Введение

Одной из ведущих тенденций XXI века можно назвать борьбу со старением, связанным с целым комплексом механизмов, оказывающих влияние на физические и ментальные возможности организма. Старение кожи — одно из видимых проявлений этого сложного процесса [1].

Физиологический процесс старения кожи затрагивает различные ее слои и подлежащие поддерживающие ткани. С возрастом наблюдается истончение эпидермиса, снижается скорость обновления кератиноцитов. Дермоэпидермальное соединение (ДЭС) ослабевает, дерма атрофируется, количество клеток в ней уменьшается, нарушается васкуляризация. Происходят структурные повреждения, фрагментация и уменьшение количества коллагеновых волокон. Синтез коллагена и эластина в коже ежегодно снижается на 1%, что приводит к структурной дезорганизации соединительной ткани в целом. Уменьшение содержания коллагена и эластина способствует формированию морщин [2]. Инволюционные процессы затрагивают также жировую и мышечную ткани.

На качество кожи оказывают влияние не только естественные процессы старения, но и внешние факторы (воздействие ультрафиолетового и видимого излучения, поллютанты), вследствие чего формируется клиническая картина возрастного лица, включающая морщины, складки, дряблость кожи, дисхромию, эритему и телеангиэктазии.

Морщины — наиболее заметный эстетический дефект стареющей кожи. Многочисленные поверхностные морщины чаще всего формируются в мимически активных зонах лица и придают ему «помятый» вид. Поверхностные морщины формируются в верхних слоях кожи и считаются следствием обезвоживания и уязвимости ДЭС [3]. Формирование статических морщин связано с изменениями в глубоких слоях дермы: со снижением уровня коллагена, изменениями структуры и свойств внеклеточного матрикса. Вследствие этого кожа становится менее прочной и более хрупкой, значительно нарушается ее рельеф.

Востребованность процедур омоложения лица постоянно растет [4], при этом после достижения желаемого результата может создаваться резкий контраст с близлежащими зонами — шеей и областью декольте. В связи с этим актуализировалась потребность в методиках, позволяющих «омолаживать» не только лицо, но и различные области тела [5]. С этой целью проводятся хирургические вмешательства (абдоминопластика, липосакция, липофилинг), аппаратные процедуры (радиочастотная, ультразвуковая или ударно-волновая терапия, криолиполиз), в рамках малоинвазивной коррекции используются различные виды биоревитализантов, ботулинический токсин, филлеры и стимуляторы неоколлагеногенеза, в частности поли-L-молочная кислота (poly-L-lactic acid — PLLA).

Медицинская «биография» поли-L-молочной кислоты

Впервые PLLA была синтезирована в 1845 г. Т.Ж. Плеозе путем поликонденсации молочной кислоты. В 1932 г. Carothers синтезировал низкомолекулярную PLLA путем нагревания молочной кислоты в вакууме. Высокомолекулярная PLLA была синтезирована DuPont в 1954 г. [6]. Это полимер состоит из мономеров L-формы молочной кислоты, которую получают из природных источников [7].

В 1966 г. R.K. Kulkarni и соавт. в экспериментальных исследованиях на животных показали высокую биосовместимость полимера PLLA, что открыло эру его широкого применения в медицине [8, 9]. Физические и механические свойства полимера наряду с его нетоксичностью и способностью к биодеградации позволили создать целый ряд изделий на его основе: различные виды шовных материалов, нитей, имплантатов и фиксирующих устройств для костей. Эти изделия имеют ряд преимуществ по сравнению, например, с изготовленными из титана и других металлов, поскольку фиксация PLLA не разрушает кость при имплантации в тело человека. Пациентам не требуется дополнительное хирургическое вмешательство по удалению имплантата, поэтому снижаются медицинские расходы и обеспечивается лучшее восстановление функции по мере износа устройства [10].

В настоящее время PLLA используется при производстве лекарственных препаратов в виде микросфер или небольших стержней для парентерального применения с целью контролируемой доставки и пролонгированного высвобождения активных компонентов. Тканевая инженерия — одна из последних областей, где реализовано применение PLLA для изготовления каркасов для кожных аутотрансплантатов, раневых покрытий, систем анастомозов и стентов.

