Миома матки — наиболее распространенная доброкачественная опухоль, которая встречается у 30—35% женщин, чаще в позднем репродуктивном возрасте; примерно у 30% пациенток она становится симптомной. Миома матки является причиной снижения качества жизни у значительной части женского населения. В 2018 г. опубликованы результаты многоцентрового исследования, касающегося потери рабочего времени и снижения производительности труда у женщин с симптомной миомой матки [1].

В России, по данным разных авторов, миома матки в 50—70% становится причиной гистерэктомии. Трудно отрицать тот факт, что сегодня пациентка ждет от врача решения в пользу медикаментозной терапии, а не хирургического лечения миомы матки. Категорический отказ от хирургического лечения мотивирован осведомленностью женщины о его последствиях; определенную роль играют и атрибуты современного социума — позднее материнство, повторные браки, стремление сохранить качество жизни на нормальном уровне [2]. Наличие миомы матки повышает риск возникновения аномального маточного кровотечения и ассоциировано с неблагоприятным репродуктивным прогнозом [3—5].

Аномальные маточные кровотечения, анемия, боли в области малого таза и сопутствующие гиперпластические процессы в эндометрии являются показанием к назначению медикаментозных средств либо к хирургическому лечению. Согласно федеральным Клиническим рекомендациям, медикаментозное лечение относится к первой линии терапии симптомной миомы матки [2].

Для каждой пациентки разрабатывают индивидуальную тактику ведения, т. е. подход должен быть строго персонифицированным. Крайне важным аспектом такого подхода является определение факторов риска рецидива миомы у женщин, которым проведено хирургическое лечение.

По данным Ф.М. Есенеевой, основные предикторы возникновения и прогредиентного течения миомы матки следующие: клинические проявления; наличие миомы матки в семейном анамнезе; сахарный диабет, хронический стресс и склонность к неврозам; нереализованное или позднее деторождение; хронические воспалительные заболевания органов малого таза; ожирение; выскабливание стенок полости матки в анамнезе [6].

В 90-х годах прошлого века в серии исследований установлено, что ткани лейомиомы экспрессируют более высокие уровни ядерных рецепторов прогестерона (PR) в отличие от остального неизмененного миометрия [7—10]. Обе изоформы (А и В) ядерных PR кодируются одним геном (PGR), расположенным на 11 хромосоме (11q22—q23), однако экспрессия PGR контролируется двумя промоторами. Вследствие этого происходит транскрипция двух основных вариантов микроРНК, которые в зависимости от инициации дистального или проксимального трансляционного стартового кодона кодируют два белка соответственно: полноразмерный PR-B (116 кДа) и более короткий PR-A (94 кДа), регуляторный домен которого состоит из 164 аминокислот. По своей сути обе изоформы ядерного PR являются лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, которые не имеют уникальной для данного рецептора системы внутриклеточных киназ, а используют внутриклеточные мессенджеры [11, 12].

В исследовании T. Maruo и соавт. на культурах клеток лейомиомы матки и нормальных клеток миометрия продемонстрировано, что в культуре лейомиомы отмечается повышенная экспрессия B-изоформы PR, в то же время не установлено статистически значимых различий в экспресии А-изоформы PR. Также обнаружено, что соотношение PR-A/PRB коррелирует с экспрессией фактора роста эндотелия сосудов VEGF и его рецептора VEGFR, а также проангиогенного вазоактивного пептида адреномедуллина ADM и его рецептора ADMR. Введение прогестерона в клеточные культуры приводило к увеличению экспрессии эпидермального фактора роста EGF, при этом введение эстрогена не изменяло экспрессии EGF; однако экспрессия рецептора EGF имела только эстроген-зависимые механизмы. Кроме этого, авторами установлено, что прогестерон усиливал экспрессию внутриклеточного белкового фактора, регулятора апоптоза Bcl-2 и фактора некроза опухоли альфа TNF-α.

Авторы сделали вывод, что блокирование PR приводит к снижению клеточной пролиферации, а также VEGF-зависимого и ADM-зависимого ангиогенеза в клетках миомы, но не в нормальных миоцитах; при этом стромальное клеточное микроокружение может модулировать данные процессы.

