Введение

Отсроченное материнство в современном обществе приводит к значительным экономическим, медицинским и социальным затратам на проведение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые зачастую оказываются неэффективными в связи с возрастной дисфункцией яичников. Старение яичников также приводит к «бедному» ответу на стимуляцию и снижению шансов на беременность при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). В качестве альтернативы предложены программы ВРТ с использованием донорских гамет, однако не все семьи готовы прибегнуть к данным методам из-за религиозных и социальных причин [1]. Своевременная криоконсервация ооцитов в молодом возрасте имеет свои финансовые и этические проблемы, связанные с неравным доступом к вспомогательной репродукции в мире. Таким образом, необходимо более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе преждевременного «старения» яичников и бесплодия, что поможет у женщин позднего репродуктивного возраста повысить эффективность ВРТ с использованием собственных гамет [1, 2].

Снижение овариального резерва при преждевременном и физиологическом старении яичников

Снижение фертильности с течением времени является результатом старения яичников, которое характеризуется количественными и качественными изменениями резерва ооцитов. У женщин, как и у большинства самок млекопитающих, пул ооцитов, сформированный во время эмбриогенеза, постепенно истощается, в то время как количество аномалий ооцитов, таких как хромосомные анеуплоидии, увеличивается. Первичный ооцит, заблокированный в профазе I мейоза в примордиальном фолликуле, может в течение длительного периода покоя претерпевать накопление перестроек митохондриальной ДНК и вовлекаться в процесс старения.

Клинически старение яичников характеризуется снижением овариального резерва, что объективируется такими маркерами, как снижение уровня антимюллерова гормона (АМГ), повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижение количества антральных фолликулов (КАФ). Актуальность этих тестов, используемых для оценки овариального резерва, все еще является предметом споров, вместе с тем уровни АМГ, ФСГ И КАФ широко используются в современной практике [3]. Оценка овариального резерва может прогнозировать общий потенциал фертильности женщины и ответ на стимуляцию в циклах ЭКО [4]. Таким образом, при оценке влияния старения на фертильность и исходы ВРТ лучше учитывать овариальный резерв пациентки, а не только ее хронологический возраст.

Истощение фолликулярного пула при старении зависит от двух составляющих: его исходного размера и фолликулярной атрезии. Исследования на мышах показали, что митохондрии участвуют в этих двух компонентах и потенциально связаны со старением яичников. Так, истощение фолликулов яичников во время репродуктивного старения возникает в результате апоптоза ооцитов и окружающих фолликулярных клеток. Митохондрии вследствие их роли в выживании клеток и апоптозе играют центральную роль в атрезии фолликулов [5].

Снижение качества ооцитов связано с увеличением аномалий ядерного генома и ухудшением качества цитоплазмы [6]. Ооплазма содержит белки, РНК, метаболиты и органеллы, необходимые для оплодотворения и развития эмбриона, на которые может отрицательно повлиять старение. Среди этих факторов особенно важны митохондрии, поскольку они играют главную роль в материнском вкладе в эмбриональное развитие. Показано, что перенос изолированных митохондрий в ооцит предотвращает апоптоз у мышей и способствует эмбриональному развитию у мышей и свиней [7]. Более того, недавнее пангеномное транскриптомное исследование показало, что митохондриальная активность представляет собой один из основных путей, дифференцирующих способность ооцитов крупного рогатого скота к развитию. Из этого сделан вывод, что митохондрии играют решающую роль в процессе эмбрионального развития [8].

Митохондриальная дисфункция при старении яичников

Вовлечение митохондрий в общий процесс старения связано с прогрессирующим ухудшением плейотропных функций с возрастом как в отношении производства энергии, так и в регуляции различных клеточных сигнальных путей [9]. Исследование ооцитов мышей показало ассоциированное с возрастом изменение паттернов экспрессии генов, включая гены, участвующие в клеточном дыхании и окислительном стрессе [10].

