Эндометриоз в структуре гинекологической заболеваемости занимает 3-е место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы [1]. Частота эндометриоза у женщин репродуктивного возраста, по данным разных авторов [2, 3], варьирует в достаточно широких пределах — от 7 до 50%, причем в последние годы отмечается ее неуклонный рост. Эндометриоз, проявляясь в 20—40% случаев бесплодием, в 70—80% случаев — дисменореей и/или хронической тазовой болью, значительно ухудшает качество жизни женщин и до сих пор является медицинской проблемой, полностью не изученной как с патогенетических, так и с терапевтических позиций.

Несмотря на интенсивные исследования, проводимые в течение последних 30 лет, этиология и патофизиология эндометриоза еще недостаточно выяснены. Для объяснения загадочного феномена эндометриоза предложено множество теорий. Наиболее распространена теория ретроградной менструации; существование этой гипотезы поддерживается данными о том, что эндометриоз развивается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, а затем подвергается регрессии в период менопаузы. Однако частота эндометриоза намного меньше по сравнению с частотой случаев ретроградной менструации, которая наблюдается у большинства женщин. Среди других известных теорий следует отметить трансплантационную теорию, теорию метаплазии целомического эпителия, индукционную и иммунную теории, теорию диссеминации ткани эндометрия по кровеносным и лимфатическим сосудам. Большое внимание исследователей привлекает теория стволовых клеток. В эксперименте показано участие в патогенезе эндометриоза как эндометриальных стволовых/прогениторных клеток, так и стволовых клеток костного мозга [4].

Широкое распространение получила гипотеза о существенной роли в патогенезе эндометриоза нарушений иммунного гомеостаза. В основе ее лежит утверждение, что наружный генитальный эндометриоз является результатом эктопической имплантации и роста эндометриальной ткани у женщин с иммунодефицитом, заключающимся в неспособности правильно распознавать и реагировать на фрагменты эндометрия, попадающие в брюшную полость. Предполагается также, что сами фрагменты эндометрия, находящиеся в полости таза, могут приобретать способность «уклоняться» от воздействия факторов иммунной системы. Об активном участии иммунной системы в патогенезе эндометриоза свидетельствуют результаты большого числа исследований [5—9].

Следует отметить, что в настоящее время большинство исследователей [10] склоняются к мнению, что ни одна из предложенных гипотез не объясняет полностью загадочный патогенез эндометриоза. Вероятнее всего, к развитию эндометриоза приводит не один механизм, а целый комплекс патологических изменений, который может включать генетические или эпигенетические, гормональные, иммунологические, анатомические и другие факторы.

Иммунная система, которая в норме ответственна за обнаружение и удаление аномально растущей ткани во всех частях тела, в том числе внематочно располагающегося эндометрия, должна играть центральную роль в патогенезе эндометриоза [8]. Ключевыми эффекторами при этом являются клетки и гуморальные факторы системы врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет, который характеризуется как наследуемый, является способом защиты организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, направленным на поддержание и сохранение гомеостаза, функционирует независимо от наличия элементов генетической чужеродности. Он представляет собой систему предсуществующих защитных факторов: физических, химических, гуморальных и клеточных.

Для того чтобы образовался очаг наружного генитального эндометриоза, фрагменты эндометрия после перемещения в брюшную полость должны выдержать действие защитных сил организма, прикрепиться к поверхности, а затем вторгнуться в брюшину и модифицировать ее. После адгезии происходит деградация внеклеточного матрикса, что позволяет клеткам эндометрия вторгаться в брюшину и образовывать эндометриоидные очаги с последующим прогрессированием поражения. Причиной этого являются аномальные белки системы активаторов плазминогена, а также различных матричных металлопротеиназ (MMP). Наблюдается увеличение уровней MMP-2, MMP-3, MMP-7 и MMP-9 [11, 12].

При эндометриозе отмечены большая устойчивость эндометрия к клеточно-опосредованной иммунной атаке, повышенная пролиферативная способность и повышенная экспрессия ароматазы, приводящая к увеличению концентрации эстрогена, опосредованной простагландином Е₂ (PGE₂), что может быть результатом влияния наследственных или приобретенных генетических факторов. У женщин с эндометриозом изучены и подтверждены полиморфизмы генов, участвующих в процессах детоксикации, экспрессии эстрогеновых рецепторов, цитокинов, Толл-подобных рецепторов (toll-liked receptors, TLR) и факторов, принимающих участие как в адгезии, так и в инвазии эндометриальных клеток. В прикреплении к брюшине участвуют стромальные клетки эндометрия, тогда как эпителиоциты желез эндометрия в первую очередь играют роль в инвазии и росте гетеротопий. Предполагается, что способность эндометрия слущиваться и успешно образовывать очаг поражения определяется дефектом иммунного надзора [13].