В исследовании Y. Shimomura и соавт., выполненном на однослойных культурах клеток лейомиомы, показано, что обработка культуры прогестероном приводит к усилению пролиферативного потенциала клеток лейомиомы; это выражается в экспрессии ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и иммунореактивного EGF в клетках лейомиомы. Авторами сделан вывод, что индуцированный прогестероном EGF играет решающую роль в качестве локального фактора регулирования роста лейомиомы [13—15].

В экспериментальном исследовании ксенотрансплантат миомы матки, полученный из послеоперационного материала, использовали для подкожной трансплантации 3 различным линиям инбредных лабораторных животных (овариоэктомированные самки иммунодефицитных мышей). Установлено, что перевитые трансплантаты миомы матки от 4 различных доноров через 60 дней после трансплантации экспрессировали PR, при этом введение прогестерона усиливало клеточную пролиферацию, а введение мифепристона статистически значимо уменьшало рост трансплантата (p<0,0001) [16].

В проспективном исследовании D. Mavrelos и соавт. с включением 122 женщин с миомой матки в возрасте от 27 до 45 лет (средний возраст в момент начала исследования 40 лет) и средним интервалом наблюдения 21,5 (8—90) мес изучена «естественная история» развития миомы матки. У 39,3% обследуемых женщин выявлены одиночные миоматозные узлы, у 60,7% — множественная миома матки. Авторами в процессе динамического наблюдения на основании данных ультразвукового исследования установлено, что скорость роста миоматозных узлов коррелирует с их локализацией: среднегодовое увеличение размера интрамуральных миоматозных узлов составило 53,2 (11,2—217)%, субсерозных миоматозных узлов — 25,1 (1,1—87,1)%, субмукозных миоматозных узлов — 22,8 (11,7—48,3)%; p=0,012. При этом у женщин до 35 лет включительно медиана среднего увеличения размера миоматозных узлов составила 69,1 (8,3—185,1)%; у женщин старше 35 лет — 29,8 (0—78,7)%; p=0,113. Авторами рассчитан среднегодовой темп роста узла в зависимости от размера: миоматозные узлы диаметром до 20 мм увеличивались в среднем на 51,3 (9,3—210,3)% в год; более 50 мм — на 40,7 (14,1—67,0)% в год; от 20 до 50 мм — на 16,8 (7,4—63,0)% в год (p=0,007) [17].

Снижение темпов роста миоматозных узлов в пременопаузе подтверждает данные, полученные ранее S. Peddada и соавт. Указанные авторы, обследуя пациенток с применением магнитно-резонансной томографии, оценили динамику изменения 262 миоматозных узлов (диапазон диаметра 1—13 см) у 72 женщин в пременопаузе (11,8% женщин имели одиночную миому, 17,6% — 2 миоматозных узла, 70,6% — 3 и более). Средний показатель прироста объема миоматозного узла за 6 мес составил 9% (диапазон от —89% до +138%), при этом 7% миом спонтанно регрессировали на 20% и более. При множественных миомах скорость изменения объема миоматозных узлов имела статистически значимые различия (р<0,001) [18].

В исследовании H. Taylor и соавт. у женщин с подслизистой миомой обнаружено снижение экспрессии гена HOXA10 в эндометрии, причем не только в области эндометрия, близко расположенного к миоме. Снижение экспрессии гена HOXA10 негативно отражается на процессе имплантации эмбрионов, даже в отсутствие гистологических изменений в эндометрии [19].

В ходе исследования, выполненного D. Sinclair и соавт., при культивировании суспензии миоматозных узлов, полученных из операционного материала после выполнения гистерэктомии и гистерезектоскопии, с культурой эндометриальных стволовых клеток (ESC), установлено статистически значимое снижение экспрессии эндометриальными стволовыми клетками генов BMP-1, HOXA10 и LIF, что свидетельствует о потенциальном нарушении процессов децидуализации эндометрия при миоме матки. При выполнении иммуногистохимического исследования эндометрия, ассоциированного с миомой матки, выявлена 3—5-кратная сверхэкспрессия TGF-β3 при снижении экспрессии BMPR-1A, BMPR-1B и BMPR-2 по сравнению с эндометрием при неизмененном миометрии. Авторы отмечают, что данные изменения при миоме матки приводят к нарушению дифференцировки ESC в сосудах эндометрия и последующей гиперэкспрессии генов антикоагуляционного звена гомеостаза [20].

