Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее частых эндокринных расстройств, ассоциирующихся с нарушениями менструального цикла, хронической ановуляцией и инфертильностью у женщин репродуктивного возраста. По данным ESHRE/ASRM, частота выявления СПКЯ у пациенток с ановуляторным бесплодием достигает примерно 80% [1, 2]. При выполнении программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у пациенток с СПКЯ нередко возникают значительные трудности с обеспечением адекватного фолликулогенеза, поскольку, с одной стороны, наблюдаемая при этой патологии гипоталамо-гипофизарная дисфункция вызывает резистентность к назначаемым гонадотропинам, что заставляет увеличивать их суточную дозу и длительность периода стимуляции, но не гарантирует предупреждения бедного ответа яичников, а с другой стороны, эта же гипоталамо-гипофизарная дисфункция часто провоцирует срыв в плавном прогредиентном течении индуцируемого фолликулогенеза, что проявляется в виде взрывного начала стремительного и массового фолликулярного роста, сопровождающегося развитием клиники синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [3, 4].
Для снижения риска СГЯ используются разные подходы, одним из которых является поиск препаратов гонадотропинов, обеспечивающих при относительно небольшой гормональной нагрузке оптимальную активность индуцируемого фолликулогенеза, т.е. уменьшающих вероятность как бедного, так и гиперэргического ответа яичников. В последние годы появились сообщения о пользе назначения в программах ЭКО рекомбинантного фоллитропина дельта, синтез которого осуществляется вектор-модифицированными клетками сетчатки линии PER.C6, полученными из клеток человека [5—8]. Следует отметить, что в препаратах рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ), образуемого вектор-модифицированными клетками китайского хомячка, молекулы фоллитропина имеют меньшее число олигосахаридных структур, заканчивающихся остатками сиаловой кислоты. Это объясняется тем, что у грызунов интрацеллюлярный процесс посттрансляционного гликозилирования протекает не так интенсивно, как у человека. По этой причине получаемый из человеческих клеток фоллитропин дельта в отличие от рекомбинантных фоллитропинов животного происхождения (фоллитропина альфа и фоллитропина бета) характеризуется наличием более высокой доли трисиалированных и тетрасиалированных гликанов и бóльшим числом изоформ сиаловой кислоты [9, 10]. Из-за особенностей своего строения, молекулы фоллитропина дельта длительнее выводятся из организма и оказывают более физиологическое активирующее действие на растущие фолликулы, что обеспечивает оптимизацию сроков созревания ооцитов и улучшает показатели эффективности ЭКО. Кроме того, для фоллитропина дельта, в отличие от других препаратов гонадотропинов разработан алгоритм индивидуализированного подбора стартовой дозы с учетом показателей антимюллерова гормона (АМГ) и массы тела пациентки. Уровень АМГ сегодня рассматривается как наиболее чувствительный маркер овариального резерва при прогнозировании ответа яичников на овариальную стимуляцию [11, 12]. Масса тела также влияет на фолликулогенез в стимулируемых яичниках, поскольку является весьма важным фактором, определяющим фармакокинетические и фармакодинамические характеристики действия любых препаратов с учетом их общего распределения в организме и депонирования в жировой ткани [13]. Очевидным плюсом персонализированного подбора стартовой дозы фоллитропина дельта также является отсутствие необходимости в ее последующей корректировке в процессе овариальной стимуляции, что нередко приходится выполнять при применении гонадотропинов других типов.
В ряде исследований показано, что в популяции женщин с преобладанием с трубно-перитонеальным и мужским факторами бесплодия индивидуальный режим дозирования фоллитропина дельта позволяет снизить риск раннего СГЯ по сравнению с другими препаратами рФСГ и достичь при этом сопоставимых показателей частоты наступления беременности (ЧНБ) и живорождения [14, 15]. Очевидно, что представляется актуальным продолжение аналогичных сравнительных исследований для уточнения групп пациенток, которым назначение фоллитропина дельта может принести наибольшую пользу. С этой точки зрения особый интерес представляет оценка эффективности и безопасности фоллитропина дельта при его использовании в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ, поскольку именно у таких больных особенно часто наблюдается искажение ответной реакции яичников на назначаемые гонадотропины и отмечается повышенный риск развития раннего СГЯ в тяжелой форме.
