По оценкам ВОЗ, около 10—15% женщин страдают от бесплодия, а проблемы с зачатием имеют около 80 млн человек во всем мире. Лечение бесплодия включает множество мероприятий: нормализацию гормонального фона, коррекцию массы тела, контролируемую индукцию овуляции, хирургическое лечение и использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Но помимо этих основных методов лечения чрезвычайно важны и такие факторы, как нормализация режима сна—бодрствования, сбалансированное питание и употребление витаминов. В последнее время огромная роль в лечении и профилактике бесплодия отводится жирорастворимому витамину D [1].

Витамин D поступает в организм с пищей или образуется в коже под действием солнечных лучей. Дефицит витамина D широко распространен среди людей, проживающих севернее 35-й параллели (ближе к полярным регионам). Высокий уровень загрязнения озонового слоя Земли, преимущественно облачная погода, ношение закрытой одежды и смуглый тип кожи способствуют снижению концентрации витамина D [2, 3].

По данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) от 2014 г., на территории Российской Федерации проводится около 100 000 циклов ВРТ в год, при этом наша страна по климатическим условиям относится к группе риска по недостаточности и дефициту витамина D. В большинстве исследований приводятся данные о негативном влиянии дефицита витамина D на исходы лечения методами ВРТ, однако точный патогенетический механизм требует изучения [4].

Витамин D участвует во многих физиологических процессах организма, одним из которых является функционирование репродуктивной системы. Данные о влиянии витамина D на репродуктивную функцию у небеременных женщин немногочисленны и противоречивы [5].

Витамин D — стероидный гормон, который осуществляет свои функции посредством связывания с ядерными рецепторами. Активной формой витамина D является 1,25-дигидроксивитамин D₃, который участвует в кальциевом обмене. Индикатором насыщенности организма витамином в целом является циркуляция в крови его промежуточного метаболита 25 (ОН)D [6]. Уровень 25 (ОН)D более 30 нг/мл (более 75 нмоль/л) является достаточным для организма, от 30 до 20 нг/мл (50—70 нмоль/л) — недостаточность витамина D, менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л) — дефицит, а менее 10 нг/мл (менее 25 нмоль/л) — выраженный дефицит витамина D. Значение уровня с возможным проявлением токсичности витамина D — более 150 нг/мл (более 375 нмоль/л) [7, 8].

Согласно рекомендациям российского, американского и канадского сообществ эндокринологов [9], дефицитом витамина D считается уровень 25 (OH)D ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность витамина D — 21—29 нг/мл (525—725 нмоль/л). По рекомендациям Всемирного консенсуса по профилактике и лечению нутритивного рахита (GRADE) [10], диагноз дефицита витамина D ставится при уровне 25 (OH)D менее 30 нмоль/л, недостаточность — 30—50 нмоль/л, достаточный уровнь — более 50 нмоль/л.

Недостаточность витамина D широко распространена среди женщин репродуктивного возраста. Это может приводить к увеличению риска развития различных онкологических, эндокринных, аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний [11, 12]. В последнее время появляется все больше данных о том, что гиповитаминоз витамина D может приводить к снижению естественной фертильности и снижению частоты наступления беременности в ходе программ ВРТ [13].

Считается, что витамин D может быть вовлечен в патогенез синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и эндометриоза.

Среди всех гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста на долю СПКЯ приходится 18% [14]. СПКЯ — эндокринное заболевание, характеризующееся гиперандрогенией, ановуляцией, поликистозной морфологией яичников и инсулинорезистентностью. Витамин D может влиять на чувствительность тканей к инсулину [15]. Дефицит витамина D может приводить к нарушению толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и сахарному диабету (СД) 2-го типа [16—18]. Точные механизмы влияния дефицита витамина D остаются неизученными. Предполагается, что сниженная концентрация витамина D может приводить к увеличению уровня паратиреоидного гормона, который в свою очередь может снижать чувствительность к инсулину [19]. По данным ряда исследований [20], витамин D может увеличивать экспрессию рецепторов к инсулину.

В крупном метаанализе [21] подтверждено, что в программе ЭКО у женщин с СПКЯ уровень витамина D должен быть не ниже 30 нг/мл, и поддержка витамином D может улучшить метаболические изменения.

По данным исследования E. Wehr и соавт. [22], в котором участвовали 206 женщин с СПКЯ, доказана связь витамина D с глобулином, связывающим половые стероиды, и гирсутным числом, однако взаимосвязи с тестостероном и свободным тестостероном не выявлено. В группе контроля уровень витамина D был выше, чем у пациенток с СПКЯ.