В исследовании M. Cubellis и соавт. установлено, что в ткани лейомиомы повышается экспрессия PAI-1 в 4 раза по сравнению с неизмененным миометрием. Повышенный уровень экспрессии PAI-1 способствует нарушению фибринолитического процесса в окружающих сосудах, что клинически проявляется аномальным маточным кровотечением [21, 22].

Целью медикаментозного лечения миомы матки является облегчение или ликвидация симптомов, связанных с этим заболеванием, регресс миоматозных узлов (уровень доказательности С). При выборе варианта медикаментозной терапии следует оценивать не только его эффективность, но и безопасность, переносимость, а также принимать во внимание рентабельность лечения.

Результаты исследований, выполненных в течение последних 15 лет, значительно изменили наши представления о PR, механизмах действия прогестинов и антипрогестинов. Современное название группы лекарственных веществ, действие которых опосредовано PR, — селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП) [23]. В эту группу отнесены препараты мифепристон, улипристал, азоприснил, онапристон и др. Структурные формулы основных представителей СМРП приведены на рисунке

Что стоит за термином «селективный модулятор PR» и почему он заменил привычные «агонист/антагонист»? К СМРП мало применимы термины «агонист» и «антагонист». В общепринятом представлении агонист — активирует рецептор, антагонист — блокирует рецептор. В присутствии антагониста рецептор находится в неактивном состоянии, при этом доступ к эндогенному активатору/лиганду закрыт. Антагонист не обладает собственной внутренней активностью, поэтому в отсутствие агониста его действие не обнаруживается [25]. Антипрогестины (или СМПР), связываясь с PR, всегда изменяют конформацию рецептора (расположение молекулы рецептора во внутриклеточном пространстве), переводя его из неактивного в другое конформационное состояние [24]. Под неактивным состоянием подразумевают олигомерный комплекс, включающий PR и белки теплового шока. Он не способен транслоцироваться в ядро клетки-мишени и находится в покоящемся состоянии.

Образующиеся комплексы рецептор—антипрогестин переходят в ядро, связываются с определенными последовательностями ДНК в регуляторных областях генов, активность которых они регулируют. В ходе следующего этапа антигестаген в комплексе с PR может проявить активирующее или ингибирующее действие на активность (экспрессию) гена. Это зависит от того, какой тип корегулятора к нему присоединится (будет рекрутирован). Корегуляторы, как и PR, относятся к факторам транскрипции — самому большому семейству белков человека; они составляют около 10% (порядка 3000) от всех генов в геноме.

Если присоединяется коактиватор (белки семейства SRC, KLF), эффект будет активирующий (агонистическое действие, свойство энхансера); если в образованный транскрипционный комплекс входит корепрессор (NCoR и SMRT), то эффект будет ингибирующий (антагонистическое действие). СМРП регулируют работу не одного, а целого набора генов, экспрессия которых усиливается или, напротив, подавляется при действии СМРП, осуществляя модуляцию активности генома [26]. Каждый СМРП обладает присущим только ему спектром модуляции — сочетания антагонистического и активирующего действия. СМРП способны оказывать разнонаправленное влияние на функциональную активность клеток [24]: вызывать дифференцировку, гиперплазию эндометрия; возможны антипролиферативное и проапоптотическое действие [27] и антиапоптотический эффект [23], в том числе и ранее неизвестные гистопатологические изменения эндометрия, характерные для лечения с применением СМРП — так называемые изменения эндометрия, ассоциированные с СМРП (PAEC) [28].