В косметологию PLLA пришла как препарат New-Fill — под таким торговым наименованием он был одобрен в Европе в 1999 г. и применялся для коррекции липоатрофии у пациентов с ВИЧ, получавших антиретровирусную терапию. В общей сложности с 1999 по 2004 г. имплантат New-Fill был введен 150 тысячам пациентов с липоатрофией лица [11]. С 2004 г. в Европе расширены показания для применения PLLA в косметологии: коррекция глубоких носогубных складок и морщин различной локализации у пациентов с нормальным иммунным статусом. В США по таким показаниям препарат применяется с 2009 г.

В настоящее время на российском рынке косметологических препаратов представлено несколько продуктов, в состав которых входит PLLA. В 2023 г. в России зарегистрирован препарат MiraLine PLLA 28 (Южная Корея).

Механизм действия PLLA

При имплантации в ткани материал на основе PLLA вызывает реакцию на инородное тело и последующий клеточный воспалительный ответ, который сопровождается образованием васкуляризированной соединительной ткани [12]. В дальнейшем происходит неферментативный гидролиз PLLA с образованием лактата, который ферментативно (под воздействием L-лактатдегидрогеназы) превращается в пируват и окисляется до углекислого газа [13].

Процессы неоколлагеногенеза после инъекций PLLA изучали как на моделях животных, так и у человека [14—17]. Данные доклинических исследований полностью согласуются с результатами последующих клинических испытаний.

После введения в ткани микрочастицы PLLA вызывают субклиническую воспалительную реакцию на инородное тело. Сразу после инъекции происходит адсорбция белка, затем инфильтрация области инъекций нейтрофилами [18]. S. Oh и соавт. показали, что PLLA способствует повышению уровня экспрессии IL-4 и IL-13, которые опосредуют М2-поляризацию макрофагов, и снижает экспрессию матриксных металлопротеиназ MMP2 и MMP3, которые разрушают волокна коллагена и эластина в коже [12].

В течение первых 3 нед наблюдается инкапсуляция микрочастиц PLLA, которые уже через месяц после инъекции окружены тучными клетками, макрофагами, гигантскими клетками инородных тел и лимфоцитами [19]. Через 3 мес воспалительная реакция ослабевает, о чем свидетельствует уменьшение количества клеточных элементов. В это же время происходит увеличение числа коллагеновых волокон [20] (рис. 1). Через 6 мес интенсивность воспалительного ответа становится еще ниже, однако синтез компонентов внеклеточного матрикса продолжается, что способствует постепенному увеличению толщины дермы [13]. В период от 8 до 24 мес после инъекции количество коллагена I типа, расположенного по периферии инкапсулированных частиц PLLA, существенно возрастает, поскольку неоколлагеногенез продолжается [14]. Результаты современных исследований подтверждают наличие также коллагена III типа рядом с частицами PLLA [17]. В течение 9 мес происходит постепенная деградация микрочастиц PLLA: через 1 мес, 3 мес и 6 мес их количество уменьшается на 6%, 32% и 58% соответственно [19]. Таким образом, для PLLA характерна полная биодеградация с образованием физиологических метаболитов, что способствует безопасности продукта.

Рис. 1. Механизм действия PLLA.

Важно отметить, что стимуляция синтеза коллагена начинается практически сразу с момента введения PLLA в ткани. В 2019 г. S.A. Kim и соавт. показали, что полимер резко усиливает экспрессию мРНК коллагена I типа в течение первых 48 ч, что коррелирует с увеличением количества проколлагена I типа [20].

Препарат MiraLine PLLA 28 отличается относительно низким содержанием карбоксиметилцеллюлозы (25%) и высокой концентрацией PLLA (75%), что способствует усилению коллагеностимуляции и повышению эффективности продукта [21].

Несмотря на то что увеличение объема мягких тканей лица может быть заметно сразу после инъекции, такой эффект объясняется механическим растяжением при введении взвеси микрочастиц вследствие объемного эффекта карбоксиметилцеллюлозы. Карбоксиметилцеллюлоза деградирует за 1—2 нед после инъекции, уменьшая объем введенного имплантата. По степени начального эффекта можно опосредованно судить о том, как пациент будет выглядеть после приблизительно трех процедур, что позволяет прогнозировать курс, необходимый для достижения желаемого результата [22].