Влияние старения на митохондрии ооцитов проявляется в виде морфологических и функциональных аномалий. Показано, что набухание митохондрий, вакуолизация и изменение крист связаны с увеличением возраста у людей и у грызунов [11]. Качество митохондриальной мембраны и продукция аденозинтрифосфата (АТФ) также изменяются с возрастом [12]. У различных видов недостаточность продукции АТФ имеет пагубные последствия для сегрегации хромосом [13] и эмбрионального развития [14, 15]. Более того, нарушение митохондриального окислительного фосфорилирования в ооцитах мышей приводит к аномалиям мейотического веретена, анеуплоидии и снижению эмбрионального преимплантационного потенциала, что является основным фактором, способствующим снижению фертильности при репродуктивном старении [16].

Из-за близости митохондриальной ДНК к дыхательной цепи, отсутствия защитных белков-гистонов и эффективных механизмов репарации частота мутаций мтДНК почти в 25 раз выше, чем у ядерной ДНК. Эта нестабильность мтДНК приводит к накоплению соматических мутаций с возрастом. Так, у здоровых женщин позднего репродуктивного возраста зарегистрировано прогрессивное накопление делеций и точковых мутаций. У мышей, экспрессирующих аллель, кодируемую ядром каталитической субъединицы мтДНК полимеразы гамма (POLGA), увеличение мутаций и делеций мтДНК отвечает за фенотип преждевременного старения. Этот мутантный фенотип связан с бесплодием у самцов и самок мышей. Кроме того, некоторые однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), связанные с геном POLG, связаны с возрастом естественной менопаузы. Так, у пациенток с мутациями POLGA менопауза может манифестировать в более раннем возрасте [17].

Недавно с помощью обратного скрещивания между гетерозиготными мышами POLGA показано, что наследуемые по материнской линии мутации мтДНК per se индуцируют фенотип старения и сокращают продолжительность жизни мышей, обладающих ядерным геномом немутантного типа [18]. Следует отметить, что продолжающийся мутагенез мтДНК в материнской линии мышей приводит к снижению фертильности, которое может быть устранено введением мтДНК немутантного типа в ооплазму самок. Эти результаты подтверждают участие накопленных мутаций мтДНК в возрастной недостаточности яичников [19].

Согласно концепции «бутылочного горлышка», содержание мтДНК в ооците формируется за счет случайного распределения молекул мтДНК во время деления в сочетании с оборотом молекул мтДНК во время фазы амплификации, происходящей во время оогенеза [20, 21]. Однако трудно оценить, как процесс старения вызывает перестройки мтДНК в зрелом ооците, связь между перестройками мтДНК и старением остается спорным вопросом [2, 22].

За последние несколько лет интерес к биологии NAD+ митохондрий значительно возрос. Большинство исследований роли NAD+ в старении различных органов показали, что снижение биосинтеза NAD+ связано с патофизиологией «старения», метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных расстройств и онкологии [23]. NAD+ является важнейшим компонентом клеточных процессов, необходимых для поддержания различных метаболических функций [24]. Во многих фундаментальных метаболических процессах, таких как гликолиз, цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование, NAD+ существует в двух формах: окисленной и восстановленной, обозначаемых сокращенно NAD+ и NADH соответственно. Снижение содержания NAD+ тесно связано с нарушением регуляции митохондриального и энергетического гомеостаза [25]. Между тем, митохондриальная дисфункция, индуцированная нарушением регуляции энергетического гомеостаза, считается признаком старения яичников [26]. При оценке уровня NAD+ в яичниках обнаружено, что уровни NAD+ постепенно снижались с возрастом [27], так как уровни NAD+-потребляющего фермента CD38 увеличивались во многих тканях и органах при старении, частично способствуя снижению содержания NAD+ [28]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить роль CD38 в старении яичников. Исходя из приведенных данных, возрастное снижение NAD+ может быть основным индуктором старения яичников. Повышение уровня NAD+ в яичниках за счет добавления рибозида никотинамида, NMN (никотинамид мононуклеотид) или других бустеров NAD+ может отсрочить старение яичников [29—31].