Эндометриоз — аутоиммунное заболевание, проявляющееся нарушением менструального цикла, болевым синдромом и бесплодием. Существуют противоречивые данные о роли витамина D в развитии эндометриоза. Значение витамина D в патогенезе эндометриоза объясняется его иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами [23]. Разные авторы [23] рассматривали потенциальные факторы развития эндометриоза, включая возраст при менархе, паритет, продолжительность менструального цикла, индекс массы тела, физическую активность, употребление кофеина, курение сигарет, употребление алкоголя и использование оральных контрацептивов. Результаты исследований показывают, что высокое потребление витамина D и молочных продуктов связано с меньшим риском развития эндометриоза.

Анализ уровня витамина D является первым шагом в понимании воздействия гиповитаминоза на репродуктивный потенциал, наступление и течение беременности. Учитывая, что насыщенность витамином D зависит от воздействия на организм человека УФ-излучения, проведен ряд работ по оценке сезонных колебаний уровня 25 (ОН)D в сыворотке крови. Снижение естественной фертильности в осенне-зимнее время года ассоциируется с дефицитом витамина D [24]. В то же время показано, что увеличение времени пребывания на солнце и усиление загара не влияют на уровень витамина D. Наоборот, холекальциферол может разрушиться от самих же солнечных лучей [25, 26].

В проспективном когортном исследовании (n=1273) оценивали распространенность дефицита витамина D среди женщин, обращающихся для лечения методами ВРТ. Исследование показало, что уровень 25 (OH)D меняется в зависимости от времени года у женщин с бесплодием. Также уровень витамина D ассоциирован с различными причинами бесплодия и индивидуальными антропометрическими показателями [27].

По данным F. Vandekerckhove и соавт. [28], солнечная погода в течение месяца перед программой ЭКО в сравнении с дождливой погодой значительно увеличивает шансы на наступление беременности и роды живым плодом.

Однако были получены и обратные данные. Так, в работе C. Neville и соавт. [29] уровень витамина D не влиял на исходы ЭКО/ИКСИ в зимнее время года. Также не выявлено влияния на качество и количество спермы, отсутствовала корреляция между уровнем 25 (ОН)D и частотой наступления клинической беременности, качеством и количеством ооцитов.

Е.Л. Хазова и соавт. [25] провели исследование, в которое были включены беременные женщины в I триместре. Оценивался уровень 25 (ОН)D в венозной крови в 12—14 нед беременности. Все женщины получали 500 МЕ холекальциферола в день в составе поливитаминных комплексов. Далее осуществлялся контроль уровня витамина D на протяжении всей беременности в сроках 24—26 и 34—36 нед. Авторы [26] показали, что максимальный уровень витамина D (22,6 нг/мл) наблюдался в I триместре беременности в летнее время года, также не выявлено увеличения концентрации витамина D в зависимости от сезона года. Не удалось доказать и влияния солнечного света на повышение сывороточного уровня 25 (ОН)D. Прирост уровня витамина D объясняется пероральным приемом холекальциферола в дозе 500 МЕ ежедневно.

В 2013 г. в Торонто проведено проспективное исследование [12] у женщин с дефицитом, недостаточностью и нормальным уровнем витамина D, проходящих программу ЭКО. Образцы крови были взяты у 173 пациенток до пункции фолликулов. Пациентки были сопоставимы по возрасту, ИМТ, перенос бластоцисты осуществлялся на 5-е сутки. В группе женщин с достаточным уровнем 25 (ОН)D в сыворотке крови частота наступления клинической беременности была значимо выше, чем в группах с дефицитом и недостаточностью витамина D. Аналогичная работа была выполнена в 2017 г. в Австралии [30], где определяли уровень витамина D в сыворотке крови у 252 пациенток, проходящих программу ЭКО/ИКСИ. В исследование были включены женщины только с мужским и трубно-перитонеальным факторами бесплодия. Частота наступления беременности была выше среди женщин с высоким уровнем витамина D.