Оптические изомеры молочной кислоты в составе полимера

Полимолочная кислота существует в четырех изоформах: гомополимеры L-лактид (PLLA) и D-лактид (PDLA), сополимер мезолактид (PDLLA) и смесь гомополимеров. Оптически активные формы PLLA и PDLA являются кристаллическими, тогда как оптически неактивная форма PDLLA является аморфной субстанцией. L-изомер представляет собой естественный метаболит, и в большинстве продуктов, полученных из биологических источников, молочная кислота существует именно в этой форме [23].

Оптическая активность мономера в составе полимолочной кислоты определяет ответную реакцию организма на введение полимера. Q. Gao и соавт. в экспериментальном исследовании показали влияние оптической активности и размера частиц полимолочной кислоты на различные биологические функции имплантата [24]. Было продемонстрировано, что после внутрикожной инъекции PLLA индуцирует значительно меньшую воспалительную реакцию, чем PDLA и PDLLA. Экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNF-α) в месте инъекции, индуцированная PDLA, была соответственно в 3,2 раза 2,5 раза и 2,0 раза выше, чем индуцированная PLLA, и в 2,3 раза 1,9 раза и 1,4 раза выше, чем индуцированная PDLLA. К тому же PLLA более выраженно стимулировала синтез коллагена, который был в 1,4 раза и 1,1 раза выше, чем при стимуляции PDLA и PDLLA соответственно. Эти результаты подтвердили преимущество PLLA в качестве стимулятора коллагеногенеза.

Восстановление PLLA и безопасность инъекций

Препараты PLLA представляют собой стерильный лиофилизированный субстрат во флаконе. Для приготовления суспензии, предназначенной для внутрикожного введения, во флакон добавляют жидкую фазу — чаще всего это вода для инъекций [25]. Для восстановления полимера в составе препарата MiraLine PLLA 28 используют 10 мл воды для инъекций. Восстановленный материал оставляют во флаконе минимум на 30 мин для гидратации. Для получения однородной суспензии восстановленный имплантат встряхивают.

При проведении эстетической коррекции лица к базовому составу добавляют 1—2 мл 1—2% раствора лидокаина, таким образом, общий объем суспензии составляет 11—12 мл (рис. 2а). Непосредственно перед процедурой суспензию во флаконе взбалтывают и отбирают в шприцы в объеме, соответствующем цели намеченной коррекции.

Рис. 2. Схематическое изображение приготовления суспензии PLLA для коррекции лица (а) и разных областей тела (б).

При проведении эстетической коррекции тела полученную суспензию (11—12 мл) после встряхивания распределяют поровну в два щприца емкостью 20 мл (по 5,5—6 мл), в которые добавляют еще по 5 мл воды для инъекций, получая суммарно 21—22 мл суспензии PLLA (рис. 2б).

Проведение процедуры подробно описано в литературе [25, 26].

Немедленное восстановление PLLA можно считать важным преимуществом, поскольку в этом случае инъекции можно проводить сразу же после принятия решения. Кроме того, равномерное распределение частиц суспензии служит профилактикой развития нежелательного явления — формирования узелков.

Неприятные ощущения, связанные с введением PLLA, сводятся к минимуму за счет уменьшения размера частиц в составе суспензии: в препарате MiraLine PLLA 28 размер частиц составляет 25—50 мкм. Содержание пористых сферических частиц с ровной поверхностью предотвращает агрегацию продукта (рис. 3). А в тканях сферическая форма и оптимальный размер частиц обеспечивают предсказуемый макрофагальный ответ [27].

Рис. 3. Микропрепараты MiraLine PLLA 28 (1) и продукта сравнения (2) через 30 мин и 2 ч после восстановления соответственно.

Частицы сферической формы без признаков агрегации (1), микрочастицы полигональной формы с признаками агрегации (2).

Концентрация вспомогательного вещества — карбоксиметилцеллюлозы в составе препарата MiraLine PLLA 28 минимальна (50 мг в отличие от других препаратов PLLA, где может использоваться свыше 100 мг карбоксиметилцеллюлозы). Тем не менее она обеспечивает стабильность суспензии PLLA при восстановлении, введении и распределении в тканях, а также создание первоначального объема мягких тканей.