Измененные метаболические пути в клетках кумулюса и нарушение митохондрий во время оогенеза

На ранней стадии оогенеза первичные ооциты окружены слоем соматических гранулезных клеток и базальной мембраной, образуя примордиальные фолликулы. На этапах развития фолликулогенеза рост ооцитов сопровождается пролиферацией и дифференцировкой клеток гранулезы. На стадии антрального фолликула клетки гранулезы дифференцируются в две популяции с различными фенотипами: гранулезные клетки кумулюса (ГКК) и пристеночные гранулезные клетки. ГКК лежат в непосредственной близости от ооцита и тесно вовлечены в его рост и созревание. Пристеночные гранулезные клетки отвечают за тиреоидогенную активность. Щелевые контакты устанавливаются между ГКК и ооцитом через цитоплазматические контакты в zona pellucida. Эти щелевые контакты сохраняются до выброса лютеинизирующего гормона, который запускает возобновление созревания ооцитов. Внутри фолликула яичника осуществляется двунаправленная передача сигналов между ооцитом и окружающими клетками гранулезы [2]. В частности, взаимодействие комплекса ооцит—кумулюс регулирует углеводный, липидный и белковый метаболизм для обеспечения соответствующего баланса энергии, необходимого ооциту для прохождения мейоза и оплодотворения, а также для поддержки раннего эмбриогенеза [32, 33]. Таким образом, ГКК метаболизируют глюкозу из кровотока в пируват, который затем поступает в ооцит, чтобы обеспечить продукцию АТФ с помощью окислительного фосфорилирования. В свою очередь, ооцит регулирует гликолиз в ГКК, индуцируя экспрессию ключевых генов гликолиза. Точно так же в комплексе ооцит—кумулюс β-окисление жирных кислот из липидов способствует продукции дополнительного количества АТФ для возобновления мейоза и обеспечения метаболических потребностей ооцита.

Клетки гранулезы и митохондрии ооцитов — это центральные агенты метаболических путей, непосредственно участвующие в оогенезе [34]. На мышиной модели синдрома ломкой хромосомы Х показано, что ГКК и ооциты имеют пониженное содержание митохондрий, структурно аномальные митохондрии и характеризуются сниженной экспрессией критических митохондриальных генов, что указывает на значимую связь митохондриальной дисфункции и преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) [35].

Внеклеточные везикулы и фолликулярная жидкость

Внеклеточные везикулы (ВВ) представляют собой структуры клеточных мембран, обнаруженные в биологических жидкостях. Экзосомы представляют собой ВВ, происходящие из эндоцитарного клеточного компартмента после слияния мультивезикулярных телец с плазматической мембраной [36]. Экзосомы диаметром 30—150 нм необходимы для секреции и межклеточной коммуникации [37]. Они могут переносить регуляторные молекулы, такие как кодирующие РНК, некодирующие РНК, ДНК, белки, факторы роста и липиды, а также переносить цитозольные макромолекулы в клетки-мишени, вызывая изменения их функций [38]. Кроме того, экзосомы могут опосредовать межклеточные связи между клетками и тканями [39].

Макроаутофагия/аутофагия представляет собой лизосомально-зависимый процесс самодеградации, который действует как механизм выживания клеток для разборки избыточных или поврежденных компонентов клеточной цитоплазмы и рециркуляции биоэнергетических молекул [40]. В процессе аутофагии инициация, удлинение и созревание аутофагосом, слияние аутофагосом с лизосомами и деградация внутри лизосом жестко регулируются множественными сигнальными путями [41]. У млекопитающих процесс аутофагии коррелирует с широким спектром физиологических событий, таких как эмбриональное развитие, реакции на стресс и прогрессирование заболеваний [42]. Соответственно тема аутофагии стала более популярной в области биологической науки, включая влияние внеклеточных везикул фолликулярной жидкости животных на аутофагию клеток кумулюса in vitro [43, 44].

