Эндометриоз — патологический процесс, характеризующийся образованием эктопических очагов стромальной и железистой ткани эндометрия [25, 29, 33, 34, 45, 47, 53]. Генитальный эндометриоз является одним из наиболее распространенных пролиферативных заболеваний, частота которого у женщин репродуктивного возраста колеблется от 7 до 59%, что связано с разными методами диагностики и верификации [1, 11, 21, 38]. Несмотря на большое количество теорий, посвященных изучению причин развития данного заболевания, механизмы его патогенеза до настоящего времени остаются до конца не изученными [3].

В последнее время активно изучается роль ангиогенеза в патогенезе эндометриоза. В работах отечественных и зарубежных авторов показана связь между степенью васкуляризации, особенностями перитонеального микроокружения, уровнем цитокинов и факторов роста в перитонеальной жидкости у больных эндометриозом и пролиферативной активностью клеток эндометриоидных гетеротопий [5, 19, 23—25].

Функционирование органов и тканей в физиологических и патологических условиях зависит от регулярной доставки кислорода кровеносными сосудами. В последнее десятилетие исследователи активно занимаются изучением механизмов образования кровеносных сосудов. Существует два принципиально различных механизма их формирования — васкулогенез и ангиогенез [7].

Васкулогенез представляет собой образование кровеносных сосудов из мезенхимальных клеток в эмбриогенезе [20], а ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани из ранее существующих путем миграции и пролиферации эндотелиальных клеток [18].

Процесс ангиогенеза регулируется действием ряда таких факторов роста, как эндотелин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (β-FGF), фактор роста плаценты, ангиопоэтин, тромбоспондин (TSP), ангиостатин, которые обеспечивают сохранность менструального цикла и стабильный кровоток в сосудах репродуктивной системы женщины. При этом непосредственный контроль процесса образования новых капилляров осуществляется благодаря скоординированному действию индукторов и ингибиторов ангиогенеза. В нормальных условиях секреция тканевых ингибиторов ангиогенеза доминирует над индукторами [27].

Основным стимулом к ангиогенезу служит снижение парциального давления кислорода при гипоксии и ишемии, а мишенью — эндотелиальные клетки [8]. Ангиогенез обязательно включает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [8, 31]. Локальное расширение сосуда (вазодилатация) в ответ на повышение уровня оксида азота приводит к увеличению проницаемости сосудистого эндотелия и выходу из сосудистого русла белков плазмы крови. Ангиогенные факторы (главным образом, VEGF-A — vasсular endothelial growth factor) диффундируют навстречу и действуют на эндотелий, приводя к обособлению так называемых «концевых» клеток (tip cells) [8, 40]. Эти клетки секретируют протеолитические ферменты, разрушающие окружающий матрикс. Они также секретируют ангиопоэтин 2, который ингибирует рецептор Tie2, что приводит к ослаблению межклеточных контактов. В результате «концевые» клетки направленно мигрируют по градиенту VEGF и других факторов. За ними следуют эндотелиальные клетки, которые создают ствол (stalk) образующегося капилляра. Они обладают меньшей подвижностью, чем «концевые», но активно пролиферируют и удерживают межклеточные контакты, обеспечивая формирование трубкообразного ответвления и его связь с материнским сосудом [8].

Ангиогенез не характерен для неповрежденных тканей организма человека в физиологических условиях, однако в эндометрии процессы циклического ангиогенеза происходят ежемесячно. Указанный процесс является строго регулируемым, однако вопрос о механизмах, контролирующих рост и проницаемость кровеносных сосудов, остается открытым. В нормальном эндометрии выделяют следующие стадии ангиогенеза: 1) разрушение базальной мембраны существующих сосудов; 2) миграцию эндотелиальных клеток; 3) пролиферациию эндотелиальных клеток; 4) формирование новых сосудов. Каждый этап контролируется балансом определенных про- и антиангиогенных факторов. К проангиогенным факторам относят VEGF, b-FGF, IGF (инсулиноподобный фактор роста), PlGF, TGF-β (трансформирующий фактор роста), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), ангиопоэтины. К ингибиторам ангиогенеза — следующие цитокины и факторы: TGF-β₁, TSP-1, (интерлейкин) IL-12, (интерферон) IFN-γ, IFN (фактор некроза опухоли)-α, IP-10, MIG, PF4, TNF-α [4, 14, 25, 30, 32, 43, 49].