Цель исследования — сопоставить эффективность и безопасность фоллитропина дельта и фоллитропина альфа препаратов «Рековелль» и «Гонал-ф» при их использовании в программах ЭКО у пациенток с СПКЯ.
Материал и методы
В исследование включены 86 инфертильных пациенток с СПКЯ, диагностику которых основывали на критериях, приводимых в клинических рекомендациях Минздрава России (2021) [16] и в руководстве NIH (2012) [17]. Распределение выделяемых по критериям NIH фенотипов СПКЯ среди взятых под наблюдение больных выглядело следующим образом:
— фенотип А (поликистозные изменения яичников в сочетании с олиго/аменореей и признаками гиперандрогении — классическая форма СПКЯ) — 71 женщина;
— фенотип С (поликистозные изменения яичников в сочетании с гиперандрогенией, но с сохранением овуляторной и менструальной функции) — 5 женщин;
— фенотип D (поликистозные изменения яичников в сочетании с олиго/аменореей, но без признаков гиперандрогении) — 10 женщин.
В исследование не включали женщин с наличием:
— В-фенотипа СПКЯ (пациенток с олиго/аменорей в сочетании с гиперандрогенией, но без поликистозной трансформации яичников);
— поликистозных изменений яичников на фоне гипотиреоза, гиперпролактинемии или неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, т.е. пациенток с пониженным уровнем тиреотропного гормона, повышенными значениями пролактина, 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона-сульфата;
— заболеваний и состояний, проявления которых имеют сходство по отдельным критериям с истинным СПКЯ, т.е. женщин с гипоталамической аменореей, преждевременной овариальной недостаточностью, синдромом и болезнью Иценко—Кушинга, акромегалией, андрогенсекретирующими опухолями надпочечников;
— женщин с гинекологическим возрастом <8 лет (менее 8 лет со времени менархе), поскольку первые 8 лет после становления менструального цикла характеризуются высокой частотой мультифолликулярных яичников, которые в указанный возрастной период могут быть вариантом нормы [18].
Вследствие заранее заданных возрастных ограничений при включении в настоящее исследование средний возраст пациенток составил 32,4±3,5 года (min—max = 24—42 года). Оптимальный репродуктивный возраст (<36 лет) отмечен у 64 пациенток, поздний репродуктивный возраст (36—42 года) — у 22 пациенток. Женщин старше 42 лет в исследование не включали.
При оценке массы тела установлено, что у 51 женщины индекс массы тела (ИМТ) соответствовал норме, у 21 женщины имело место предожирение (ИМТ 25—29,9 кг/м2), у 14 женщин было ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2).
Опрос и объективное обследование позволили установить, что оперативное лечение СПКЯ проведено в прошлом у 38 больных, а сопутствующие показания к назначению ЭКО (из-за наличия трубно-перитонеального или мужского фактора бесплодия, а также эндометриоза) имели 32 женщины.
Заслуживает внимания, что при формировании из общей когорты взятых под наблюдение пациенток с СПКЯ двух групп для оценки терапевтических эффектов препарата фоллитропина дельта «Рековелль» и препарата фоллитропина альфа «Гонал-ф» мы намеренно включали в них примерно одинаковое число женщин: 1) с А-фенотипом, C-фенотипом, D-фенотипом СПКЯ; 2) в оптимальном и старшем репродуктивном возрасте; 3) с наличием предожирения и ожирения; 4) с наличием сопутствующих показаний к ЭКО; 5) получивших в прошлом хирургическое лечение СПКЯ (табл. 1). По этой причине различия между сформированными группами по указанным параметрам статистически незначимы (во всех случаях p>0,05), что теоретически исключает какое-либо искажающее влияние этих параметров на результаты сравнительных исследований, проводившихся в соответствии с целью и задачами исследования.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток с СПКЯ, получавших в программах ЭКО лечение препаратами фоллитропина дельта и фоллитропина альфа
| Анализируемые параметры | Фоллитропин дельта («Рековелль») (n=42) | Фоллитропин альфа («Гонал-ф») (n=44) | p |
| A-фенотип СПКЯ1, % | 80,1 (34/42) | 84,1 (37/44) | 0,701 |
| C-фенотип СПКЯ1, % | 4,8 (2/42) | 4,5 (2/44) | 0,962 |
| D-фенотип СПКЯ1, % | 14,4 (6/42) | 11,4 (5/44) | 0,685 |
| Возраст | |||
| <36 лет (оптимальный репродуктивный возраст), % | 71,4 (30/42) | 77,3 (34/44) | 0,535 |
| 36—42 года (поздний репродуктивный возраст), % | 28,5 (12/42) | 22,7 (10/44) | 0,535 |
| ИМТ | |||
| 18,5—24,9 кг/м2 (норма), % | 61,9 (26/42) | 56,8 (25/44) | 0,631 |
| 25—29,9 кг/м2 (предожирение), % | 23,8 (10/42) | 25 (11/44) | 0,898 |
| >30 кг/м2 (ожирение), % | 14,3 (6/42) | 18,2 (8/44) | 0,624 |
| Сопутствующие показания к назначению экстракорпорального оплодотворения, % | 26,7 (12/42) | 38,6 (17/44) | 0,323 |
| Использование в прошлом хирургического лечения СПКЯ, % | 47,6 (20/42) | 40,9 (18/44) | 0,531 |
Примечание. 1 — по классификации NIH, 2012 [17].
