Патология сердечно-сосудистой системы занимает лидирующие позиции в структуре причин заболеваемости и смертности населения [1]. Совместное количество причин смерти в 2013 г. от развития острого инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу составило 249,7 смертей на 100 000 человек и 28,2% от всех смертей в мире [2]. Ключевым патогенетическим звеном сердечно-сосудистых заболеваний является развитие атеросклероза, предрасполагающим сосудистым фактором служит стойкое повышение артериального давления выше 140/90 мм рт.ст. и развитие артериальной гипертензии [3]. В патогенезе как атеросклероза, так и артериальной гипертензии определяющее значение играет нарушение функции эндотелия, клетки которого опосредуют воспалительные и иммунные процессы, регулируют адгезию лейкоцитов, проницаемость и тонус сосудов, участвуют в системе гемостаза, стимулируют процессы ангиогенеза [4]. Таким образом, нормальная функция эндотелия является ключевым фактором поддержания здоровья и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Длительная комбинированная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний неразрывно связана с риском развития побочных эффектов [5], что определяет возросший интерес к созданию и применению альтернативных методов лечения на основе природных источников, которые традиционно считаются более безопасными, чем синтезированные лекарственные средства [6]. Белки и пептиды природного происхождения, обладающие регуляторными свойствами, являются источником для разработки лекарственных средств природного происхождения [7].

В 70-е годы прошлого века акад. В.Х. Хавинсон и соавт. разработали методику получения из тканей животных особых веществ, названных цитомединами, которые представляют собой пептиды с молекулярной массой от 1 до 10 кДа. Чуть позже была создана промышленная технология, позволившая полностью удалить из готовой субстанции высокомолекулярные соединения, что практически полностью нивелировало риск развития нежелательных лекарственных реакций [7].

Пептидные биорегуляторы представляют собой полипептиды животного происхождения, обладающие регуляторной функцией. В состав входит от 2 до 50 аминокислот, соединенных пептидной связью. Для пептидных биорегуляторов характерна ткане/органоспецифичность, плейотропность эффектов, отсутствие токсичности и активность в низких дозах [8, 9], что объясняет возросший интерес к их применению в качестве безопасных лекарственных средств в составе комплексной терапии [10—12].

Механизм действия

Биорегуляторные пептиды опосредуют свое действие двумя путями — через рецепторный и нерецепторный (внеклеточный и внутриклеточный) механизмы. Пептидные биорегуляторы на поверхности мембран клеток взаимодействуют с GPC-рецепторами (G-protein-coupled receptors), запуская сигнальный внутриклеточный каскад — регуляцию функциональной активности белков-ферментов, транспортных белков клеточной мембраны, белков-рецепторов, белков, формирующих межклеточные контакты, белков-комедиаторов, модулирующих эффекты классических нейромедиаторов на уровне ткани [13]. Благодаря малым размерам молекулы регуляторных пептидов способны проникать внутрь клетки и в ядро, где связываются с молекулой ДНК, строго соответствуя определенному ее участку, оказывают эпигенетическое действие, влияя на экспрессию генов [14].

К настоящему времени изучены различные механизмы влияния пептидных регуляторов на эндотелиальные функции. Продемонстрирована антиоксидантная активность пептидов, основанная на антирадикальных и металло-хелатирующих свойствах. Антиоксидантное действие пептидов, полученных из куриного яйца, проявлялось антигипертензивными и вазодилятирующими эффектами [15]. Было доказано, что глутатион восстанавливает процессы релаксации аорты в моделях на животных и у пациентов с эндотелиальной дисфункцией [16—18]. Влияя на оксидативный стресс, регуляторные пептиды повышают биодоступность вазодилятирующего оксида азота (NO), снижают образование провоспалительного токсичного пероксинитрита (ONOO^–) [19, 20]. Однако в клинических исследованиях доказано, что пептиды способны и непосредственно стимулировать выработку эндотелиального NO, вызывая вазорелаксацию [21]. Некоторые пептиды обладают выраженным противовоспалительным действием, ослабляя взаимодействие лейкоцитов и клеток эндотелия сосудов, что в условиях атеросклероза поддерживает эндотелиальную функцию [22].

Пептиды участвуют в регуляции системы ренин-ангиотензина. Некоторые пептиды являются антагонистами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), способствуют снижению артериального давления, уровней ангиотензина II в плазме крови спонтанно гипертензивных животных [23—25]. Изучены пептиды, ингибирующие связывание ангиотензина II с рецептором к ангиотензину II 1-го типа, уменьшающие количество этих рецепторов в почках, а также снижающие уровни АПФ, ренина, ангиотензина II [26, 27].