Клинические аспекты применение PLLA

По данным Международного общества эстетической пластической хирургии (ISAPS), в 2021 г. использование инъекционных средств в целом выросло на 22,8%. При этом наблюдается существенное повышение применения имплантатов на основе PLLA: с 2016 по 2020 г. количество процедур с использованием PLLA выросло на 52% [28]. И это связано с целым рядом факторов, в том числе с появлением новых препаратов с улучшенными свойствами.

Возможность проведения инъекций PLLA в различных областях тела (рис. 4) позволяет осуществлять эффективную эстетическую коррекцию, основанную на физиологическом механизме — стимуляции неоколлагеногенеза.

Рис. 4. Техника введения PLLA в области лица (а), шеи (б), декольте (в), живота (г).

Рис. 4. Техника введения PLLA в области ягодиц (д), внутренней поверхности плеча (е), локтей (ж), внутренней поверхности бедра и колен (з), кисти (и).

Влияние эстетической коррекции на самовосприятие внешности

Дефицит объема мягких тканей лица может оказывать существенное влияние на самовосприятие внешности, а также на социальные и профессиональные взаимоотношения и возможности.

В исследовании R. Fried и соавт. 50 пациентам выполняли инъекционную коррекцию лица с помощью PLLA. После достижения целевого результата приблизительно 30% пациентов отмечали повышение уверенности в себе, а также улучшение жизни в целом. Кроме того, 43% участников отметили более оптимистичное отношение к жизни, а 33% — уменьшение тревожности. Оценка дефицита объема лица по шкале IGA (Investigator’s Global Assessment) через 6 мес после завершения коррекции изменилась с «умеренно выраженного» до «слабо выраженного» [29].

Влияние многократных инъекций PLLA на качество кожи

В исследовании K. Bohnert и соавт. было выявлено статистически значимое повышение эластичности и гидратации кожи через 12 мес у пациентов, получивших инъекции PLLA, а также укрепление эпидермального барьера (уменьшение трансэпидермальной потери воды). Пигментация, эритема и размер пор стали достоверно менее выраженными, а показатели сияния и гладкости кожи увеличились. Нежелательные явления, связанные с коррекцией, отсутствовали [30].

Сравнение эффективности и безопасности применения PLLA и введения гомологичного коллагена при коррекции носогубных складок

В рандомизированном многоцентровом исследовании [31] в параллельных группах пациентов выполняли коррекцию носогубных складок с помощью PLLA (n=116) или гомологичного коллагена (n=117). Каждому участнику были проведены 1—4 процедуры с интервалом 3 нед.

Коррекция с помощью PLLA способствовала статистически значимому (p<0,001) улучшению вида носогубных складок. Улучшение было более выраженным по сравнению с коррекцией коллагеном на сроках 3—13 мес (p<0,001).

Улучшение внешнего вида ягодиц и бедер, коррекция липодистрофии

В последние годы стандарты красоты несколько изменились: сохраняет свою популярность маммопластика, однако наблюдается существенный рост потребности в увеличении объема ягодиц и их лифтинге. В 2021 г. эти процедуры стали выполняться соответственно на 40,5% и 45,7% чаще по сравнению с 2017 г. [28].

В исследовании S.M. Shridharani и соавт. PLLA применялась с целью контурной пластики тела (волюмизация ягодиц, коррекция липодистрофии) и улучшения качества кожи. Большинство (86%) процедур сопровождалось улучшением внешнего вида зоны коррекции [32].

В другом исследовании эффективность и безопасность PLLA при коррекции липодистрофии в области ягодиц и бедер оценивали на протяжении 330 дней. Инъекционная коррекция с применением PLLA способствовала статистически значимому уменьшению степени выраженности птоза и дряблости, улучшению морфологических характеристик кожи, а также снижению выраженности липодистрофии. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдали [33].

Коррекция морщин и дряблости кожи в зоне декольте

Оценивая безопасность и эффективность инъекций PLLA при коррекции морщин и дряблости кожи в зоне декольте, E.C. Wilkerson и D.J. Goldberg отмечали статистически значимое улучшение всех эстетических показателей. Через месяц после последней процедуры исследователи выявили улучшение состояния кожи у 83% участниц, через 6 мес — у 90% пациенток. Согласно оценке самих участниц, заметное улучшение было у 57% [34].