Цель нашего исследования — определить на основе анализа данных литературы особенности клеточных и гуморальных факторов врожденного иммунитета, принимающих участие в патогенезе наружного генитального эндометриоза.

Для эндометриоза характерно прогрессирующее, рецидивирующее течение. Считается, что фрагменты эндометрия, попавшие во время менструации в брюшную полость, вызывают воспаление. При этом критической для начала хронического воспаления может быть микробная инфекция [14]. Первоначальная активация микробными стимулами паттернраспознающих рецепторов (pathern recognition receptors — PRR) приводит к активации провоспалительных путей и клеток врожденного иммунитета. Экспрессированные на клетках TLR распознают не только различные экзогенные патоген-ассоциированные молекулярные образы (pathogen associated molecular patterns — PAMP), но и широкий диапазон эндогенных молекулярных образов опасности (dangerous associated molecular patterns — DAMP). Молекулы DAMP образуются в таких условиях, как травмы, инфекции, ишемия или окислительный стресс. Источником DAMP при эндометриозе может служить внутриклеточное содержимое, выделяющееся из поврежденных клеток во внеклеточное пространство. Повышенные уровни экспрессии DAMP вовлекаются в последующий процесс транскрипции ядерного фактора κB (NF-κB) и зависимого от него стерильного воспаления, которое является ключевым условием дальнейшего развития воспалительных заболеваний эндометрия.

Высвобождение DAМP из поврежденных эндометриоидных клеток во время острых процессов может вызывать вторую волну повреждения тканей и запускать антиапоптотические механизмы. Апоптоз (запрограммированная смерть клетки) — это физиологический процесс, необходимый для сбалансированного роста, дифференцировки и восстановления многих тканей. Нормальные механизмы апоптоза подавляются в клетках эндометрия у женщин с эндометриозом и в эндометриоидных очагах. Ослабленная восприимчивость к апоптозу способствует развитию эндометриоза [15, 16]. DAMP блокируют апоптоз, повышая экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2 и прекращая транслокацию проапоптотического белка Bax.

Таким образом, при развитии эндометриоза молекулы DAMP из поврежденных клеток эндометрия могут служить связующим звеном между вызванным бактериальной инфекцией первоначальным повреждением клеток эндометрия и последующей активацией клеток врожденного иммунитета, асептическим воспалением и окислительным стрессом, вызванным высоким уровнем свободного железа вследствие гемолиза. По мнению авторов, прямые или косвенные ингибиторы молекул DAMP могут быть использованы с целью предотвращения или минимизации эндометриоза. В качестве основных механизмов, ответственных за развитие эндометриоза, выступают повышенные уровни пролиферации клеток и сниженные уровни апоптоза.

Основными клетками-эффекторами врожденного иммунитета, представляющими собой первую линию защиты, служат макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, естественные клетки-киллеры (клетки NK) и дендритные клетки. В числе клеток, начинающих первыми накапливаться в ответ на присутствие фрагментов эндометриальной ткани в брюшной полости, находятся нейтрофильные гранулоциты и макрофаги, производящие быстрый и сильный ответ на вредоносные агенты. Нейтрофилы и макрофаги являются ключевыми эффекторными и регуляторными клетками как врожденного, так и адаптивного иммунитета, играют важную роль в иммунопатогенезе широкого спектра заболеваний. В последнее время нейтрофилы привлекают большое внимание исследователей и, как предполагается, играют важную роль в патогенезе эндометриоза. Для них характерны большая фенотипическая гетерогенность и многофункциональность при участии в качестве модуляторов в процессе воспаления и иммунных реакциях. Получая различные индуцирующие стимулы в зависимости от микроокружения, нейтрофилы могут быть представлены разными субпопуляциями, экспрессирующими широкий спектр рецепторов и продуцирующими большое разнообразие цитокинов и хемокинов [17, 18].

В зависимости от фенотипических и функциональных особенностей нейтрофилов среди них можно выделить следующие субпопуляции: регуляторные; супрессорные; провоспалительные (инициирующие воспалительную реакцию); воспалительные и противовоспалительные, регулирующие регрессию воспаления; противоопухолевые; проопухолевые; гибридные, сочетающие свойства нейтрофилов и дендритных клеток [19]. Нейтрофилы функционируют в 3 основных направлениях: генерация окислительных радикалов, высвобождение гранул и образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (сети), что является важнейшим механизмом предотвращения распространения инфекции. Нейтрофилы вовлекаются в воспаление, привлечение макрофагов, дифференцировку макрофагов, разрешение воспаления, ангиогенез, образование опухолей и активацию иммунной системы [20].