Выделены пептиды, проявляющие выраженные ангиогенные свойства. Например, выделен пепетид, состоящий из 4 аминокислотных остатков, который связывается с рецептором GRP78 (Glucose-regulated protein) на поверхности эндотелиальной клетки, запускает митоген-активированный протеин-киназный сигнальный путь, что стимулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, рост новых капилляров и уменьшение апоптоза на фоне ишемии ткани даже на фоне сахарного диабета [28].

Биологические ткани, жидкости содержат большое число пептидов, составляющие «пептидные пулы». Совокупность пептидов, образованных в результате деградации белков определенной ткани или органа, называется пептидóмом. Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так и из белков с иными функциями (ферментов, структурных, транспортных белков и др.). Состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий, что определяет сходство пептидомов мозга, сердца, легких, селезенки и других органов у разных особей. При этом пептидные пулы разных тканей достоверно различаются, а состав аналогичных тканевых пулов у разных видов животных и человека весьма схож. При развитии патологических процессов, а также в результате стрессов, старения или применения фармакологических препаратов, состав пептидных пулов меняется. Это свойство пептидóмов может использоваться для диагностики различных патологических состояний, в частности болезней Ходжкина и Альцгеймера [29].

Оценивая роль пептидов в механизмах регуляции гомеостаза, следует подчеркнуть важное значение концепции регуляторного пептидного каскада. Согласно этой концепции, после эндогенного образования регуляторного пептида или экзогенного введения происходит высвобождение других пептидов, для которых исходный пептид служит индуктором. Следующей уникальной особенностью пептидной регуляции гомеостаза является процессинг полипептидов, который позволяет путем активизации пептидаз образовывать необходимое количество коротких пептидных фрагментов, обладающих более высокой биологической активностью, чем исходные соединения [30]. Именно эти особенности регуляции позволяют сохранить и увеличить достигнутый терапевтический эффект после завершения курса терапии пептидными биорегуляторами.

Функции и дисфункция эндотелия

В течение последних десятилетий доказана роль эндотелия сосудов в регуляции сосудистого тонуса, модуляции воспаления, стимулировании и ингибировании роста сосудов, участии в агрегации тромбоцитов и коагуляции, а также в развитии атеросклероза. К биологически активным факторам, вырабатываемым эндотелиальными клетками, относятся факторы, влияющие на тонус гладкой мускулатуры (вазоконстрикторы и вазодилататоры), факторы гемостаза (протромбогенные и антитромбогенные), факторы, влияющие на рост и пролиферацию (стимуляторы и ингибиторы) и факторы, влияющие на воспаление (провоспалительные и противовоспалительные) [31, 32]. При нормальной функции эндотелия поддерживается определенный баланс выработки противоположно направленных по своему действию вазоактивных агентов (табл. 1).

Таблица 1. БАВ, синтезируемые эндотелием [32]

Уникальное расположение клеток эндотелия на границе с циркулирующей кровью определяет их чувствительность к таким повреждающим факторам, как высокое давление, гиперхолестеринемия, гипергликемия, окисленные формы ЛПНП, свободные радикалы и т.д. Это приводит к повреждению, нарушению функции эндотелия как эндокринного органа, и как следствие — развитию атеросклероза и различных ангиопатий [31, 32].

Эндотелиальная дисфункция — это широкий термин, который подразумевает нарушение баланса между противоположно направленными по своему действию факторами, вырабатываемыми эндотелием [32].

Эндотелиальная дисфункция является неспецифическим звеном патогенеза различных заболеваний, таких как атеросклероз, эссенциальная артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования [33—35].

В настоящее время выделяют 4 типовые формы дисфунции эндотелия: 1) вазомоторная; 2) гемостатическая; 3) адгезионная; 4) ангиогенная [36]. Причем дисфункция эндотелия может проявляться как в виде недостаточной (гипофункции), так и избыточной секреторной функции [37]. Изолированные формы эндотелиальной дисфункции связаны преимущественно с врожденными нарушениями и, реже, с приобретенными. Врожденные нарушения чаще ассоциируются с гипофункцией эндотелия, поскольку связаны с недостаточностью образования тех или иных эндотелиальных факторов, тогда как приобретенные — с его гиперфункцией, что связано с преимущественной активацией эндотелия под влиянием различных повреждающих факторов. Проявления дисфункции эндотелия, направленность и выраженность этих изменений могут различаться в зависимости от заболевания. В табл. 2 приведены примеры преимущественно изолированных форм дисфункции эндотелия. Однако случаи изолированной эндотелиальной дисфункции достаточно редки, и, как правило, при большинстве заболеваний наблюдается комбинированное нарушение функции эндотелия.

