Привычное невынашивание беременности определяется как три и более потери беременности до 22 нед гестации и встречается приблизительно у 1—2% супружеских пар [1]. В последнее время в клинической практике к привычному невынашиванию беременности стали относить случаи с двумя и более повторными выкидышами [2]. Современные методы диагностики могут установить причины потери беренности приблизительно у половины этих пар. Идентифицировать этиологические факторы у остальных 50% пациенток не представляется возможным, и на сегодняшний день эффективных методов лечения невынашивания беременности у них не существует [3].

Известно, что причиной более половины спонтанных потерь беременности являются хромосомные аномалии. Для уточнения их частоты при рецидивирующих выкидышах в ряде исследований проводилось кариотипирование абортусов. По данным J. Stern и соавт. [4] и M. Ogasavara и соавт. [5] частота выявленных хромосомных нарушений при повторных выкидышах составила 50—60%.

Хотя эмбриональное кариотипирование входит в перечень исследований по выявлению генеза привычного невынашивания беременности, большинство врачей не назначают его, чтобы определить, имела ли потеря беременности материнское или эмбриональное происхождение. При этом наличие выявленных материнских причин повторных самопроизвольных выкидышей не гарантирует, что у эмбриона имеется нормальный хромосомный набор. При обследовании 10 женщин с антифосфолипидным синдромом M. Ogasawara и соавт. [5] обнаружили аномальный хромосомный кариотип у 40% эмбрионов. Именно на предположении о повышенной частоте анеуплоидии при привычном невынашивании беременности основано применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у этой категории пациентов.

В 2003 г. C. Rubio и соавт. [6] опубликовали результаты исследования эффективности программ ВРТ с применением преимплантационного генетического скрининга (ПГС) у женщин с двумя и более потерями беременности в анамнезе. Обследована 71 пациентка. В 67 циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) были перенесены эуплоидные эмбрионы, что привело к наступлению 23 беременностей. Из них 10 закончились живорождением, и 9 продолжались на момент анализа. Авторы не нашли преимуществ преимплантационного скрининга перед традиционными методами.

В своем исследовании авторы отметили различную степень влияния хромосомных отклонений на развитие эмбриона. Так, стадии бластоцисты смогли достичь только 20% эмбрионов с аутосомными моносомиями, тогда как эмбрионы с моносомией X развивались аналогично эуплоидным эмбрионам. Из эмбрионов с трисомиями только 35% сформировали бластоцисту. Авторы делают вывод, что более серьезные варианты анеуплоидии клинически могут быть представлены отсутствием беременности, а менее тяжелые случаи могут проявляться привычным невынашиванием беременности. Учитывая, что примерно 1/3 женщин с привычным невынашиванием беременности также страдают бесплодием, можно предположить, что у этой категории пациенток ПГС будет более эффективным, чем у тех, кто страдает только привычным невынашиванием беременности.

Исходя из вышесказанного, логично было бы предположить, что отбор эуплоидных эмбрионов может привести к снижению частоты самопроизвольных выкидышей у женщин с привычным невынашиванием беременности. Действительно, все исследования [7—10] с использованием ПГС, оценивавшие процент потерь беременности после этой процедуры, выявили его снижение по сравнению с контрольной группой.

Первоначально преимплантационную диагностику использовали для выявления у эмбрионов наследственных сцепленных с полом заболеваний при наличии известных мутаций у родителей. Впервые генетическое исследование эмбриона в качестве скринингового метода применил в 1993 г. S. Munnѐ [8]. Биопсия бластомеров проводилась на стадии трехсуточных эмбрионов с использованием флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) и оценкой ограниченного числа хромосом. Это был первый опыт ПГС, и в 2001 г. было сообщено о рождении первого ребенка после его проведения.

На сегодняшний день большинство исследований выполнено с использованием методики FISH. В 2011 г. A. Musters и соавт. [12], проведя анализ опубликованных данных, отобрали 4 обсервационных исследования [8, 13—15], в которые была включена 181 пациентка с привычным невынашиванием беременности. Среднее число предыдущих выкидышей колебалось от 2,8 до 4,7, а средний возраст женщин варьировал от 35,4 до 37,6 года. Биопсия эмбрионов проводилась на 3-й день развития методом FISH с отбором для анализа 1—2 бластомеров. В данных исследованиях частота живорождения составляла 19—46% (в среднем 35%), самопроизвольных выкидышей — 1—10% (в среднем 9%). В качестве сравнения были выбраны исследования, в которых изучались репродуктивные исходы в случае выжидательной тактики ведения пациенток. Средний возраст женщин в этих исследованиях варьировал от 25 до 35 лет. Суммируя полученные данные, авторы отметили сходную частоту живорождения в обеих группах (35 и 42% соответственно). При этом доля ранних потерь беременности в группе с ПГС была существенно ниже — 9% по сравнению с 28% в группе без ПГС. Разнородность сравниваемых групп пациенток была ограничением данного исследования. Однако принимая во внимание больший возраст пациенток и меньшую частоту выкидышей в группе с ПГС, можно предположить, что применение ПГС позволяет повысить эффективность программ ВРТ.