Роль ангиогенеза особенно очевидна в прогрессии эндометриоза. Давно известно, что перитонеальная жидкость больных эндометриозом обладает повышенной ангиогенной активностью. Это сочетается с повышенным уровнем VEGF [36].

По данным проведенных исследований [5], обнаружена повышенная экспрессия генов, контролирующих биосинтез сосудисто-эндотелиальных факторов роста в эутопическом эндометрии, что подтверждает первичное наличие повышенного ангиогенного потенциала в эндометрии у больных с эндометриозом.

VEGF является наиболее специфичным ростовым фактором для эндотелия сосудов при эндометриозе. Он обнаружен в эндометриоидных гетеротопиях, в большей степени в «красных» очагах по сравнению с «черными», что обусловлено более выраженной васкуляризацией в них и свидетельствует об активности патологического процесса [19]. Таким образом, эндометриоидным имплантам необходима неоваскуляризация, чтобы вторгнуться, выживать и расти в эктопическом месте.

Существует много противоречивых докладов о происхождении эндометриоза, но существует общее мнение, что эндометриоз-ассоциированные местные воспалительные реакции и васкуляризация в месте имплантации играют решающую роль в патогенезе заболевания [47, 50]. Многочисленными экспериментами доказано, что очаги эндометриоза высоко васкуляризированы, таким образом, образование новых кровеносных сосудов в месте эндометриоидных имплантов играет ключевую роль в росте эндометриоидных клеток [37, 41].

Из семейства ростовых факторов особую значимость представляет собой VEGF-А, оказывающий модулирующее влияние на элонгацию, митозы и миграцию эндотелиальных клеток и продуцирование ими протеаз, а также вызывающий расширение за счет оксида азота и увеличение проницаемости микрососудов, что способствует улучшению питания эндометриальных клеток еще до начала образования новых сосудов. Выявлена положительная корреляция между содержанием VEGF-А в перитонеальной жидкости и тяжестью эндометриоза [29, 37, 50]. Однако до сих пор не ясен источник чрезмерной продукции этого фактора. По-видимому, не только эндометриоидные очаги, но и перитонеальные макрофаги обладают способностью синтезировать и секретировать VEGF.

Помимо ангиогенеза как такового, новые сосуды могут развиться также из циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, которые рекрутируются и инкорпорируются в места усиленной васкуляризации [29].

У пациенток с эндометриозом при ретроградном забросе крови в полость малого таза во время менструации ангиогенез изначально усилен за счет секреции VEGF, что может способствовать имплантации фрагментов эндометриоидной ткани в брюшной полости. b-FGF является синергистом VEGF и также оказывает мощное ангиогенное действие. В эксперименте показано, что при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) изолированная блокада только VEGF не привела к регрессу эктопических очагов, тогда как комбинированное ингибирующее воздействие на VEGF и b-FGF оказывало выраженное антиангиогенное действие в очагах эндометриоза [19].

Ангиогенез может считаться одним из ведущих процессов в патогенезе НГЭ [2, 19, 22]. Данные литературы свидетельствуют о том, что наиболее значимые процессы развития и прогрессирования эндометриоза происходят не на системном уровне, а локально, непосредственно в брюшной полости. При этом действие VEGF направлено на индукцию и поддержание пролиферативных процессов в брюшной полости, а действие b-FGF направлено на локальное поддержание ангиогенеза и формирование очагов эктопического эндометрия [19].