Из большинства лейкоцитов, участвующих в воспалении, нейтрофилы вносят наиболее значительный вклад в разрешение воспалительной реакции. В периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом выявлено снижение скорости апоптоза нейтрофилов [21]. Результаты исследования показали существование антиапоптотических факторов в плазме крови и перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом, а также большую устойчивость к спонтанному апоптозу нейтрофилов, что потверждает сложившееся представление о дисрегуляторном иммунном ответе у женщин с эндометриозом.

Моноциты и тканевые макрофаги, объединенные в систему мононуклеарных фагоцитов, относятся к основным клеткам системы врожденного иммунитета. Важной функцией этих клеток является также участие в запуске и реализации реакций системы приобретенного иммунитета. Они быстро реагируют на проникновение в организм чужеродного патогенного агента, повреждение или трансформацию клеток собственных тканей. Макрофаги, как и нейтрофилы, отвечают за поддержание гомеостаза ткани. Поэтому развитие хронического воспаления, аутоиммунных заболеваний, злокачественных опухолей связывают с нарушением функции этих клеток.

В зависимости от степени зрелости, области локализации, активации антигенами или лимфоцитами макрофаги могут иметь структурные и функциональные различия. В цитоплазме клетки располагается выраженный лизосомальный аппарат, который представлен большим количеством лизосом и фагосом. На поверхностной мембране экспрессируются разнообразные рецепторы, с помощью которых макрофаги распознают различные антигенные и неантигенные частицы, а также разнообразные биологически активные вещества. Образовавшиеся из моноцитов макрофаги обычно находятся в неактивном состоянии, для которого характерны низкие уровни потребления кислорода, синтеза белка и продукции цитокинов. Однако они могут быстро реагировать на действие стимулов, существенно изменяя характер экспрессии генов, что вызывает увеличение выработки цитокинов, хемокинов и других медиаторов воспаления. В борьбе с патогенными агентами увеличиваются эффективность активированных макрофагов и способность усиливать иммунный ответ. Активированные макрофаги начинают генерировать большое количество активных форм кислорода и оксида азота, что обусловливает цитотоксическую активность клеток. Показано, что активные формы кислорода индуцируют повреждение клеток и ДНК, а также увеличение экспрессии генов провоспалительных цитокинов через активацию транскрипционного фактора NF-κB (внутриклеточного сигнального пути). [22].

Клетки NK, составляющие 15% всех циркулирующих лимфоцитов, обладают способностью убивать трансформированные или инфицированные собственные клетки без предварительной сенсибилизации. Функции клеток NK контролируются сигналами, инициируемыми взаимодействием различных комбинаций активирующих или ингибирующих молекул поверхности с клеткой-мишенью. Предполагается, что клетки, которые либо трансформируются, либо отличаются от собственных (инфицированные), не экспрессирующие молекулы класса I человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) на их поверхности, распознаются клетками NK как «не свои». Затем активируются механизмы «убийства», включая секрецию цитотоксических гранул, таких как перфорин и гранзим В. Кроме того, клетки NK могут экспрессировать высокие уровни стресс-индуцированных лигандов активации, которые активируют цитотоксичность клеток NK. Наконец, клетки NK отвечают на эффекторные молекулы секрецией цитотоксических медиаторов и цитокинов. Характер и степень активности клетки NK определяются ее подтипом, клеткой-мишенью и микроокружением.

Предполагается, что дисфункциональные клетки NK играют важную роль в патогенезе эндометриоза путем облегчения или блокирования выживания, имплантации и пролиферации эндометриоидных клеток [23, 24]. Снижение цитотоксической функции клеток NK, наблюдающееся в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, которое предотвращает элиминацию эндометриоидных клеток из эктопических зон, может способствовать прогрессированию эндометриоза [25]. У таких пациентов популяция клеток NK в перитонеальной жидкости значительно уменьшается, а доля незрелых элементов среди них увеличивается. Зафиксированы функциональные нарушения и снижение цитотоксичности клеток NK, являющихся также основными факторами, способствующими повышению уровня провоспалительных и хемотаксических цитокинов, обнаруженных в перитонеальной жидкости.

Дендритные клетки являются мощными инициирующими элементами для адаптивного иммунитета к чужеродному или собственному антигену, так как требуют только минимальной концентрации антигенов для представления. Незрелые дендритные клетки выявлены внутри эндометриоидных поражений и окружающей области брюшины у женщин с эндометриозом, но эти клетки не обнаружены в брюшине здоровых женщин [26]. Кроме того, число зрелых дендритных клеток значительно снижается как в функциональном, так и в базальном слое эндометрия женщин с эндометриозом во время менструальной фазы.