Применение PLLA в сочетании с другими методиками

К настоящему времени накоплен достаточный клинический опыт применения PLLA в комбинации с филлерами, скинбустерами, биоревитализантами на основе полинуклеотидов (PDRN), ботулиническим токсином типа А, аппаратными методами, нитевым лифтингом лица. Важный аспект безопасности — соблюдение последовательности проведения процедур.

Применение PLLA в сочетании с радиочастотным лифтингом

L.J. England и соавт. в эксперименте изучили состояние тканей при применении монополярного RF-воздействия в сочетании с пятью широко применяемыми филлерами: на основе гомологичного коллагена, гиалуроновой кислоты, гидроксиапатита кальция, PLLA и жидкого силикона. Монополярное радиочастотное воздействие выполняли сразу или в течение месяца после введения филлера [35].

Присутствие филлера не повышало риска побочных эффектов RF-воздействия. В то же время была отмечена выраженная фиброплазия и накопление депозитов коллагена вокруг введенных филлеров.

Применение IPL, MFU и PLLA

В инструкции по применению PLLA, одобренной Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), содержится предупреждение о недопустимости ее использования перед процедурами, вызывающими активную реакцию дермы, или в период ранозаживления после таких процедур. Однако исследования, подтверждающие обоснованность этих рекомендаций, отсутствуют. Гипотезы о том, что комбинированная коррекция повышает риск развития воспалительных реакций в зоне имплантации или приводит к изменению структуры и деформации имплантата, основываются на отдельных наблюдениях и в настоящее время не подтверждены [36]. Напротив, результаты ретроспективного анализа данных исследования [37] с участием 90 пациентов указывают на то, что комбинированные процедуры с применением IPL (интенсивного импульсного света) непосредственно перед введением PLLA или в течение 700 дней после инъекций не сопровождались статистически значимым увеличением числа нежелательных явлений. У 7% пациентов наблюдалось образование узелков; однако случаи их формирования после применения IPL на участках имплантации PLLA отсутствовали. Кроме того, отмечался высокий уровень удовлетворенности пациентов.

Процедуры MFU (микрофокусированного ультразвука) некоторые исследователи также не рекомендуют выполнять в зонах имплантации филлеров [38]. Тем не менее данные, полученные в условиях клинической практики подтверждают безопасность и высокую эффективность послойного омоложения тканей лица с применением разных методов, в том числе в рамках одной процедуры. При этом процедуры IPL и MFU выполняют до инъекций PLLA во избежание потенциального загрязнения кровью кристалла IPL или ультразвуковых преобразователей. IPL также следует проводить до MFU, поскольку эритема легкой или средней степени, которая обычно наблюдается после MFU, может усилить поглощение световой энергии IPL и увеличить частоту побочных эффектов [37].

Минимальное количество точек инъекции, независимо от анатомической зоны, позволяет уменьшить связанные с коррекцией дискомфорт и кровоизлияния. Энергичный массаж обработанных участков сразу после введения PLLA способствует равномерному распределению материала и потенциально снижает частоту образования узелков [39].

Таким образом, комбинированная коррекция с применением IPL, MFU и PLLA — это безопасный и эффективный способ воздействия, затрагивающий несколько механизмов старения лица. Фототерапия IPL способствует уменьшению степени выраженности эритемы, телеангиэктазий и гиперпигментации. MFU и PLLA обеспечивают синергический эффект коррекции морщин и складок за счет сокращения кожного лоскута, волюмизации мягких тканей на фоне стимуляции неоколлагеногенеза [40].

Нежелательные явления, связанные с применением PLLA

Нежелательные явления классифицируют по времени их возникновения и причинам их развития [41]. Они могут быть немедленными (до 24 ч с момента процедуры), ранними (от 24 ч до 4 нед) и отсроченными (более 4 нед) [60]. Факторы риска развития осложнений подразделяют на три группы: связанные с пациентом, процедурой и продуктом [42].

