенток с осложненным раневым процессом уровень инсулина составил 18,80±5,52 мМЕ/л, у пациенток с замедленным раневым процессом — 10,60±2,31 мМЕ/л, а в группе со стандартно протекающим раневым процессом — 5,30±0,47 мМЕ/л (p<0,0001).
Согласно данным литературы, развитие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии без предшествующего сахарного диабета 2-го типа на сегодняшний день рассматривается как один из факторов неблагоприятного исхода у пациентов после хирургической операции [5].
В табл. 2 представлены результаты однофакторного логистического регрессионного анализа влияния различных факторов на риск развития осложненного и замедленного заживления раны.
Таблица 2. Ключевые факторы, влияющие на риск развития осложненного и замедленного течения раневого процесса
| № | Исследуемый показатель (фактор) | Абсолютный риск (%) | Изменение риска (95% ДИ) | Относительный риск (95% ДИ) | p | |
| фактор: нет | фактор: есть | |||||
| 1 | Индекс инсулинорезистентности ≥3,1 | 0* (0,0%) | 21 (100,0%) | 100,0 | — | <0,0001* |
| 2 | Уровень инсулина ≥14,0 мМЕ/л | 2* (6,9%) | 19 (95,0%) | 88,1 (74,8; 101,4)% | 13,78 (3,60; 52,66) | <0,0001* |
| 3 | Уровень IL-1β (спонтанная продукция) ≥45,0 пг/мл | 14* (34,1%) | 7 (87,5%) | 53,4 (26,2; 80,5)% | 2,56 (1,56; 4,22) | 0,005* |
| 4 | Уровень глюкозы ≥5,4 ммоль/л | 7 (30,4%) | 14 (53,8%) | 23,4 (–3,4; 50,3)% | 1,77 (0,87; 3,61) | 0,098 |
| 5 | Содержание лейкоцитов ≥5,2∙109/л | 6 (30,0%) | 15 (51,7%) | 21,7 (–5,4; 48,8)% | 1,72 (0,81; 3,67) | 0,131 |
| 6 | Уровень витамина D ≥32,4 нг/мл | 11 (35,5%) | 10 (55,6%) | 20,1 (–8,4; 48,5)% | 1,57 (0,83; 2,94) | 0,171 |
| 7 | Уровень IL-8 ≥11,0 пг/мл | 12 (37,5%) | 9 (52,9%) | 15,4 (–13,6; 44,5)% | 1,41 (0,75; 2,66) | 0,299 |
| 8 | Уровень TNF-α (индуцированная продукция) <2084,0 пг/мл | 6 (33,3%) | 15 (48,4%) | 15,1 (–12,9; 43,0)% | 1,45 (0,69; 3,07) | 0,305 |
| 9 | Уровень витамина K ≥1,3 нг/мл | 14 (38,9%) | 7 (53,8%) | 15,0 (–16,5; 46,4)% | 1,38 (0,72; 2,65) | 0,350 |
| 10 | Уровень TNF-α (в сыворотке) <1,0 пг/мл | 16 (40,0%) | 5 (55,6%) | 15,6 (–20,3; 51,4)% | 1,39 (0,69; 2,79) | 0,394 |
| 11 | Уровень IL-1β (в сыворотке) ≥11,0 пг/мл | 17 (40,5%) | 4 (57,1%) | 16,7 (–22,9; 56,2)% | 1,41 (0,67; 2,96) | 0,409 |
| 12 | Уровень TNF-α (спонтанная продукция) ≥1,0 пг/мл | 4 (50,0%) | 17 (41,5%) | –8,5 (–46,3; 29,3)% | 0,83 (0,38; 1,81) | 0,655 |
Примечание. * — статистически значимые различия (p<0,05); 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
Под влиянием представленных в табл. 2 факторов риски развития осложненного и замедленного течения раневого процесса увеличиваются с 48,4% до 100,0%. При этом наиболее информативными предикторами неблагоприятного заживления послеоперационной раны — с диапазоном уровней рисков от 87,5% до 100,0% — являются три фактора: индекс инсулинорезистентности ≥3,1, уровень инсулина ≥14,0 мМЕ/л и уровень IL-1β (спонтанная продукция) ≥45,0 пг/мл (рис. 1—3).
Рис. 1. Риск развития (%) замедленного течения раневого процесса в послеоперационном периоде в зависимости от индекса инсулинорезистентности HOMA-IR.
Рис. 2. Риск развития (%) замедленного течения раневого процесса в послеоперационном периоде в зависимости от уровня инсулина.
Рис. 3. Риск развития (%) замедленного течения раневого процесса в послеоперационном периоде в зависимости от уровня IL-1β (спонтанная продукция).
Следует отметить, что содержание провоспалительных цитокинов при физиологическом течении раневого процесса уменьшается, однако в случае длительно заживающих ран определяются повышенные уровни провоспалительных цитокинов [12].
Заключение
Предикторами осложненного и замедленного течения раневого процесса с повышением уровней рисков от 87,5% до 100,0% у пациенток с избыточной массой тела, обратившихся за контурной пластикой молочных желез и передней брюшной стенки по эстетическим показаниям, могут рассматриваться: индекс инсулинорезистентности ≥3,1, уровень инсулина ≥14,0 мМЕ/л и уровень IL-1β (спонтанная продукция) ≥45,0 пг/мл. Выявление данных факторов в предоперационном периоде может оказать существенную помощь в планировании объема оперативного вмешательства с целью профилактики замедленного течения раневого процесса и предотвращения развития осложнений в послеоперационном периоде.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.П. Сухопарова, И.Э. Хрусталева, Е.В. Зиновьев
Сбор и обработка материала — Е.П. Сухопарова
Статистическая обработка — Е.П. Сухопарова
Написание текста — Е.П. Сухопарова
Редактирование — И.Э. Хрусталева, Е.В. Зиновьев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.