Таблица 2. Примеры преимущественно изолированных форм эндотелиальной дисфункции [38—45].

Примечание. TGF-β (transforming growth factor beta) — трансформирующий фактор роста бета; VEGF (Vascular endothelial growth factor) — фактор роста эндотелия.

NO играет ведущую роль в поддержании функции эндотелия и обладает вазодилатирующими, антитромбогенными свойствами, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры и ингибирует адгезию лейкоцитов к поверхности активированного эндотелия [32, 46]. Снижение биодоступности NO, синтезируемого эндотелиальными клетками, является ключевым фактором эндотелиальной дисфункции и неспецифическим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний [47], а развитие окислительного стресса, нарушение регуляции воспаления и активация ренин-ангиотензиновой системы опосредуют эндотелиальную дисфункцию в целом и являются потенциальными мишенями действия пептидных биорегуляторов.

Рынок пептидных препаратов

Лекарственные средства пептидной природы широко применяются во всем мире и в структуре глобального фармацевтического рынка занимают особое место между «малыми молекулами» (лекарственными средствами, полученными в процессе химического производства, низкомолекулярные вещества) и биологическими препаратами. На их долю приходится 5% мирового фармацевтического рынка, а мировые продажи пептидных препаратов в 2019 г. превысили 50 млрд долларов США [48].

Количество пептидных препаратов, получивших одобрение управлением FDA (Food Drug Administration), устойчиво растет в течение последних десятилетий и темп ежегодного роста рынка составляет в среднем 7,7% [47, 49].

В России недавно зарегистрирован Славинорм — лекарственный препарат на основе комплекса регуляторных пептидов с патогенетическим ангиогенным действием, получаемый из сосудов крупного рогатого скота. Доклинические исследования биологической активности препарата Славинорм продемонстрировали тканеспецифическое действие на стенки сосудов, стимуляцию ангиогенеза и улучшение микроциркуляции, значительное уменьшение процессов перекисного окисления липидов, нормализацию показателей свертывающей системы крови и фибринолиза, наличие выраженного антиатерогенного действия, противоишемического эффекта, уменьшение симптомов артериальной гипертензии. При культивировании эндотелиальных клеток человека продемонстрировано протективное действие препарата Славинорм в условиях индукции апоптоза и гибели клеток. Препарат поддерживает репаративные процессы клеток эндотелия человека, миграцию в зону повреждения и процессы неоангиогенеза. По результатам проведенных клинических исследований препарат Славинорм показал благоприятный профиль безопасности (количество нежелательных явлений статистически не отличалось от группы плацебо) и доказал свою эффективность для лечения пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей(продемонстрировано увеличение дистанции безболевой ходьбы в группе Славинорма на 46,2%; увеличение максимально проходимой дистанции на 52 м; увеличение лодыжечно-плечевого индекса на11,8%; улучшение общего состояния, проходимого расстояния и скорости ходьбы при оценке пациентом по шкале WIQ) [50].

Заключение

Применение ангиотропных биорегуляторных пептидов является перспективным терапевтическим направлением комплексного лечения заболеваний, в основе патогенеза которых лежит эндотелиальная дисфункция. Ангиопротекторные механизмы действия регуляторных пептидов основаны на способности модулировать окислительный стресс, процессы воспаление, активность РАС и неоангиогенез. По-прежнему остается технически трудно изучаемой фармакокинетика данной группы препаратов, недостаточно исследованы тонкости молекулярных механизмов действия. Безусловно актуальным является продолжение клинических исследований для оценки продолжительности сохранения эффектов терапии. Однако уже сейчас понятно, что появился инновационный препарат для коррекции эндотелиальной дисфункции, характерной для системного атеросклероза.

Вклад авторов. Сбор и обработка материала, написание текста — Реброва Е.В.; редактирование — Ших Е.В.

Author’s contribution. Collection and processing of the material, writing of the text — Rebrova E.V.; editing — Shikh E.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.