Определение концентрации витамина D в сыворотке крови у женщин, проходящих программу ЭКО, было проведено в работе P. Polyzos [31] в 2014 г. В исследование были включены 368 пациенток в возрасте от 18 до 36 лет с бесплодием по мужскому, трубно-перитонеальному, идиопатическому и эндометриоз-ассоциированному факторам. Всем женщинам была проведена стандартная индукция суперовуляции, далее осуществлялся перенос одного эмбриона на стадии бластоцисты. Не выявлено значимых различий по количеству ооцитов, числу зрелых ооцитов (MII), качеству переносимых эмбрионов между группами пациенток с дефицитом и достаточным уровнем витамина D. Однако частота наступления беременности была значимо ниже среди пациенток с дефицитом 25 (ОН)D в сыворотке крови. Аналогичную работу провели B. Rudick и соавт. [13]. Оценивались исходы ЭКО у пациенток с дефицитом и недостаточностью витамина D в сыворотке крови. В исследование были включены 188 пациенток, разделенных на три подгруппы по расовой принадлежности, ИМТ, возрасту, причине бесплодия. Дефицит витамина D коррелировал с низкой частотой наступления беременности у женщин белой расы в отличие от азиаток. Не выявлено корреляции между качеством и количеством эмбрионов и уровнем витамина D в обеих группах.

В проспективном исследовании C. Trably и соавт. [32] также определяли уровень 25 (ОН)D в сыворотке крови у 198 пациенток, проходящих лечение методом ЭКО. Авторы пришли к выводу, что нет корреляции между уровнем витамина D в сыворотке крови и частотой наступления беременности.

Исследование [33], в котором оценивалось влияние уровня витамина D на маркеры овариального резерва, в частности, на уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, показало, что достаточный уровень витамина D не влияет на концентрацию АМГ в сыворотке крови. Схожие результаты были получены в проспективном когортном исследовании, проведенном H. Cappy и соавт. [34]. У 50 пациенток с СПКЯ определяли высокий уровень АМГ и низкий уровень витамина D в сыворотке крови. Женщины были разделены на группы по уровню витамина D и на две подгруппы с нормальным овариальным резервом и СПКЯ. В каждой подгруппе пациентки получали препарат витамина D: по 2 ампулы по 100 000 МЕ (1 раз в 2 нед), если в сыворотке крови уровень 25 (OH)D был 20—29 нг/мл, 3 ампулы по 100 000 МЕ, если уровень 25 (OH)D составлял 10—19 нг/мл, и 4 ампулы, если уровень 25 (OH)D был ниже 10 нг/мл. Продолжительность лечения составляла 2 нед при недостаточности витамина D (2 ампулы), 4 нед — при дефиците (3 ампулы) и 6 нед — при авитаминозе (4 ампулы). В результате проведенного исследования не выявлено связи между уровнем витамина D и уровнем АМГ в сыворотке крови у женщин с СПКЯ и нормальным овариальным резервом. Однако L. Pal и соавт. [35] в рандомизированном исследовании c участием 540 пациенток установили, что уровень витамина D коррелирует с исходами программ ВРТ у женщин с СПКЯ и является независимым предиктором успеха стимуляции овуляции.

A. Paffoni и соавт. [36] также определяли уровень витамина 25 (OH)D в сыворотке крови у женщин в возрасте от 18 до 42 лет с ИМТ 18—28 кг/м² и нормальным овариальным резервом, согласно Болонским критериям. Участницы исследования были разделены на две группы: 154 пациентки с уровнем витамина D менее 20 нг/мл и 181 женщина с уровнем витамина D 20 нг/мл и более. Частота наступления беременности была выше (31%) во 2-й группе (с достаточным уровнем витамина D). Установлено, что у женщин с самым высоким уровнем витамина D в сыворотке крови были самые высокие показатели частоты наступления беременности. Авторы пришли к выводу, что витамин D влияет на женскую фертильность и исходы ЭКО. В то же время необходимы дополнительные исследования для подтверждения причинной связи и изучение потенциальной терапевтической пользы от приема витамина D.

В исследовании B. Rudick и соавт. [13], проведенном в 2012 г. в Лос-Анджелесе, участвовали 188 женщин с бесплодием, проходящих лечение методом ЭКО с аутологичными ооцитами. Шансы на наступление беременности у женщин с достаточным уровнем витамина D были выше, чем у женщин с его недостатком.

L. Abadia и соавт. [37] также пришли к выводу, что витамин D может быть ассоциирован с улучшением фертильности, но это очевидное преимущество не приводит к более высокой вероятности наступления беременности и родов живым плодом в программах ЭКО. В исследование были включены 100 женщин, которым в совокупности было проведено 168 циклов ЭКО. Определение концентрации 25 (OH)D в сыворотке крови осуществлялось между 3-м и 9-м днем стимуляции овуляции гонадотропинами. Средний уровень 25 (OH)D был высоким — 86,5 (33,5—155,5) нм/л. 91% испытуемых получали мультивитаминные комплексы.