Уровни АМГ у пациенток при овариальной стимуляции препаратами фоллитропина дельта и фоллитропина альфа достоверно не различались (p=0,592) и в среднем составляли соответственно 41,4±22,3 пмоль/л и 38,7±29,5 пмоль/л (табл. 2). Заслуживает внимания, что в обеих группах доля женщин с АМГ >15 пмоль/л превышала 90%.
Таблица 2. Уровни АМГ у пациенток с СПКЯ, получавших в программах ЭКО лечение препаратами фоллитропина дельта и фоллитропина альфа
| Анализируемые параметры | Фоллитропин дельта («Рековелль») (n=42) | Фоллитропин альфа («Гонал-ф») (n=44) | p |
| АМГ, пмоль/л, М±SD (min—max) | 41,4±22,3 (14,1—134,6) | 38,7±29,5 (9,4—129,8) | 0,592 |
| Число больных с уровнями АМГ в указанных пределах, абс. и % в группе | |||
| <15 пмоль/л | 2а 4,8 | 3 6,8 | 0,683 |
| >15 пмоль /л | 40б 95,2 | 39 93,4 |
Примечание. а — фиксированная суточная доза препарата «Рековелль» составляла 12 мкг (масса тела не учитывалась); б — фиксированная суточная доза препарата «Рековелль» рассчитывалась по номограмме, учитывающей массу тела.
Стимуляцию овуляции в циклах ЭКО выполняли с использованием короткого протокола с рФСГ — фоллитропином альфа или фоллитропином дельта и антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) препаратом цетрореликс в суточной дозе 0,25 мг, который вводили при достижении растущими фолликулами диаметра 13—14 мм. Фоллитропин дельта («Рековелль») и фоллитропин альфа («Гонал-ф») использованы у 42 и 44 больных соответственно.
Суточную дозу фоллитропина дельта подбирали в соответствии с таблицей в инструкции по использованию препарата, согласно которой у лиц с АМГ >15 пмоль/л количество назначаемого действующего вещества может варьироваться в диапазоне 0,10—0,19 мкг на 1 кг массы тела в зависимости от концентрации АМГ. У женщин с АМГ <15 пмоль/л масса тела не принималась во внимание и предусматривалось назначение максимальной суточной дозы препарата, составляющей 12 мкг. Подобранная доза фоллитропина дельта была фиксированной (не подвергалась корректировке) на протяжении всего периода стимуляции яичников.
Женщинам, получавшим фоллитропин альфа («Гонал-ф»), стартовая доза подбиралась эмпирическим путем и варьировала в диапазоне 100—225 МЕ/сут. В процессе проводимой овариальной стимуляции в зависимости от фолликулярного ответа используемая доза могла быть уменьшена или увеличена, при этом максимальная доза во всех случаях не должна была превышать 300 МЕ/сут.