Результаты ряда исследований [7, 8, 16—27] поначалу свидетельствовали об увеличении частоты имплантации при использовании ПГС, однако в дальнейшем в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) не было найдено преимуществ преимплантационного скрининга или даже было выявлено его отрицательное влияние на эффективность программ ВРТ.

Расхождения между результатами различных исследований вызвали серьезную дискуссию в медицинском сообществе с указанием на технические ошибки как возможную причину негативных результатов. Позже N. Treff и соавт. [28] показали, что биопсия бластомеров снижает частоту имплантации, а выбор эуплоидного эмбриона не компенсирует ущерб, причиненный биопсией. Кроме того, технология FISH позволяет протестировать лишь несколько хромосом в каждом конкретном случае. Стало ясно, что требуется новая методика проведения ПГС, которая должна анализировать все 23 пары хромосом и при этом не оказывать негативного влияния на эмбрион при проведении биопсии и криоконсервации.

Первая задача полного хромосомного анализа была решена внедрением сравнительной геномной гибридизации (CGH). Проведение биопсии трофэктодермы на стадии бластоцисты значительно снизило степень повреждения эмбриона. Появление витрификации способствовало безопасной криоконсервации эмбрионов и давало достаточно времени для проведения исследования. Наконец, биопсия трофэктодермы на стадии бластоцисты позволила уменьшить ошибочные диагнозы, обусловленные мозаицизмом, за счет анализа большего числа клеток и за счет того, что на стадии бластоцисты мозаицизм становится менее выраженным, чем на более ранних стадиях деления [29].

Результаты первого полного хромосомного анализа бластоцист, опубликованные W. Schoolcraft и соавт. [30], показали значительное повышение частоты имплантации у женщин из группы высокого риска. Аналогичные результаты в 2012 г. получили B. Hodes-Wertz и соавт. [31], исследовав влияние ПГС на частоту самопроизвольных выкидышей у пациенток с привычным невынашиванием беременности. ПГС был проведен 287 пациенткам, в том числе 193 — на стадии бластомеров и 94 — на стадии бластоцисты. В общей сложности были проанализированы 2282 эмбриона (1710 — на трехдневном сроке и 572 — на стадии бластоцисты). Из этих эмбрионов 35,2% были эуплоидными, у 60,8% была выявлена анеуплоидия. Существенно бо́льшая доля эуплоидных эмбрионов была обнаружена на 5-й день биопсии по сравнению с 3-м днем биопсии (47,0 и 31,2% соответственно; р<0,0001). Более высокая частота имплантации была отмечена в группе с биопсией бластоцисты по сравнению с биопсией бластомеров на 3-и сутки (65 и 51% соответственно; р=0,04).

Заслуживает внимания, что частота анеуплоидии была значимо выше при биопсии эмбрионов на 3-й день культивирования по сравнению с биопсией эмбрионов на 5-й день культивирования. Это, по мнению авторов, может свидетельствовать о самокоррекции мозаицизма в процессе развития эмбриона и, следовательно, ставить под вопрос целесообразность проведения ПГС. Кроме того, на 5-й день было перенесено меньше эмбрионов, чем на 3-й. Это свидетельствует о том, что не все эмбрионы развиваются до стадии бластоцисты, следовательно, при ПГС происходят потери потенциально жизнеспособных эмбрионов. Однако, по мнению A. Adler и соавт. [32], нет оснований считать, что эмбрионы, будучи жизнеспособными на 3-й день, но не формирующие бластоцисту, могут привести к развитию беременности. По их мнению, в этом случае перенос эмбриона является бесполезным, поскольку беременность не наступает или завершается самопроизвольным выкидышем.

В ретроспективном когортном исследовании G. Murugappan и соавт. [33] проведенный анализ результатов лечения женщин с привычным выкидышем методом ЭКО с ПГС дал обнадеживающие результаты. ЭКО с ПГС было проведено 104 пациенткам. Из 109 завершенных циклов с ПГС в 80% был получен как минимум один эуплоидный эмбрион. Частота наступления беременности в ПГС-группе составила 71% по сравнению с 50% в группе без ПГС, частота живорождения 51 и 36% соответственно. Значимых различий в частоте потери беременности выявлено не было (27 и 24% соответственно). Сделан вывод о перспективности применения ЭКО с ПГС у данной категории пациенток, хотя и указывалось на ряд ограничений, накладываемых ретроспективным характером исследования.