Данные, связывающие внеклеточные везикулы с созреванием фолликулов и ооцитов, в настоящее время носят описательный характер. В одном из исследований выполнено сравнение профилей микроРНК (ВВ-инкапсулированных) из фолликулов, содержащих зрелые ооциты, с профилями фолликулов с незрелыми ооцитами. ВВ из фолликулярной жидкости, окружающей незрелые ооциты, содержат более высокие количества микроРНК с повышенной экспрессией, указывая на наличие более высокой транскрипционной активности во время роста ооцитов [45]. Мишени для данных микроРНК включают пути передачи сигналов, которые связаны с ростом фолликулов яичников, мейотическим созреванием ооцитов и митотическим делением ранних эмбрионов [46].

В исследовании на людях сравнивали экзосомальный профиль плазмы и фолликулярной жидкости у 15 женщин моложе 35 лет с мужским фактором бесплодия, перенесших ЭКО [44]. Авторы идентифицировали 37 микроРНК с повышенной экспрессией в фолликулярной жидкости по сравнению с плазмой, 32 из них переносятся экзосомами. Некоторые микроРНК, выделенные из экзосом фолликулярной жидкости, также обнаружены в клетках кумулюса и гранулезы. Анализ показал, что эти микроРНК нацелены на факторы WNT, MAPK, ERbB и TGFβ, которые способствуют фолликулогенезу и возобновлению мейоза.

Изучены разные профили микроРНК везикул, выделенных из фолликулярной жидкости трех молодых (<31 года) по сравнению с тремя взрослыми женщинами (>38 лет) [47]. В частности, 4 миРНК по-разному экспрессировались в фолликулярной жидкости молодых и взрослых женщин: миР-21-5p экспрессировалась только в фолликулярной жидкости молодых женщин, миР-190b и миР-99b-3p — исключительно в везикулах взрослых пациентов, а экспрессия миР-134 была значительно выше у взрослых пациентов.

Наблюдаемые корреляции между содержанием микроРНК в везикулах фолликулярной жидкости и возрастом самок открывают новые фундаментальные вопросы: способствуют ли микроРНК, транспортируемые через фолликулярную жидкость, старению ооцитов? Если бы было обнаружено, что везикулы фолликулярной жидкости влияют на жизнеспособность ооцитов, могли бы мы использовать микроРНК, обнаруженные у молодых женщин, для разработки новых терапевтических вмешательств и ослабления влияния возраста на фертильность? Это перспективные вопросы, но их легко проверить in vitro. Если микроРНК, которые различаются между более молодыми и пожилыми пациентами, также играют роль в оплодотворении и качестве эмбриона, добавление везикул от молодых женщин к фолликулярной жидкости взрослых женщин потенциально может улучшить оплодотворение, а также частоту эмбрионов высшего качества у взрослых пациенток [38].

Инновационные подходы для лечения преждевременного старения яичников

Протестированы различные стратегии увеличения содержания митохондрий и, таким образом, улучшения качества ооцитов. Первые исследования проводились с источником митохондрий от молодых доноров яйцеклеток, но от этих методов отказались из-за риска смешения двух источников митохондриальной ДНК.

В 2013 г. метод Augment предложен в качестве нового варианта воздействия для улучшения качества эмбрионов у человека [10, 48] и представлен как решение этических возражений, связанных с гетероплазмией, без гипотетического риска наследования митохондриальных заболеваний. Первоначальные описательные исследования казались многообещающими, однако в проспективном исследовании [49] не удалось продемонстрировать явное улучшение частоты наступления беременности и развития эмбриона. Фактически при добавлении митохондрий к старым ооцитам наблюдалось отсутствие значительной эффективности [50]. В целом эти результаты могут быть частично объяснены временем приема добавок, поскольку митохондрии поставляются на стадии ооцитов MII, тогда как самый высокий риск возрастных отклонений связан с первым делением мейоза. Предлагаются альтернативные и инновационные подходы, но они по-прежнему применяются на очень ранних стадиях, поэтому поиск эффективного решения для омоложения ооцитов продолжается [51].