При достижении тремя и более растущими фолликулами диаметра ≥17—18 мм вводили триггер финального созревания ооцитов (Овитрель в дозе 250 мкг). Через 35—36 ч после введения триггера овуляции выполняли трансвагинальную пункцию фолликулов, выделяли ооциты и осуществляли их оплодотворение путем рутинной инсеминации или с применением интрацитоплазматической инъекции сперматозоида. На 5-е сутки культивирования при наличии бластоцист хорошего качества (класс 3ВВ или выше по классификации Гарднера) выполняли перенос одного эмбриона с наилучшими морфологическими характеристиками в полость матки. Остальные эмбрионы высокого качества подвергали криоконсервации. Ведение пациенток в посттрансферном периоде осуществлялось в соответствии со стандартными рекомендациями, регламентирующими поддержку функции желтого тела [19].
При проявлении гиперэргического ответа яичников (≥20 развивающихся фолликулов), независимо от наличия/отсутствия клинических признаков раннего СГЯ, производили замену триггера финального созревания фолликулов (вместо препарата Овитрель назначали агонист ГнРГ). В таких случаях перенос эмбрионов в нативном цикле не выполняли и все полученные эмбрионы высокого качества подвергали криоконсервации для минимизации риска прогрессирования СГЯ. Перенос эмбрионов в текущем лечебном цикле не производили и в случае отсутствия эмбрионов высокого качества или при планировании проведения преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А). Генетическое тестирование эмбрионов назначали по желанию женщины.
При сопоставлении терапевтической эффективности фоллитропина дельта и фоллитропина альфа учитывали их влияние на:
— показатели раннего фолликулогенеза и эмбриогенеза (общее число полученных ооцитов и ооцитов на стадии MII, процент оплодотворения ооцитов, число генерируемых бластоцист класса 3ВВ и выше, долю эуплоидных эмбрионов при проведении ПГТ-А);
— частоту наступления клинической беременности, подтверждаемой при проведении эхографии на 21-й день после выполненного переноса эмбрионов (ЧНБпэ);
— процент женщин с выполненной криоконсервацией эмбрионов.
Ответ яичников на овариальную стимуляцию трактовали как бедный (получение 1—3 ооцитов), субоптимальный (получение 4—9 ооцитов), нормальный (получение 10—19 ооцитов) и гиперэргический (получение 20 ооцитов и более).
Безопасность используемых гонадотропинов оценивали по частоте гиперэргического ответа яичников (подтверждаемого данными эхографии) и по доле пациенток с развившимися клиническими проявлениями СГЯ. Параллельно уточняли частоту отмены переносов эмбрионов и анализировали ее причины.
Собранный фактический материал обработан с использованием методов вариационной статистики. Переменные количественные показатели представлены в формате «среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD)». Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.
Результаты
Изучение влияния сравниваемых препаратов гонадотропинов на эмбриологические и клинические параметры эффективности программ ЭКО показало (см. табл. 2), что при назначении фоллитропина дельта вместо фоллитропина альфа у пациенток с СПКЯ:
— удалось получить большее количество ооцитов (16,8±4,2 по сравнению с 13,2±5,5 соответственно, p=0,001), причем среди выделенных яйцеклеток отмечена более высокая доля (%) зрелых ооцитов на стадии MII (75,2±3,4% по сравнению с 73,1±3,9% соответственно, p=0,025);
— обеспечена генерация большего числа бластоцист хорошего качества (3,1±0,5 против 2,8±0,8 соответственно, p=0,042);
— чаще представлялась возможность выполнить перенос свежеполученных эмбрионов в текущем стимулированном цикле (73,8% по сравнению с 50% соответственно, p=0,022).
В то же время использование препаратов фоллитропина дельта и фоллитропина альфа статистически значимо не влияло на процент оплодотворения ооцитов (78,8±5,8% по сравнению с 80,9±6,1% соответственно, p=0,106) и не сопровождалось статистически значимыми различиями по показателю ЧНБпэ в свежих циклах (41,9% и 40,9% соответственно, p=0,94).
Доли пациенток с выполненной криоконсервацией эмбрионов в группах, получавших препараты фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, были сопоставимы (76,2% по сравнению с 68,2% соответственно, p=0,407), хотя эти цифры все же указывают на тенденцию к увеличению возможности криоконсервации эмбрионов при выборе фоллитропина дельта вместо фоллитропина альфа.