Формирование новых представлений о механизмах действия прогестерона и СМРП во много обязано развитию клеточной и молекулярной биологии в научных исследованиях. Приведем только один пример. Возможность полностью выключать активность одного из генов (нокаут гена) позволила оценить роль различных изоформ PR-А и PR-В в овуляции, имплантации, формировании молочных желез. По результатам теста Клаубера—МакФейла, мифепристон — единственный полный антагонист прогестерона из СМРП, используемых в клинической практике. Не случайно одним из показаний к применению мифепристона является медицинский аборт; у 80% женщин этот препарат в средней фазе развития желтого тела проявляет лютеолитические свойства. Напомним, тест Клаубера—МакФейла заключается в оценке способности испытуемого соединения стимулировать/подавлять функциональную пролиферацию эндометрия матки инфантильных крольчих, предварительно подвергнувшихся действию эстрогенов.

Мифепристон (RU-486) — синтетический 19-норстероидный СМРП с преимущественно антагонистической активностью в отношении PR и, в меньшей степени, глюкокортикоидных рецепторов, при этом эффект реализуется в основном за счет связывания с рецепторами и устранения действия прогестерона и кортикостероидов. Мифепристон в 80-е годы прошлого века получил шифровое обозначение RU 38486, где RU — сокращенное название лаборатории французской фармацевтической компании Roussel-Uclaf, 38 — порядковый номер химического вещества, синтезированного в данной лаборатории, 486 — номер лаборатории. В настоящее время RU 38486 (RU 486) широко известен под названием мифепристон (в РФ — препарат Гинестрил), это самый изученный СМРП. В 1993 г. опубликована работа A. Murphy и соавт., в которой описан первый успешный опыт применения RU 486 (мифепристона) в дозе 50 мг для лечения миомы в течение 3 мес [29]. В 2012 г. в обзорной статье M. Sabry и соавт. отмечено, что мифепристон — хорошо известный антигестаген, который применяется вот уже более 20 лет по различным показаниям, в том числе он перспективен в лечении лейомиомы матки в дозе от 5 мг до 50 мг в течение 3 мес [30]. Таким образом, путь от обнаружения перспективного химического вещества до проверенного временем клинического применения мифепристона у женщин с миомой матки занял около 30 лет.

Следует отметить, что прогестерон связывается также с рецепторами стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералкортикоидов и андрогенов. Одно из предположений, вытекающее из результатов экспериментальных работ, заключается в том, что проапоптотическое действие мифепристона, который близок по рецепторному профилю к эндогенному гестагену прогестерону, реализуется (наряду с другими возможными механизмами) через связывание с рецепторами андрогенов [24]. Мифепристон может ингибировать рост клеток и индуцировать апоптоз более активно, чем ORG-31710 и улипристал [31]. Можно предположить, что клиническая эффективность мифепристона в отношении динамики размеров миоматозных узлов также может быть более высокой по сравнению с другими модуляторами прогестероновых рецепторов.

Учитывая, что мифепристон, подобно природному гестагену прогестерону, способен связываться с рецепторами глюкокортикоидов, необходимо определить диапазон терапевтических доз, в которых мифепристон проявляет антиглюкокортикоидные свойства. Зарегистрированный FDA лекарственный препарат vифепристон содержит 300 мг действующего вещества мифепристон. Одним из показаний к применению является коррекция гипергликемии у пациентов с эндогенным синдромом Кушинга (гиперкортицизм, избыточное образование гормонов коры надпочечников) в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, т. е. мифепристон устраняет симптомы гиперкортицизма. Прием мифепристона сопровождается повышением уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола — это компенсаторная реакция на блокаду мифепристоном рецепторов глюкокортикоидов. При этом симптомы гиперкортицизма не наблюдаются. Наиболее полно опыт и перспективы применения препарата мифепристон для лечения пациентов с синдромом Кушинга представлены в публикации S. Johanssen и соавт. [32]. Препарат мифепристон препятствует развитию негативных симптомов, сопровождающих синдром Кушинга, таких как повышение уровня кортизола и активация гипофизарно-надпочечниковой системы (ГНС). Изученные дозы препарата мифепристон для лечения синдрома Кушинга составляют от 5 до 20 мг/кг/сут. В официальной инструкции к препарату мифепристон рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут и может быть увеличена с шагом 300 мг до максимальной дозы 1200 мг/сут, но не должна превышать 20 мг на 1 кг массы тела в сутки.