Работа J. Franasiak и соавт. [38] посвящена выявлению корреляции между уровнем витамина D в сыворотке крови и частотой наступления беременности в свежем цикле ЭКО. В исследование были включены 517 пациенток, у которых определяли уровень витамина D в сыворотке крови в день введения триггера овуляции. Осуществлялся перенос 1 или 2 эмбрионов с предварительно проведенной преимплантационной генетической диагностикой, на 5-е сутки развития. При достижении эмбрионами стадии бластоцисты проводили биопсию трофэктодермы с обработкой полученного биоптата для комплексного хромосомного скрининга на основе количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Методика идентифицирует анеуплоидии 24 хромосом за 4 ч. У пациенток, которым был осуществлен перенос эуплоидных эмбрионов, уровень витамина D не был связан с исходом беременности.

Вызывают интерес работы, в которых исследовался уровень 25 (ОН)D в фолликулярной жидкости. Впервые такая работа была выполнена в Иране в 2010 г. S. Ozkan и соавт. [5] продемонстрировали, что уровень 25 (OH)D в фолликулярной жидкости отражает уровень витамина D в организме в целом. Количество выборки пациентов было не так велико, но удалось показать, что высокий уровень 25 (OH)D в фолликулярной жидкости увеличивает частоту наступления клинической беременности после ЭКО. Авторы показали, что содержание 25 (ОН)D в сыворотке крови и фолликулярной жидкости коррелирует друг с другом. Женщины с наступившей клинической беременностью демонстрировали более высокую насыщенность 25 (ОН)D фолликулярной жидкости в сравнении с пациентками с безуспешным циклом ЭКО. Также важно отметить, что у женщин с достаточным уровнем витамина D, проходящих стимуляцию овуляции гонадотропинами по короткому протоколу, число эмбрионов для переноса было больше, а частота наступления клинической беременности была выше.

В 2011 г. M. Georgios и соавт. [39] впервые проведено измерение уровня 25 (ОН)D в фолликулярной жидкости в комбинации с глюкозой у женщин, проходящих лечение методами ВРТ. Показано, что низкий уровень витамина D и глюкозы негативно влияет на качество эмбрионов и соответственно на исходы программ ВРТ.

A. Aleyasin и соавт. [40] определяли уровень витамина D в фолликулярной жидкости и сыворотке крови. Уровень 25 (ОН)D в фолликулярной жидкости отражает насыщенность организма витамином в целом. Но в данном исследовании не нашла подтверждения гипотеза, что дефицит витамина D играет основную роль в исходах программ ВРТ. К аналогичным выводам пришли R. Firouzabadi и соавт. [41]. В исследование была включена 221 женщина, проходящая программу ЭКО. Не было выявлено корреляции между уровнем витамина D в фолликулярной жидкости и сыворотке крови, а также между уровнем витамина D и частотой наступления беременности.

L. Farzadi и соавт. [42] в июне 2015 г. провели исследование, в ходе которого изучили корреляцию между уровнем 25 (OH)D в фолликулярной жидкости и исходами ВРТ, а также влияние 25 (OH)D на качество и количество ооцитов. Из 80 пациенток у 18 наступила беременность после ЭКО, у 62 — беременность не наступила.

Положительная корреляция была выявлена между уровнем 25 (OH)D, возрастом пациентки и успешной имплантацией эмбриона. Взаимосвязи между качеством и количеством ооцитов, оплодотворенных ооцитов, наступлением беременности и уровнем эстрадиола в сыворотке крови не выявлено. Однако обнаружены значимые различия в концентрации 25 (OH)D между двумя группами женщин. В группе беременных женщин концентрация витамина D в фолликулярной жидкости была выше. Согласно результатам проведенного исследования, при высоких значениях уровня 25 (OH)D в фолликулярной жидкости беременность после переноса эмбрионов в стимулированном цикле наступает в 1,2 раза чаще.

Однако, согласно данным крупного метаанализа [43], оценка уровня витамина D в сыворотке крови и пероральная поддержка в ходе программ ЭКО не являются необходимыми. G. Lindqvist и соавт. [44] оценили эффект высоких (1000 МЕ) и низких (500 МЕ) доз витамина D в исследовании с участием 1000 женщин в Швеции и не получили статистически значимых результатов. С другой стороны, по мнению G. Lindqvist, существует необходимость проведения исследования в различных популяциях.