Рассчитанная доля (%) эуплоидных эмбрионов по результатам ПГТ-А у женщин, использовавших фоллитропин дельта, оказалась большей, чем у пациенток, получавших фоллитропин альфа (80% по сравнению с 50% соответственно), однако это различие статистически незначимо (p=0,211), что можно объяснить малым числом наблюдений.
При оценке стимулирующего эффекта использованных препаратов гонадотропинов (табл. 3) случаи бедного ответа отмечены только у пациенток, получавших фоллитропин альфа (13,6%). Гиперэргический ответ при назначении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа наблюдали примерно с одинаковой частотой — соответственно у 11,9% и 18,2% пациенток (p=0,415). Общие доли женщин с крайними формами ответа яичников (т.е. с бедным или гиперэргическим ответом) в группах, получавших лечение препаратами фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, составили соответственно 11,9% и 31,8% (p=0,024), причем подтвержденное статистически значимое различие по этому показателю связано именно со случаями бедного ответа при применении фоллитропина альфа.
Таблица 3. Параметры эффективности программ ЭКО при использовании препаратов фоллитропина дельта и фоллитропина альфа у женщин с СПКЯ
| Анализируемый параметр | Фоллитропин дельта («Рековелль») (n=42) | Фоллитропин альфа («Гонал-ф») (n=44) | p |
| Получено ооцитов | 16,8±4,2 | 13,2±5,5 | 0,001 |
| Доля ооцитов MII, % | 75,2±3,4 | 73,1±3,9 | 0,025 |
| Доля оплодотворения ооцитов, % | 78,8±5,8 | 80,9±6,1 | 0,106 |
| Бластоцисты хорошего качества (класс 3ВВ или выше), день 5-й | 3,1±0,5 | 2,8±0,8 | 0,042 |
| Перенос эмбрионов в свежих циклах, % | 73,8 (31/42) | 50 (22/44) | 0,022 |
| ЧНБпэ в свежих циклах, % | 41,9 (13/31) | 40,9 (9/22) | 0,94 |
| Криоконсервация эмбрионов, % | 76,2 (32/42) | 68,2 (30/44) | 0,407 |
| Доля эуплоидных эмбрионов по результатам ПГТ-А, % | 80 (8/10) | 50 (3/6) | 0,211 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), а также в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. ЧНБпэ — частота наступления беременности в расчете на перенос эмбрионов; ПГТ-А — преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии.
Доли пациенток с возникшими клиническими проявлениями СГЯ при стимуляции препаратами фоллитропина дельта и фоллитропина альфа составили соответственно 9,5% и 13,6% и статистически значимо не различались (p=0,551). Во всех случаях развивавшийся СГЯ проявлялся в легкой степени и не потребовал госпитализации. Ни у одной из пациенток не было признаков СГЯ средней или тяжелой степени, к которым относят клинические и ультразвуковые признаки асцита и/или гидроторакса и изменения в системе гемостаза по результатам биохимического анализа крови и коагулограммы.
К отмене переноса эмбрионов в свежих циклах статистически значимо чаще приходилось прибегать при использовании фоллитропина альфа по сравнению с фоллитропином дельта (50% и 26,2% соответственно, p=0,022) (табл. 4). Поскольку в структуре причин отмены переноса эмбрионов при стимуляции фоллитропином альфа доминирует неудовлетворительная морфология эмбрионов (54,5% от числа всех отмен переноса эмбрионов при назначении данного препарата) (табл. 5), очевидно, что именно этот факт объясняет отмеченные ранее (см. табл. 2) более высокие показатели частоты выполненных переносов свежеполученных эмбрионов и частоты циклов с проведенной криоконсервацией эмбрионов при применении фоллитропина дельта.