Существенные отличия в терапевтических дозах препарата мифепристон для лечения миомы и синдрома Кушинга обоснованы в результате экспериментального сравнительного исследования. В условиях in vitro IC50 (концентрация вещества, при которой 50% рецепторов оккупировано) для мифепристона по отношению к PR составляет 0,025 нM, тогда как по отношению к рецепторам глюкокортикоидов — уже 2,2 нM [33]. Другими словами, для проявления антиглюкокортикоидной активности концентрация мифепристона должна быть в 100 раз выше, чем для проявления его антипрогестеронового эффекта.

При сравнении действия препаратов мифепристон и Элла (улипристал 30 мг, предназначен для экстренной контрацепции), выяснено, что улипристала ацетат (УА) и его метаболиты обладают выраженным влиянием на рецепторы глюкокортикоидов: относительная связывающая активность (за 100% принят показатель дексаметазона) мифепристона составляет 88%, для УА — 53%, его монодиметилированного метаболита — 55% [34]. В регистрационном досье препарата Элла приводится информация о сродстве действующего вещества и его метаболита к PR в матке (экспериментальные данные) [34]. Относительная связывающая активность (за 100% принят показатель прогестерона) мифепристона составляет 99%, для активного метаболита мифепристона — 132%, для УА — 85%, для метаболита УА — 101%.

Значения аффинитета к PR у мифепристона и его метаболита несколько выше, чем у улипристала ацетата и его метаболита. Возможно, это указывает на более выраженную тропность мифепристона к рецепторам гестагенов.

Как указано выше, мифепристон, являясь родоначальником группы СМРП, представляет собой хорошо изученное вещество; однако интерес к нему не ослабевает. В настоящее время исследуется его онкопротективное действие, в том числе в отношении ткани молочной железы [35, 36], а влияние на окислительный стресс рассматривается в качестве одного из возможных механизмов подавления мифепристоном роста раковых клеток яичника [28].

В ходе рандомизированного контролируемого исследования, выполненного C. Feng и соавт., оценен эффект лечения симптомной миомы матки у пациентов, получавших мифепристон в дозах 2,5 и 5,0 мг (n=43) в течение 3 или 6 мес, по сравнению с плацебо (n=19). Установлено уменьшение размеров матки и меноррагии (18%, p<0,001), все пациентки отметили снижение выраженности болевого синдрома на основании опросника МакГилла (28%, p<0,001), что также проявлялось значительным улучшением качества жизни [37].

В систематическом обзоре Ассоциации Кохрана (Кохрановский обзор) приведены результаты 3 рандомизированных сравнительных исследований с участием 112 женщин. В одном из них оценка эффективности мифепристона в лечении миомы матки, сопровождающейся клиническими проявлениями, показала значительное снижение объема кровопотери (относительный риск ОР=17,84; 95% доверительный интервал ДИ от 6,72 до 47,38; 77 женщин) и выраженное улучшение качества жизни у женщин, использующих мифепристон в сравнении с плацебо [38].

По данным метаанализа, в ходе 11 рандомизированных контролируемых исследований с участием 780 женщин с симптомным течением миомы матки пациентки принимали от 2,5 до 25 мг мифепристона в сутки в течение 3—6 мес. Доказано, что мифепристон значительно уменьшал объем матки и лейомиомы и эффективно купировал симптомы этого заболевания [39].

В проспективном исследовании участвовали 20 пациенток в возрасте от 32 до 45 лет с миомой матки, соответствующей по размерам 6—10-недельной беременности, с интерстициальной и субсерозной локализацией миоматозных узлов. Мифепристон назначали с 1-го дня менструального цикла ежедневно, непрерывно в дозе 50 мг от 3 (n=12) до 6 (n=8) мес. После 1 мес лечения у всех пациенток наступила аменорея, при этом менструальная функция восстанавливалась через 40—42 дня после окончания лечения. У 17 (85%) пациенток обследуемой группы через 3 мес от начала лечения объем матки уменьшился на ½ объема первоначальной величины; у 8 пациенток, продолжавших прием препарата в течение 6 мес, — на 2/3 объема по сравнению с исходными данными. При анализе уровней провоспалительных цитокинов спонтанная продукция интерлейкина IL-8 и TNF-α, определяемая в сыворотке крови у пациенток с миомой матки, не отличалась от показателей у здоровых женщин, однако она оказалась значительно повышенной после лечения мифепристоном. Известно, что IL-8 принимает участие в остановке кровотечения во время менструации [40].