Донорские программы ВРТ распространены среди женщин позднего репродуктивного возраста, пациенток, перенесших оперативные вмешательства на яичниках, с низким уровнем АМГ и числом антральных фолликулов. Более высокая частота наступления беременности в программах с донорскими ооцитами связана с более ранним возрастом доноров яйцеклеток [45]. Опубликован ряд научных работ, в которых исходы программ ЭКО с донорскими клетками ассоциированы не только с молодым возрастом донора, но и c концентрацией витамина D.

L. Ross и соавт. [46] изучили корреляцию между уровнем АМГ и концентрацией витамина D в сыворотке крови у пациенток в программе ЭКО с использованием собственных и донорских яйцеклеток. Авторы изучили частоту наступления беременности в 193 циклах ЭКО, включая программы с донорскими ооцитами. Проведена оценка уровня АМГ и 25 (ОН)D в сыворотке крови. Пациентки были разделены на три группы в соответствии с уровнем витамина D (дефицит — более 20 нг/мл, недостаточность — 20—30 нг/мл и достаточный уровень — более 30 нг/мл). Также были выделены три подгруппы: 55 доноров ооцитов; 81 пациентка, проходящая программу ЭКО в возрасте 20—37 лет, и 57 пациенток в возрасте 38—42 года. У доноров ооцитов и у женщин в возрасте 20—37 лет, проходящих стандартную программу ЭКО, статистически значимые различия между уровнем АМГ и статусом витамина D отсутствовали. Установлена положительная корреляция между уровнем АМГ и уровнем витамина D у доноров, но она не была статистически значима. У женщин с бесплодием в возрасте 38—42 лет, проходящих программу ЭКО, уровень АМГ был существенно снижен, как и уровень витамина D.

J. Briana и соавт. [47] в 2014 г. провели исследование, цель которого — уточнить роль витамина D в исходах ЭКО путем сравнения взаимосвязи между уровнем витамина D у реципиента и эффективностью переноса донорских эмбрионов. 99 реципиентов обследовались на базе Университета Северной Каролины. Определяли содержание 25 (OH)D в сыворотке крови реципиентов до момента переноса эмбрионов. Итогом исследования было наличие беременности в полости матки и сердцебиения плода на 7—8-й неделе гестации (т.е. частота прогрессирующей беременности). В ходе исследования показано, что в различных исследуемых группах (европеоиды, азиатки, испанки и афроамериканки) шанс наступления беременности у реципиентов с дефицитом витамина D был ниже (37%), чем у пациенток с достаточным уровнем витамина D (78%). Частота родов живым плодом составила 31% в группе пациенток с дефицитом витамина D и 59% в группе женщин-реципиентов с достаточным уровнем витамина D. По итогам исследования был сделан вывод, что недостаточность витамина D (25 (OH)D менее 30 нг/мл) ассоциируется с низким шансом наступления беременности у женщин-реципиентов, но отсутствует прямое воздействие уровня 25 (OH)D на прогрессирование беременности в программах с донорскими ооцитами.

Целью ретроспективного исследования A. Fabris и соавт. [48] было выявить корреляцию между уровнем общего и биодоступного 25 (ОН)D и частотой наступления беременности в программах со свежими донорскими ооцитами. В исследование были включены 267 пациенток, обратившихся за лечением методами ВРТ на базе частного центра. Среди реципиентов лишь 15,3% были с достаточным уровнем витамина D, у 50,2% был выявлен дефицит витамина D, а у 34,4% — недостаточность. Частота имплантации и частота наступления беременности были одинаково высокими во всех группах. Прогностической ценности не выявлено при оценке уровня общего и биодоступного витамина D.

Авторы [47, 48] пришли к выводу, что недостаточность и дефицит витамина D часто наблюдаются у женщин с бесплодием в регионах южной Европы, уровень биодоступного 25 (ОН)D лучше отражает насыщенность организма витамином в целом, но никак не коррелирует с частотой наступления беременности в программах с донорскими ооцитами. Опираясь на опыт коллег, авторы предполагают, что витамин D может влиять на оплодотворенную яйцеклетку опосредованно через эндометрий.