Нежелательные явления, связанные с инъекциями

Могут развиться при применении любого инъекционного коллагеностимулятора. Включают кровоизлияния, отеки, боль, воспаление в месте инъекции [43]. Наблюдаются часто, характеризуются кратковременным течением и спонтанным разрешением. При правильном введении PLLA кровоизлияния, зуд и уплотнение кожи минимальны.

Нежелательные явления, связанные с имплантатом

Наиболее частым нежелательным явлением после внутрикожного введения PLLA являются локальные уплотнения в виде выступающих узелков или папул, которые незаметны визуально, но ощущаются при пальпации [44, 45]. В первых сообщениях по оценке безопасности PLLA сообщалось о развитии видимых папул у большого числа пациентов: в исследовании M.A. Valantin и соавт. папулы отмечались у 44% участников [46].

Имеются данные о снижении риска образования узелков и папул за счет более длительного периода гидратации полимера — до 48 ч [47]. Однако результаты исследований K. Baumann и соавт. [48], M. Palm и соавт. [49], B.S.F. Bravo и R. de Melo Carvalho [25] подтверждают безопасность инъекций имплантатов на основе PLLA после немедленного восстановления и очень низкую частоту развития нежелательных явлений.

Папулы и узелки, наблюдаемые в раннем периоде, могут быть следствием локальной фиброплазии на фоне попадания более концентрированного материала или его неравномерного распределения [44]. Среди возможных причин — разведение полимера недостаточным объемом жидкости, неоднородность полученной суспензии PLLA, а также нарушения техники введения имплантата [50]. Для профилактики нежелательных явлений рекомендуется избегать инъекций в зонах с очень тонкой кожей, например в периорбитальной области, выполнять введение препарата равномерно по всей зоне коррекции в верхнем слое подкожной клетчатки. После процедуры проводится массаж области коррекции и пациенту даются рекомендации делать это в домашних условиях.

Использование дерматокосметики, например бренда V45 (Южная Корея), позволяет подготовить кожу к процедуре введения PLLA, расширить ее адаптивные возможности, а после процедуры закрепить результат коррекции.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности замедленного типа могут развиваться при введении любых инъекционных имплантатов и манифестировать через несколько месяцев или лет после вмешательства [43]. Такие реакции объясняют развитие зуда, отека и эритемы, а также образование гранулем в позднем периоде (диагноз уточняется при гистологическом исследовании). Гранулемы, связанные с реакцией на инородное тело, невозможно спрогнозировать, однако их следует дифференцировать от папул и узелков, связанных с фиброплазией. После применения PLLA гранулемы встречаются редко [45].

Согласно данным литературы, в случае образования гранулемы после инъекций PLLA основным методом лечения считается применение глюкокортикоидов (внутриочаговое, внутримышечное введение или прием внутрь), а также использование иммуномодулирующих препаратов по показаниям в течение нескольких недель или месяцев [45, 51].

Заключение

Современные тенденции «омоложения» лица и тела отражают растущую популярность методов, позволяющих добиваться эстетической коррекции, воздействуя на разные факторы и механизмы старения. Таким образом достигается не только приемлемый внешний результат, но и профилактика эскалации инволюционных изменений. Особого внимания заслуживает группа методов, способствующих восстановлению объема, структуры и свойств соединительной ткани, в том числе за счет стимуляции синтеза коллагена. Среди инъекционных препаратов в этой группе лидирующее положение занимают имплантаты на основе поли-L-молочной кислоты. Накопленная база данных позволяет анализировать механизмы их действия, в том числе в аспектах эффективности и безопасности, разрабатывать адекватные протоколы коррекции эстетических недостатков лица и различных участков тела — шеи, области декольте, кистей рук, живота, бедер, ягодиц, внутренней поверхности плеч, окололоктевой и надколенной зон. Новые продукты, такие как имплантат MiraLine PLLA 28, позволяют сократить время, необходимое для восстановления лиофилизированной субстанции, получить устойчивую суспензию с частицами, структура, размер и форма которых позволяют воздействовать на соединительную ткань эффективно и безопасно. Различные варианты применения препаратов PLLA в сочетании с другими инъекционными и аппаратными методами подтверждены обширными наблюдениями, отраженными в научной литературе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.