В исследовании Т.Е. Самойловой в результате применения мифепристона в дозе 50 мг/сут в течение 3 мес у женщин (n=30) с лейомиомой матки отмечены уменьшение кровотечения, сокращение объема матки и доминантных узлов, снижение интенсивности боли. На фоне терапии понижались экспрессия эстрогеновых рецепторов и PR, индекс пролиферации и уменьшалась васкуляризация лейомиомы [41].

И.Ф. Фаткуллин и соавт. в проспективном исследовании с включением 126 женщин в возрасте 24—42 лет с интерстициальной миомой матки (L3—L5 типов по FIGO, средний размер узла 4,4±1,5 см) в сочетании с бесплодием после комбинированного лечения зафиксировали рецидивы у 48 (38,1%) больных в виде мелких миоматозных узлов, при этом средний интервал до появления первого рецидива составил 25—26 мес у пациенток, получивших лекарственное лечение миомы матки в неоадъювантном режиме, и 15± 3 мес у женщин, которым выполнено только хирургическое лечение. Медиана длительности наблюдения составила 3,5 (2—6) года. По результатам данного исследования, выполнение лапароскопической миомэктомии снижало вероятность наступления беременности в 3,5 раза у пациенток старше 40 лет (95% ДИ от 2,8 до 4,3; p=0,03), в 1,6 раза — у пациенток 35—40 лет (95% ДИ от 1,2 до 2,3; p=0,02). После хирургического или комбинированного лечения миомы матки беременность наступила у 41,3% пациенток. Авторами на основании полученных данных сделан вывод, что удаление миоматозных узлов далеко не всегда способствует улучшению репродуктивной функции, особенно у женщин старшего репродуктивного возраста [42].

Таким образом, длительный клинический опыт применения препарата мифепристон делает его самым проверенным и изученным лекарственным средством для медикаментозной терапии миомы матки.

Многочисленные исследования эффективности медикаментозной терапии миомы матки с помощью селективных модуляторов прогестероновых рецепторов показали, что мифепристон как наиболее изученный препарат из этой группы отличается эффективностью и высоким профилем безопасности в лечении этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Тапильская Наталья Игоревна — д.м.н., проф., ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» РАН, Менделеевская линия, дом 3, Санкт-Петербург, 199034, Россия, телефон: +7(812)328-9822, e-mail: tapnatalia@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5309-0087

Tapilskaya Natalya Igorevna — Doctor of medical sciences, Professor, Leading Researcher of the Department of Assisted Reproductive Technologies D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, St. Petersburg 199034, Mendeleyevskaya Line 3, Russia, tel.: +7(812)328-9822, e-mail: tapnatalia@yandex.ru

Духанин Александр Сергеевич — д.м.н., профессор кафедры молекулярной фармакологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Островитянова, 1, Москва, 117997, Россия, тел. +7(499)766-4157, e-mail: das03@rambler.ru

Dukhanin Alexandr Sergeevich — Doctor of medical sciences, Professor of Department of molecular pharmacology, N.I. Pirogov Russian national research medical University Ministry of health of the Russian Federation, Ostrovityanova St. 1, Moscow 117997, Russia, tel. +7(499)766-4157, e-mail: das03@rambler.ru

Глушаков Руслан Иванович — к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Литовская, дом 2, Санкт-Петербург, 194100, Россия, тел.: +7(812)416-5282

Glushakov Ruslan Ivanovich — candidate of medical sciences, associate Professor of Department of pharmacology Saint Petersburg State Pediatric Medical University, St. Petersburg 194100, Lithuanian street, 2, Russia, tel. +7(812)416-5282