Известно, что на ранних стадиях овариальной недостаточности в яичниках остаются примордиальные фолликулы. Следовательно, криоконсервацию ткани яичников с целью сохранения фертильности следует проводить сразу после выявления риска их потери. Эти примордиальные фолликулы неактивны, но O. Hovatta и соавт. показали, что фолликулы яичников человека могут быть активированы, когда ткань яичника разрезается на мелкие кусочки и помещается в специальные среды [52]. Обнаружено, что передача сигналов по пути Hippo является регуляторным фактором активации ооцитов [53]. Примордиальные фолликулы у пациенток с ПНЯ стимулировали путем разрезания ткани на мелкие кусочки, а затем перед трансплантацией подвергали их воздействию ингибиторов фосфатазы, гомолога тензина (PTEN) и активаторов протеинкиназы B (Akt). Согласно данным литературы, в таком случае можно добиться полного созревания ооцитов [54]. После IVA (in vitro activation) необходимо стимулировать рост фолликулов, что проводится таким же образом, как при индукции овуляции или перед процедурами ЭКО. Этот метод IVA полезен для тех пациенток, у которых все еще имеются примордиальные фолликулы в яичниках и есть шанс на получение собственных гамет.

На сегодняшний день существуют различные подходы к хирургической активации яичников. Один из них — одномоментная фрагментация овариальной ткани с ее последующей реимплантацией, которая активизирует сигнальный путь Hippo и рост фолликулов без фармакологического воздействия. Данная модификация IVA имеет перспективные результаты, что показано в отечественной литературе [55—58].

При сопоставлении полученных данных иммуногистохимического исследования с морфологической характеристикой ткани яичников у пациенток с ПНЯ, получающих комплексное лечение с применением одноэтапного метода активации яичников, авторами выявлено, что при визуализации поверхностного эпителия яичников на площади поверхности исследуемого образца >20% отмечена более высокая экспрессия белков сигнального пути Hippo, что приближается к минимуму при отсутствии морфометрической визуализации поверхностного эпителия яичников. Наличие стигм функциональной активности яичников обратно коррелирует с уровнем экспрессии белков YAP, PTEN, LATS-1, MST-1. Данная ассоциация являлась статистически значимой (p<0,05). В образцах коркового слоя яичников без визуализации стигм функциональной активности (фолликулярного аппарата, белых и фиброзных тел, инклюзионных кист и др.) отмечался наибольший уровень экспрессии [57].

Недавние разработки с индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками позволяют восстановить оогенез [59]. Изначально это получено только в эксперименте на мышах, но достижения в области человеческих клеточных культур теперь делают возможным моделирование ПНЯ и получение собственных гамет. Другие технологические разработки, такие как тканевая инженерия для создания имплантатов яичников, являются перспективными направлениями, которые могут помочь восстановить фертильность данной категории пациенток [60].

В недавнем исследовании авторы стремились определить, улучшает ли внутрияичниковая инъекция аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами(PRP), ответ на стимуляцию яичников и результаты ЭКО у женщин с ПНЯ. Женщинам (n=311; возраст 24—40 лет) с диагнозом ПНЯ проведена внутрияичниковая инъекция обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP). Отслеживались маркеры овариального резерва и исходные параметры ЭКО. Лечение с применением PRP приводило к увеличению КАФ и уровня АМГ в сыворотке крови, в то время как сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) существенно не менялся. После инъекции PRP 23 (7,4%) женщины забеременели спонтанно, у 201 (64,8%) развились антральные фолликулы и проведена попытка ЭКО. У 87 (27,8%) женщин не было антральных фолликулов, и поэтому они не получали дополнительного лечения. Из 201 женщины, предпринявшей попытку ЭКО, у 82 (26,4%) развились эмбрионы; 25 из этих женщин предпочли криоконсервацию эмбрионов для переноса на более позднем этапе, а 57 подверглись переносу эмбрионов, что привело к 13 беременностям (22,8% на перенос, 4% от общего числа). Всего из 311 женщин, получавших PRP, 25 (8,0%) достигли живорождения/устойчивой имплантации (спонтанно или после ЭКО), а еще 25 (8,0%) заморозили эмбрионы. Результаты показывают, что у женщин с ПНЯ интраовариальная инъекция аутологичной PRP может рассматриваться как альтернативный вариант лечения [61].