Таблица 4. Ответ яичников при использовании препаратов фоллитропина дельта и фоллитропина альфа в программах ЭКО у женщин с СПКЯ
| Анализируемые параметры | Фоллитропин дельта («Рековелль») (n=42) | Фоллитропин альфа («Гонал-ф») (n=44) | p |
| Ответ яичников, % | |||
| бедный (<4 ооцитов) | 0 | 13,6 (6/44) | 0,003 |
| субоптимальный (4—9 ооцитов) | 21,4 (9/42) | 22,7 (10/44) | 0,885 |
| нормальный (10—19 ооцитов) | 66,7 (28/42) | 45,5 (20/44) | 0,047 |
| гиперэргический (≥20 ооцитов) | 11,9 (5/42) | 18,2 (8/44) | 0,415 |
| Общая доля женщин с крайними формами ответа яичников (с бедным или гиперэргическим ответом) | 11,9 (5/42) | 31,8 (14/44) | 0,024 |
| СГЯ, без необходимости госпитализации, % | 9,5 (4/42) | 13,6 (6/44) | 0,551 |
Примечание. СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников.
Таблица 5. Структура причин отмены переноса эмбрионов в свежих циклах ЭКО при использовании препаратов фоллитропина дельта и фоллитропина альфа у женщин с СПКЯ
| Причины отмена переноса эмбрионов | Фоллитропин дельта («Рековелль») (n=42) | Фоллитропин альфа («Гонал-ф») (n=44) | p |
| Неудовлетворительная морфология эмбрионов, % | 18,2 (2/11) | 54,5 (12/22) | 0,04 |
| Риск СГЯ, % | 45,4 (5/11) | 36,4 (8/22) | 0,615 |
| Проведение ПГТ-А, % | 36,4 (4/11) | 9,1 (2/22) | 0,06 |
| Все случаи отмены переноса эмбрионов в свежих циклах | 0,022 | ||
| n | 11 | 22 | |
| % | 26,2 | 50 |
Примечание. СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников; ПГТ-А — преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии.
Обсуждение
Согласно существующим отечественным и зарубежным рекомендациям по лечению бесплодия у женщин с СПКЯ, у пациенток с этой патологией при проведении овариальной стимуляции яичников в программах ЭКО считается целесообразным использовать препараты рекомбинантного ФСГ [16, 18]. Назначение содержащих ФСГ + лютеинизирующий гормон (ЛГ) мочевых или рекомбинантных гонадотропинов при наличии СПКЯ не практикуют из-за опасения усиления нежелательных эффектов эндогенного ЛГ, уровень которого нередко превышает физиологические значения из-за расстройств в функционировании гонадотрофов гипофиза. До появления фоллитропина дельта (препарата «Рековелль»), образуемого человеческими вектор-модифицированными клетками из сетчатки плода, все другие препараты рФСГ получали исключительно из культуры вектор-модифицированных клеток китайского хомячка. Поскольку молекулы рФСГ, синтезируемые человеческими и животными клетками-экспрессантами, имеют существенные различия в уровне их гликозилирования, высказано предположение, что этот фактор может влиять на результаты выполняемой стимуляции яичников [9, 10]. Проведенное крупное международное рандомизированное многоцентровое исследование, координируемое группой ESTHER-1 [8], показало, что назначение фоллитропина дельта в индивидуально подбираемом режиме дозирования, учитывающем массу тела и состояние овариального резерва, обеспечивает сходную с традиционной стимуляцией фоллитропином альфа эффективность по критериям ЧНБпэ и частоты живорождений. При этом применение фоллитропина дельта в сравнении фоллитропином альфа позволяло добиться большей безопасности лечения, что выражалось в тенденции к уменьшению частоты гиперэргического ответа яичников и клинических проявлений СГЯ. Сходные данные приведены и другими авторами [7, 15]. Приходится, однако, констатировать, что все эти исследования выполнены в неселективной популяции, в которой преобладали женщины с трубно-перитонеальным и мужским факторами бесплодия, необъяснимым бесплодием и эндометриозом, т.е. у пациентки с относительно небольшим риском СГЯ, который значительно ниже, чем у пациенток с СПКЯ. Мы нашли лишь одно сообщение, опубликованное S. Yacoub и соавт. в 2021 г. [20], в котором приведены данные о результатах применения фоллитропина дельта в программах ЭКО именно у больных с СПКЯ, согласно которым этот препарат уменьшал риск СГЯ. Однако это исследование не является сравнительным, т.е. не предусматривает сопоставления эффектов разных типов фоллитропинов, из-за чего остается неясным, может ли применение фоллитропина дельта вместо традиционно назначаемых рекомбинантных гонадотропинов животного происхождения (типа фоллитропина альфа или фоллитропина бета) действительно сопровождаться меньшим риском СГЯ.