Результаты другого ретроспективного исследования, проведенного почти одновременно группой J. Franasiak и соавт. [34], не противоречат выводам коллег, однако дают повод для размышления. Авторы сделали допущение, что анеуплоидия эмбрионов является решающим фактором бесплодия у пациенток с привычным выкидышем, следовательно, должна быть взаимосвязь между частотой живорождения и частотой анеуплоидии эмбрионов. ПГС был проведен 260 пациенткам с наличием в анамнезе двух выкидышей и более, которые были разделены на четыре группы в зависимости от числа анеуплоидных эмбрионов. Среднее число оцениваемых эмбрионов составило 5,8 (1—24), среднее число переносимых эмбрионов — 1,5 (1—3). При анализе частоты наступления беременности, живорождения и самопроизвольных выкидышей не обнаружено различий между группами. Авторы пришли к выводу, что количество обнаруженных аномальных эмбрионов у пациенток с привычным невынашиванием беременности не влияет на исход программ ВРТ при условии наличия у них эуплоидных эмбрионов.

На проблему эуплоидности/анеуплоидности эмбрионов в своих публикациях обращают внимание N. Gleicher и соавт. [35, 36]. Исходя из того, что у пациенток, страдающих бесплодием, часто не удается обнаружить эмбрионы, пригодные для переноса, они провели исследование, в котором с информированного согласия пациенток проводили перенос моносомных эмбрионов. Из 5 пациенток, не имевших по данным ПГС эуплоидных эмбрионов и давших согласие на перенос эмбрионов с моносомией, у 3 родились здоровые дети. Двум пациенткам забеременеть не удалось. Ложноположительные результаты ПГС авторы объясняют высокой вероятностью мозаицизма на ранних стадиях развития эмбрионов, часто подвергающегося самопроизвольной коррекции в процессе дальнейшего развития. Степень мозаицизма уменьшается к 5—6-му дню развития эмбриона, но окончательного решения проблемы мозаицизма на сегодняшний день не существует.

В настоящее время при внедрении новых репродуктивных технологий весьма значимым является вопрос об их экономической целесообразности. Анализируя затраты на проведение ПГС у пациенток с высоким овариальным резервом, A. Thyer и соавт. [37] не нашли экономических преимуществ применения скрининга по сравнению с проведением стандартного ЭКО. При сопоставимом уровне живорождения стоимость ЭКО с ПГС составила 30 500 $ по сравнению с 24 750 $ при стандартной методике ЭКО.

В 2015 г. B. Hodes-Wertz и соавт. [38] опубликовали сравнительный анализ затрат на ЭКО с применением и без применения ПГС методом CGH. В исследование были включены 1910 пациенток (777 — с ПГС и 1133 — без ПГС), которые были разделены на четыре группы в зависимости от возраста (моложе 35 лет, 35—39 лет, 40—42 года и старше 42 лет). Затраты рассчитывались на одного пациента и на одно живорождение для всех четырех групп. Анализ затрат показал сопоставимые результаты в младшей возрастной группе (65 278 $ в группе с ПГС по сравнению с 65 356 $ в группе без ПГС), меньшие затраты при применении ПГС во 2-й и 3-й возрастных группах: 66 841 $ по сравнению с 69 751 $ и 89 350 $ по сравнению с 102 131 $ соответственно. В группе пациенток старше 42 лет применение ПГС с экономической точки зрения не было эффективным (291 907 $ по сравнению с 182 463 $). На основании проведенных расчетов авторы делают вывод об экономической эффективности применения ПГС у пациенток моложе 43 лет.

Проведя обзор доступных для анализа публикаций, можно отметить, что в группе пациенток с привычным невынашиванием беременности назначение ПГС:

— в большинстве исследований считается целесообразным;

— в равном числе исследований повышает и не повышает эффективность программ ВРТ;

— в большинстве исследований проводилось с применением метода FISH при биопсии эмбрионов 3 сут развития;

— является более точным и безопасным при проведении биопсии трофэктодермы на стадии бластоцисты;

— в большинстве исследований является экономически неэффективным.

Таким образом, в настоящее время единой точки зрения на использование ПГС в клинической практике не существует, и споры о клинической эффективности метода продолжаются. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на изучение роли ПГС в лечении бесплодия методами ВРТ у пациенток, страдающих привычным невынашиванием беременности.

Конфликт интересов отсутствует.