Для активации фолликулов in vivo у женщин с ПНЯ предложена методика биопсии/скретчинга яичников. Чтобы оценить влияние биопсии и скретчинга яичников на возобновление их функции у женщин с ПНЯ, ретроспективно проанализировали развитие фолликулов и исход беременности у женщин после биопсии яичников/скретчинга. Пациенткам с ПНЯ и вторичной аменореей (всего 80 женщин) проведена лапароскопическая операция, а затем применена заместительная гормональная терапия в течение 6 месяцев, предложено ЭКО и перенос эмбрионов. Не наблюдалось существенной разницы в клинических характеристиках до и после биопсии/скретчинга яичника (p>0,05). После операции на яичниках у 11 (13,75%) пациенток наблюдалось восстановление функции яичников спонтанно или при стимуляции человеческим менопаузальным гонадотропином. У 10 пациенток получены 3 ооцита метафазы II. Сформировано и свежеперенесено 2 эмбриона с последующим рождением здорового одноплодного плода у 1 (1,25%) пациентки. У пациенток с развитием фолликулов исходный уровень эстрадиола был выше, чем у пациенток без него (78,20 [18,53—161,08] пг/мл по сравнению с 15,70 [8,40—43,80] пг/мл, p<0,01). Техника биопсии/скретчинга яичника может способствовать активации фолликулов in vivo; это позволяет предположить, что данная процедура может принести многообещающие преимущества некоторым женщинам с ПНЯ [62].

Аутоиммунитет и преждевременная недостаточность яичников

Для ведения пациенток с ПНЯ необходим комплексный подход, включая поиск аутоиммунной этиологии данного состояния. В настоящее время отсутствуют специфические и высокочувствительные диагностические тесты для определения аутоиммунной ПНЯ, тем не менее пациенты должны быть обследованы на наличие наиболее распространенных аутоантител, т.е. антител к стероидпродуцирующим клеткам, антиовариальных антител и антител к щитовидной железе (антител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину) [63]. M. Kobayashi и соавт. (2019) исследовали взаимосвязь регуляторных Т-клеток (Treg) периферической крови и уровня аутоантител при ПНЯ. Они выявили снижение количества эффекторных Treg-клеток и увеличение количества CD4+ CD69+ активированных Т-клеток в периферической крови при ПНЯ. Согласно собственным наблюдениям, M. Kobayashi и соавт. предполагают причастность аутоиммунного компонента к развитию ПНЯ [64].

Метаболомный анализ и преждевременная недостаточность яичников

Метаболомика — это биоаналитическая стратегия, которая предоставляет информацию о профилях метаболитов биологических процессов. Данную информацию можно применять для идентификации метаболитов в образцах в нормальных условиях по сравнению с измененными состояниями, вызванными болезнью, и профиль метаболитов биологических процессов считается мощным инструментом фенотипирования [65, 66].

В исследовании на животных анализ метаболомных путей продемонстрировал, что многие показатели, связанные с липидным обменом (метаболизмом глицерофосфолипидов и сфинголипидов) и метаболизмом аминокислот (включая метаболизм гистидина и биосинтез аминоацил-тРНК) значительно изменились в тканях яичников после индукции ПНЯ. В образцах сыворотки многие дифференциальные метаболиты связаны с метаболизмом аминокислот, но их кратность изменений не была столь заметной, как в тканях яичников [65].

Согласно липидомному анализу, основные липидные пути, на которые повлияло моделирование ПНЯ, включали метаболизм глицерофосфолипидов, метаболизм сфинголипидов, сигнальный путь PI3K-MAPK, транспорт липидов и связанные с ними пути (метаболизм холестерина, метаболизм желчных кислот, переваривание липидов и всасывание) и гормональные нарушения (обмен стероидных гормонов). После лечения стволовыми клетками многие из них, особенно метаболизм глицерофосфолипидов и метаболизм стероидных гормонов, восстановились до почти нормального уровня.