Перенос криоконсервированных эмбрионов широко используется в программах ВРТ и является наиболее эффективным ввиду достижения наиболее идеальных условий для имплантации (подготовка эндометрия, оптимальная синхронизация, уменьшение риска синдрома гиперстимуляции яичников и гиперкоагуляции, выполнение преимплантационной генетической диагностики и коррекция других экстрагенитальных патологий) [49].

В рандомизированном контролируемом исследовании A. Aflatoonian и соавт. [50] оценивали эффект лечения витамином D относительно исходов ЭКО после переноса криоконсервированных эмбрионов. В исследовании участвовали 128 женщин, из них у 114 была выявлена недостаточность витамина D. 57 пациенток получали 50 000 МЕ препарата холекальциферола в неделю, остальные участники исследования получали плацебо. Авторы пришли к выводу, что нет значимых различий по частоте клинической беременности между пациентками с недостаточностью витамина D и теми, у кого недостаточность была компенсирована в результате лечения.

В проспективном когортном исследовании A. van de Vijver и соавт. [51] проследили корреляцию между дефицитом витамина D и частотой наступления беременности после криопереноса. Частота наступления беременности была незначительно выше в группе женщин (39,5%) с нормальным уровнем витамина D в сравнении с группой женщин с недостаточностью и дефицитом витамина D (32,3%).

З.М.С. Наими и соавт. [52] провели исследование, целью которого было изучить влияние витамина D на имплантацию эмбриона и эффективность программ ВРТ. Группа, А — 201 пациентка, проходившая лечение методом ЭКО/ИКСИ со стимуляцией суперовуляции и переносом эмбриона в этом же цикле, группа В — 111 пациенток, у которых беременность не наступила в стимулированном цикле, и они продолжили лечение бесплодия методом переноса криоконсервированных эмбрионов. IA, IB подгруппа — дефицит витамина D, IIA, IIB — недостаточность витамина D, IIIA, IIIB — достаточный уровень витамина D. В группе, А у пациенток с дефицитом витамина 25 (OH)D клиническая беременность наступила лишь у 60 пациенток из трех подгрупп (IA — 35,7%, IIA — 29,7%, IIIA — 25,7%), различия статистически незначимы (p>0,05). В группе В беременность наступила у 63 женщин из трех подгрупп (IB — 38,5%, IIB — 53,3%, IIIB — 73,1%), что является статистически значимым результатом (p<0,05). Показано, что у пациенток с достаточным уровнем витамина D (подгруппы IIIA и IIIB) частота наступления беременности выше. При сравнении подгрупп IIIA и IIIB частота наступления беременности в криоцикле ЭКО была выше в 2,5 раза. При переносе криоконсервированных эмбрионов наблюдалась прямая связь между уровнем витамина D в крови и эффективностью программ ВРТ, т. е. наибольшая частота наступления клинической беременности отмечалась в подгруппе с нормальным уровнем витамина D. Авторы показали, что в циклах без стимуляции овуляции с переносом криоконсервированных эмбрионов нормальный уровень витамина D в крови ассоциирован с успешной имплантацией и повышением частоты наступления клинической беременности.

Механизмы влияния витамина D на исходы ЭКО на данный момент остаются до конца не изучены. Доказано влияние уровня витамина D на стероидогенез в яичниках. Не получен ответ на вопрос: чем же обусловлено влияние витамина D — на качество яйцеклеток или толщину эндометрия? В настоящее время существуют исследования, подтверждающие связь витамина D с репродуктивной системой вследствие обнаружения рецепторов к витамину D в матке и яичниках [12].

In vitro витамин D увеличивает уровень стероидных энзимов 3b-HSD mRNA (3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа мРНК) и продукцию прогестерона, т. е. витамин D активизирует стероидогенез. В течение нормального менструального цикла лютеинизированные клетки гранулезы после овуляции становятся желтым телом, а 1,25-дигидроксивитамин D₃ может потенцировать лютеинизацию гранулезных клеток, что выражается в увеличении продукции прогестерона. Таким образом обеспечивается наилучшая поддержка эндометрия, снижение контрактильности миометрия [53].

В работе K. Garbedian и соавт. [12] частота наступления беременности после ЭКО была выше у женщин с достаточным уровнем витамина D, но не было выявлено влияния витамина D на качество эмбрионов. Предполагается, что витамин D воздействует на пролиферацию эндометрия и тем самым увеличивает шансы на наступление беременности.