В то время как VEGF занимает центральное место в процессе ангиогенеза эндометрия, известны и другие факторы, имеющие важное значение в этом процессе. Например, ангиопоэтины, которые также играют ключевую роль в промоции перицитов и формировании сосудистых разветвлений. Система ангиопоэтин/Tie2 рецептор вовлечена во вторичный этап формирования кровеносных сосудов при эндометриозе [37, 53].

В патогенезе эндометриоза также изучена роль тромбосподина-1 (TSP-1), который является внеклеточным гликопротеином. Секреция TSP-1 в эндометрии имеет циклический характер и зависит от уровня прогестерона. TSP-1 ингибирует ангиогенез, связывая TGF-β, подавляя экспрессию PECAM-1 и CD36 на поверхности эндометриоидных клеток [15]. TSP-1 осуществляет свое действие посредством мембранных белков, таких как CD47, CD36, интегрины [54]. Примечательно, что CD36 и CD47 имеют противоположные эффекты, которые в результате приводят к торможению и регуляции ангиогенеза соответственно [35].

Интенсивный ангиогенез, как правило, сопровождается формированием сосудов с патологически повышенной проницаемостью, что определяется нарушением структурно-функциональной целостности эндотелиального слоя и может находить свое отражение в развитии эндотелиальной дисфункции [13]. Современное представление об эндотелиальной дисфункции, по мнению отечественных ученых, можно отразить в виде трех взаимодополняющих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение реципрокных взаимодействий в системах с обратной связью, образование метаболических и регуляторных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функций тканей и органов [23, 28].

Кроме того, в развитии дисфункции эндотелия важную роль играет дисбаланс в продукции факторов про- и антиангиогенной природы, нарушение пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эндотелиоцитов, нарушение метаболизма прогениторных и зрелых клеток эндотелия [17].

Основная задача эндотелия состоит в сбалансированном выделении биологически активных веществ, определяющих целостную работу систем организма. Дисфункция же сосудистых клеток нарушает баланс между синтезом про- и противовоспалительных факторов, вазодилататоров и вазоконстрикторов и предрасполагает сосуды к вазоконстрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению. Таким образом, эндотелиальная дисфункция — это сочетание противоположно действующих процессов: релаксирующих и констриктивных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов [23].

Как следствие неоангиогенеза, развивающаяся эндотелиальная дисфункция является ключевым механизмом в патогенезе эндометриоза (см. схему). Не зря в настоящее время генитальный эндометриоз квалифицируют не как местный процесс, а как системное заболевание организма, при котором развиваются полиорганные нарушения [1, 11, 12, 26]. По некоторым источникам литературы [42], отмечается связь эндометриоза с системными заболеваниями, в основе которых лежит дисфункция эндотелия. Например, доказано, что у пациенток с эндометриозом встречается такая патология, как заболевания сердечно-сосудистой системы и атеросклероз, при этом хирургическое лечение эндометриоза положительно сказывается на маркерах этих экстрагенитальных заболеваний вследствие улучшения функции эндотелия на системном уровне [52].

Вопросам эндотелиальной дисфункции при эндометриозе уделяется недостаточно внимания. Но между тем эндотелиальная дисфункция является важнейшей предпосылкой для возникновения порочного круга, способствующего прогрессированию реакций повреждения в условиях патологического процесса [2], а «сдвиг» ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов, отек и гипоксия замыкают «порочный круг» патологических проявлений эндометриоза [11].

Поскольку ангиогенез является важным компонентом в патогенезе эндометриоза, этот процесс рассматривается как потенциально новая мишень для терапевтического воздействия [50]. Антиангиогенная терапия — это терапия, направленная на подавление образования и роста новых сосудов посредством прямых или непрямых воздействий на проангиогенные факторы роста. Прямые ингибиторы действуют системно и блокируют ангиогенную активность промоторов ангиогенеза, в частности VEGF, или основного фактора роста фибробластов. Непрямые — являются антагонистами проангиогенных факторов роста, блокируя биосинтез ангиогенных молекул или их рецепторы на эндотелиальных клетках сосудов, нейтрализуя их активность. В настоящее время известно уже около 300 ингибиторов ангиогенеза. Эти вещества, подавляя посредством различных механизмов миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, индуцируя их апоптоз, способствуют снижению уровня оксигенации и поступлению питательных веществ, необходимых для роста клеток [6].