Дисфункция яичников вызывала нарушение азотистого обмена, а резкое снижение липоаминокислот в яичниках приводило к недостаточному синтезу тРНК, что, с одной стороны, способствовало метаболизму пуринов и повышению продукции мочевой кислоты, а с другой стороны, угнетало метаболизм пиримидинов. Кроме того, недостаточный транспорт аминокислот и липидов затруднял метаболизм гликолипидов, что, в свою очередь, увеличивало продукцию моносахаридов и гликолевых кислот [65].

В описании исследования, опубликованном в январе 2023 г. в журнале Journal of Ovarian Research, авторы планировали охарактеризовать метаболом плазмы при ПНЯ с помощью метаболомики сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (UHPLC-MS/MS) и оценить, связаны ли нарушения, выявленные в метаболоме плазмы, с овариальным резервом и имеют ли диагностическое значение. В этом обсервационном одноцентровом исследовании, проведенном с января 2018 по октябрь 2020 г., приняли участие 30 пациентов с ПНЯ и 30 человек контрольной группы, соответствующих по возрасту и индексу массы тела. Кровь забирали в 9:00 на 2—4-й день менструального цикла и центрифугировали для анализа. Количественный метаболомный анализ проводили с использованием UHPLC-MS/MS. В данном исследовании выявлено 6 метаболитов, включая арахидоноиламид, 3-гидрокси-3-метилбутановую кислоту, дигексил нонандиоат, 18-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту, цистин и PG (16:0/18:1), которые коррелировали с овариальным резервом и, таким образом, могут быть диагностическими биомаркерами ПНЯ [66].

Заключение

Изучение патофизиологической роли митохондрий в старении яичников показывает тесную связь между мтДНК и качеством ооцитов. Возрастная нестабильность мтДНК, приводящая к накоплению мутаций мтДНК в ооците, может играть ключевую роль в ухудшении качества ооцитов с точки зрения их созревания и риска передачи митохондриальных аномалий потомству. Низкое содержание мтДНК ооцитов, отражающее низкое содержание митохондрий и недостаточный биогенез органеллы во время созревания ооцита, является важным индикатором плохого качества ооцита, что, в свою очередь, является предиктором нарушений в дальнейшем эмбриональном развитии.

Исследования в области межклеточной коммуникации в репродуктивном тракте за последнее десятилетие увеличились в геометрической прогрессии. Везикулы и их содержимое, включая микроРНК и белки, обнаружены в нескольких жидкостях организма. Во многих случаях их функциональная роль не совсем ясна, вместе с тем в литературе появляется все больше доказательств того, что межклеточная коммуникация, опосредованная внеклеточными везикулами, может способствовать созреванию и оплодотворению ооцитов. В большинстве исследований везикул в репродукции использовались животные модели, но появляются соответствующие исследования на людях.

Инновационные подходы к лечению бесплодия у женщин с преждевременной недостаточностью яичников, представленные как на экспериментальных моделях, так и на людях, имеют многообещающие результаты для данных пациенток и возможности рождения биологических детей. Однако существует острая необходимость в дальнейших исследованиях, чтобы предоставить убедительные доказательства того, что данные инновационные подходы, в том числе активация яичников in vitro, использование стволовых клеток/внеклеточных везикул, плазмы, обогащенной тромбоцитами, и другие, имеют как научную, так и практическую ценность. Для ведения пациенток с преждевременной недостаточностью яичников необходим междисциплинарный подход с привлечением специалистов в области эндокринологии, генетики, иммунологии, ревматологии и репродукции.

Таким образом, огромные достижения новых технологий предоставили важную информацию о молекулярной патофизиологии старения яичников и новых возможностях диагностики и лечения. Информация, полученная в результате последних исследований, повышает точность в диагностике этой патологии и позволяет выявить новые мишени для комплексного лечения бесплодия у данной когорты пациенток в будущем.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В.

Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г.

Написание текста — Пивазян Л.Г.

Редактирование — Адамян Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.