Существует положительная корреляция между уровнем циркулирующего витамина D и уровнем АМГ в сыворотке крови. Это предполагает новые взаимосвязи между нутриентом и клинически используемым маркером овариального резерва. Тот факт, что добавление витамина D в рацион предотвращает сезонные изменения уровня АМГ в сыворотке крови, четко указывает на то, что выработка АМГ регулируется витамином D [54]. В исследовании Y. Li и соавт. [55] выявлена корреляция между уровнем АМГ и 25 (ОН)D в фолликулярной жидкости у пациенток молодого возраста. У женщин в возрасте 24—36 лет уровень АМГ и 25 (ОН)D был значимо ниже в группе (n=46) со сниженным овариальным резервом, чем в группе (n=41) с нормальным овариальным резервом.

Zaher O. Merhi и соавт. [56] провели многоцентровое проспективное исследование c охватом 388 женщин позднего репродуктивного возраста с ВИЧ- инфекцией, где оценивалась корреляция между уровнем 25 (ОН)D и АМГ в фолликулярной жидкости до и после подтверждения наличия ВИЧ. Выявлено, что низкий уровень 25 (ОН)D негативно сказывался на качестве эмбрионов и коррелировал с низким уровнем АМГ как у ВИЧ (+), так и у ВИЧ (–) пациенток. С другой стороны, P. Drakopoulos и соавт. [33] пришли к выводу, что витамин D не влияет на овариальный резерв, уровень АМГ, число антральных фолликулов у женщин с бесплодием.

В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Иране в 2014 г., авторы пришли к выводу, что витамин D стимулирует рост эндометрия у пациенток с СПКЯ. В исследовании были выделены две группы: в 1-й группе 55 женщин получали витамин D в инъекциях внутримышечно (300 000 МЕ), во 2-й группе пациенток (n=55) использовали плацебо, после чего была проведена внутриматочная инсеминация. Не выявлено статистически значимых различий между количеством доминантных фолликулов и частотой наступления беременности после внутриматочной инсеминации, но толщина эндометрия была выше в группе, которая получала витамин D [57].

Ряд авторов предполагают, что витамин D вовлечен в механизм взаимодействия между эмбрионом и эндометрием. P. Vigano и соавт. [58] изучили локализацию и регуляцию 1-альфа-гидроксилазы в эндометрии небеременных женщин и эндометрии на стадии ранней беременности. Образцы эндометрия были взяты у женщин, которым была выполнена эндоскопическая операция для прохождения лапароскопии при бесплодии неясного генеза, тазовой боли и доброкачественных патологиях яичников. Все испытуемые были моложе 40 лет, с регулярным менструальным циклом и не получали гормоны последние 3 мес. Образцы эндометрия были взяты у 77 женщин. В эндометриальных клетках определяли уровень 1-альфа-гидроксилазы и рецепторов витамина D. Установлено, что экспрессия гена 1-альфа-гидроксилазы в стромальных клетках эндометрия происходит независимо от фазы менструального цикла, но значительно возрастает в децидуальной ткани на ранних сроках беременности. Децидуальная ткань была получена от 38 здоровых женщин, которым было произведено плановое прерывание беременности на сроках от 8 до 13 нед. Результаты исследований, выполненных на нормальных стромальных клетках эндометрия, полученных из различных образцов (n=13 и n=15 в пролиферативной и секреторной фазах соответственно), и децидуальных клетках, полученных из различных образцов (n=25), показали, что уровень 1-альфа-гидроксилазы мРНК был одинаковым в стромальных клетках эндометрия независимо от фазы цикла, но был значительно увеличен в децидуальных клетках (р<0,05). С целью выявления, может ли циклический эндометрий быть мишенью для действия 1,25-дигидроксивитамина D₃, оценивалось методом вестерн-блоттинга. Измеряли присутствие белка VDR ядерного рецептора в пролиферативных (n=3) и секреторных (n=3) эндометриальных клетках. Ранее было показано, что децидуальные клетки (n=4) экспрессируют рецептор витамина D и используются в качестве положительного контроля [59].

Обработка стромальных клеток эндометрия 25 (OH)D₃ приводила к существенной и дозозависимой продукции гормона 1,25-дигидроксивитамина D₃, указывая тем самым, что эндометрий представляет собой область локального превращения из предшественника в активную форму [60].

Кальцитриол связывается с рецепторами витамина D в эндометрии и увеличивает выработку белка кальбиндина, остеопонтина и НОХА10 гена, которые являются основными в процессах имплантации и плацентации [61].