Определение клеточных и гуморальных маркеров ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции (например, sPECAM-1, VEGF, эндотелин, ангиопоэтин, мембранные микрочастицы и экзосомы) играет все более значимую роль в диагностике заболеваний, ассоциированных с аберрантным развитием или функционированием эндотелия, в том числе в акушерско-гинекологической практике [9].

Применимость подходов к фармакологической коррекции патологического ангиогенеза по-прежнему остается предметом дискуссий. Первоначально возникло предположение о том, что блокада ангиогенеза может стать стратегией в терапии злокачественных новообразований [10].

Эффективность антиангиогенной терапии оценивали в экспериментах на животных, а именно на бестимусных мышах [46, 48, 55]. Молекулярными мишенями при этом выступают многочисленные рецепторы VEGF, мультитаргетная «ловушка» для лигандов VEGFR (VEGF Trap), мультитаргетные низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ. Главным ограничением применения ингибиторов ангиогенеза является отсутствие предиктивных маркеров, позволяющих предсказывать эффект от назначения препарата у каждого конкретного пациента и таким образом отбирать больных на лечение данными препаратами. Все попытки поиска подобных маркеров не привели к клинически значимым результатам, поэтому ни один из молекулярных тестов не получил рекомендации к практическому использованию [16].

В обзоре экспериментальных исследований несколько антиангиогенных агентов (ингибиторы и блокаторы VEGF, ксантогумол, парамицин, ретиноевая кислота, базедоксифен, агонисты допамина и др.) продемонстрировали регресс эндометриоидных очагов за счет уменьшения их кровоснабжения [39, 44].

Так, исследования показали, что применение базедоксифена в группе лабораторных мышей с имплантированными очагами эндометриоза способствует уменьшению размеров эндометриоидных гетеротопий и регрессу железистого компонента по сравнению с контрольной группой, что было подтверждено гистологически [39].

Таким образом, терапия, направленная на подавление ангиогенеза, предполагает новые перспективы для эффективного лечения пациенток с эндометриозом [50], а поиск новых молекул-мишеней для подавления ангиогенеза представляет интерес в ранней диагностике и лечении этого заболевания. В связи с этим особую актуальность приобретает применение современных высокочувствительных методов идентификации молекул-маркеров и молекул-мишеней для антиангиогенной терапии эндометриоза, например, протеомного анализа биологических жидкостей, который все чаще становится инструментом диагностики и выбора фармакологической стратегии в гинекологии [51].

Неоангиогенез, несомненно, является ключевым фактором, определяющим развитие эндометриоза, а ангиогенные факторы роста, главным образом VEGF, запускают механизмы, обеспечивающие наилучшие условия для имплантации и роста эндометриоидных очагов.

Неоангиогенез активно рассматривается в качестве новой терапевтической модели для лечения эндометриоза. Однако на этот счет имеются противоречивые данные. С одной стороны, антиангиогенная терапия может стать эффективной для предупреждения неоваскуляризации эндометриоидных очагов, но с другой — неоангиогенез также влияет и на физиологические процессы, необходимые здоровому организму женщины, такие как нормальный менструальный цикл, успешная имплантация эмбриона и физиологически протекающая беременность.

Таким образом, более детальное и углубленное изучение патогенеза эндометриоза, вообще, и неоангиогенеза как одного из ключевых звеньев в патогенезе заболевания, в частности, даст качественно новые возможности в ранней диагностике и новых подходах к лечению заболевания, а также позволит рассматривать эндометриоз как локальное проявление системной болезни эндотелия.

Необходим поиск новых способов оценки ангиогенеза при эндометриозе, а также новых молекулярных мишеней для антиангиогенного воздействия на эндометриоидные очаги с последующим восстановлением и реализацией репродуктивной функции женщины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата подачи рукописи: 20.04.17