С учетом остававшихся открытыми вопросов, связанных со сравнительной оценкой эффективности и безопасности препаратов рекомбинантного ФСГ человеческого и животного происхождения у женщин с наибольшим риском СГЯ, т.е. у пациенток с поликистозной трансформацией яичников, ассоциируемой с А-фенотипом, С-фенотипом и D-фенотипом СПКЯ, мы провели соответствующее собственное исследование [21]. Его результаты позволили установить, что в программах ЭКО у женщин с СПКЯ назначение фоллитропина дельта вместо фоллитропина альфа обеспечивает небольшое в абсолютных цифрах, но статистически значимое увеличение показателей фолликулогенеза и эмбриогенеза, которое выражается в возможности получения большего общего числа ооцитов, зрелых яйцеклеток на стадии MII и бластоцист хорошего качества. Выяснилось также, что использование фоллитропина дельта в сравнении с фоллитропином альфа обеспечивает возможность чаще выполнять перенос свежеполученных эмбрионов в текущем цикле ЭКО и увеличить долю пациенток, у которых удается криоконсервировать лишние эмбрионы. Данное преимущество фоллитропина дельта перед фоллитропином альфа достигается за счет получения большего числа эмбрионов хорошего качества у большего числа пациенток, что, как следствие, приводит к уменьшению числа случаев отмены переноса эмбрионов из-за их неудовлетворительных морфологических характеристик.
Важно, что в стимулируемых циклах применение фоллитропина дельта по сравнению с фоллитропином альфа чаще обеспечивает адекватное течение индуцируемого фолликулогенеза, что выражается в меньшей частоте регистрируемых случаев крайней реакции яичников, проявляющейся в виде бедного или гиперэргического ответа (созревание менее 3 или более 20 ооцитов). Заслуживает внимания, что среди пациенток, получавших лечение фоллитропином дельта, не отмечено ни одного случая бедного ответа, и это притом что стартовая доза препарата не корректировалась на протяжении всего цикла. В отличие от этого на фоне использования фоллитропина альфа бедный ответ регистрировался примерно у каждой десятой пациентки, причем у них в процессе стимуляции суточная доза препарата была увеличена, что, однако, так и не смогло обеспечить адекватность ответной реакции яичников.
Следует отметить, что доля эуплоидных эмбрионов по результатам ПГТ-А оказалась заметно выше у женщин, подвергавшихся овариальной стимуляции с применением фоллитропина дельта, а не фоллитропина альфа. Однако приходится признать, что эта закономерность нуждается в подтверждении с использованием большего фактического материала, поскольку число наблюдений в нашем исследовании слишком малó для формулирования достоверных заключений.
Частота СГЯ при назначении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа была сопоставимой, причем все случаи этого осложнения, наблюдавшегося примерно у каждой десятой пациентки, имели легкое клиническое проявление, госпитализация не требовалась. К этому следует добавить, что при использовании сравниваемых препаратов гонадотропинов мы ни разу не наблюдали каких-либо других, т.е. не связанных с риском СГЯ, местных или общих побочных реакций, затрудняющих проведение лечения и тем более заставляющих отказаться от него. Эти данные указывают на то, что профиль безопасности фоллитропина дельта вполне удовлетворительный и, очевидно, ни в чем не уступает профилю безопасности фоллитропина альфа.
Выводы
В контингенте инфертильных пациенток с фенотипами СПКЯ, сопровождающимися поликистозной трансформацией яичников, назначение для стимуляции яичников фоллитропина дельта вместо фоллитропина альфа в программах экстракорпорального оплодотворения позволяет:
1) улучшить показатели фолликулогенеза и эмбриогенеза;
2) сократить доли больных с бедным и гиперэргическим ответом яичников;
3) уменьшить частоту отмены переноса эмбрионов из-за их неудовлетворительной морфологии;
4) увеличить долю женщин с выполненной криоконсервацией эмбрионов.
Показатели частоты наступления беременности в расчете на перенос эмбрионов и частоты развития легкой формы раннего синдрома гиперстимуляции яичников при применении препаратов «Рековелль» и «Гонал-ф» оказываются сопоставимыми.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.