Эффект витамина D в матке может проявляться либо через регуляцию специфических генов-мишеней, либо через хорошо установленные иммуномодулирующие эффекты гормона [62, 63]. Среди целевых генов есть ген кальбиндинов (витамин D зависимые кальцийсвязанные белки), которые являются критическими для имплантации [63, 64], и они, как известно, транскрипционно регулируются витамином D в разных типах клеток [65].

Остеопонтин является кислотной частью небольшого интегринсвязывающего лиганда N, относящегося к гликопротеиновому семейству белков внеклеточного матрикса цитокинов. Также остеопонтин является молекулой адгезии и играет роль в имплантации и децидуализации. Этот универсальный белок является основным компонентом микроокружения матки и плаценты и оказывает свое влияние как компонент секреции эндометриоидных желез, и как ген, продуцируемый стромальными клетками эндометрия [66].

HOX-гены — необходимые регуляторы роста и развития эмбриона также имеют большое значение для пролиферации эндометрия, дифференцировки его клеток, рецептивности и децидуализации [67]. Секреция мРНК HOXA10 происходит в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия в секреторную фазу и достигает своего пика во время «окна имплантации» [68].

Эндометриальная экспрессия НОХА10 коррелирует с действием витамина D [58, 61]. P. Vigano и соавт. [58] рассмотрели возможное действие 1,25-дигидроксивитамина D₃ как естественного регулятора иммунной системы. Важно отметить, что эти эффекты можно рассматривать в контексте локальных иммунных реакций, которые являются критическими для развития нормальной беременности. Действительно, при успешной беременности цитокиновый профиль, как полагают, сдвигается от клеточно-опосредованных ответов (Т-хелпер (Th) тип 1) к гуморальному иммунитету (Th2-тип) [69]. Витамин D ингибирует секрецию интерлейкинов (IL)-12, -2, фактора некроза опухоли (TNF) и γ-интерферона Т-клетками, макрофагами и дендритными клетками [62].

Интересным является, что IL-1 вызывает сильное увеличение экспрессии мРНК 1-альфа-гидроксилазы в стромальных клетках эндометрия. Предполагается, что IL-1 активно участвует в синхронизированном взаимодействии эндометрия и эмбриона под влиянием стероидных гормонов. Наличие фермента CYP24, который катализирует синтез активной формы витамина D в циклическом эндометрии и его регуляцию в I триместре беременности, подтверждает возможность того, что этот гормон может быть вовлечен в некоторые механизмы наступления или поддержания беременности [70]. Децидуальные клетки-киллеры снижают синтез цитокинов CSF2, IL-1, -6 и TNF [61]. Кальцитриол также задерживает продукцию цитокинов в эндометриальных клетках в целом, что часто наблюдается у женщин с неоднократными выкидышами в анамнезе. Таким образом, можно предположить, что витамин D может играть существенную роль в лечении привычного невынашивания [71].

Рецепторы витамина D продолжают увеличивать экспрессию 1-альфа-гидроксилазы в течение I и II триместров [72]. В культивированном синцитиотрофобласте кальцитриол регулирует синтез хорионического гонадотропина человека, а тот в свою очередь стимулирует секрецию прогестерона и эстрадиола [73, 74]. Предполагается, что кальцитриол регулирует нормальное развитие плаценты, а снижение экспрессии 1-альфа-гидроксилазы приводит к развитию преэклампсии во время беременности [75].

Таким образом, имплантация эмбриона — это взаимодействие постоянно меняющихся молекул, организованный и сложный процесс. С течением времени список и роль разных биомаркеров в регуляции имплантации расширяются. Видимо, не существует какого-то одного универсального маркера. Необходим комплексный подход и дальнейшее изучение факторов и периода наибольшей восприимчивости эндометрия, в том числе роли витамина D в этих процессах для предотвращения неудач имплантации [76].

Доказано, что витамин D участвует в функционировании репродуктивной системы женщин и вовлечен в патогенез многих гинекологических заболеваний, в том числе бесплодия, однако точные механизмы остаются неизвестными. Накапливается все больше данных о влиянии дефицита и недостаточности витамина D на эффективность программ ВРТ, однако данные чрезвычайно противоречивы. Витамин D оказывает модулирующее действие на синтез стероидных гормонов и влияет на рецептивность эндометрия. Возможно, неоднородность получаемых результатов связана с различными типами программ ВРТ, с изменениями, возникающими в результате индукции суперовуляции. В связи с этим перспективным является изучение влияния уровня витамина D на результаты различных программ ВРТ, в том числе ЭКО в нестимулированном (естественном) ц