Нормальный иммунный ответ на патогены или травму влечет за собой тонкий баланс воспалительных и противовоспалительных цитокинов и регуляторов, которые должны быть эффективными и оставаться безопасными для организма. Цитокины и хемокины являются основными медиаторами и коммуникаторами иммунной системы. Эти полипептиды, главным образом, продуцируются иммунными клетками, большинство ядерных клеток также продуцируют цитокины, хотя и в меньших количествах. Иммунные клетки используют цитокины для координации реакции организма хозяина на инфекцию или травму с помощью аутокринной и паракринной сигнализации.

Важным аспектом развития эндометриоза является каскад событий, который включает воспалительную реакцию. В брюшной полости у пациентов с эндометриозом наблюдалось аномальное содержание клеток иммунной системы, включая макрофаги, NK и дендритные клетки. При этом макрофаги считаются главным источником повышения провоспалительных и хемотаксических цитокинов [27]. Помимо стимулирования роста перитонеальных имплантатов эндометрия за счет продукции ростовых факторов, макрофаги являются основным источником ангиогенных медиаторов. Они участвуют в регуляции индуцированного гипоксией ангиогенеза путем продукции фактора роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF), цитокинов — фактора некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкина IL-8 [21, 28]. Дисрегуляция цитокинов является важным звеном патогенеза эндометриоза [27]. В перитонеальной жидкости выявлена более высокая концентрация провоспалительных и ангиогенных цитокинов, полученных из иммунных клеток и клеток самой эндометриоидной гетеротопии, способствующих развитию эндометриоза. Кроме того, в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом обнаружены компоненты, которые in vitro поляризуют моноциты в макрофаги вместо дендритных клеток, являющихся более мощными антигенпредставляющими клетками по сравнению с макрофагами [29]. В перитонеальной жидкости, но не в сыворотке периферической крови, у женщин с эндометриозом выявлены более высокие уровниIL-8 с провоспалительными и ангиогенными эффектами [30]. По мнению авторов, эти результаты указывают на локальную дисрегуляцию IL-8 при эндометриозе.

В систематическом обзоре подведены итоги многочисленных исследований участия IL-8 в патогенезе эндометриоза [31]. IL-8 индуцирует хемотаксис нейтрофилов и других иммунных клеток, кроме того, он оказывает выраженное ангиогенное действие. Большинство исследователей отметили увеличенное содержание IL-8 в перитонеальной жидкости и периферической крови женщин с эндометриозом и корреляцию уровня IL-8 с тяжестью заболевания, размером и количеством активных поражений. IL-8 принимает участие во всех процессах развития заболевания: адгезии, инвазии и имплантации эктопической ткани. Стимуляция 2 линий эндотелиальных клеток человека рекомбинантным человеческим IL-8 приводила к развитию пролиферации эндотелиальных клеток, ингибированию апоптоза, усиленной экспрессии антиапоптотических генов и продукции MMP-2 и MMP-9 [32]. IL-8 может защищать эктопические клетки от гибели путем апоптоза. Он действует как аутокринный фактор роста в эндометрии, увеличивает прикрепление эндометриальных клеток и приводит к переходу от стадии острого к стадии хронического воспаления.

Моноцитарный хемоаттрактантный протеин 1-го типа (MCP-1) является провоспалительным хемокином, участвующим в активации макрофагов, моноцитов и лимфоцитов. Доказаны наличие высокого уровня MCP-1 в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом и его увеличение с ростом тяжести заболевания [33]. Хотя в основном MCP-1 продуцируется перитонеальными макрофагами, его продукция обнаружена в железистом эпителии и стромальных макрофагах эндометриоидных поражений. Мезотелиальные клетки, выделенные из перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом, не только продуцируют MCP-1 в ответ на стимуляцию IL-1α и TNF-α, но также конститутивно производят цитокин. Продукция и экспрессия MCP-1 в изолированных стромальных клетках эндометрия ингибируются эстрадиолом дозозависимым образом. Выявлено сложное взаимодействие между эндокринной и иммунной системами, демонстрирующее решающую роль эстрогенов в усилении индуцированного хемокином рекрутирования иммунных медиаторов к эндометриоидным очагам поражения.

Два мощных провоспалительных цитокина, активирующихся при эндометриозе, IL-1β и IL-18, проявляют плейотропную активность. IL-1β активирует канонический NF-κB-воспалительный путь, способен индуцировать синтез IL-6 и экспрессию циклооксигеназы 2-го типа (СОХ-2), фермента, который регулирует синтез PGE₂ [34]. Активация NF-κB в ответ на воспалительные стимулы индуцирует продукцию про-IL-1β, неактивного предшественника IL-1β. Для его активации необходимо дополнительное протеолитическое расщепление цитозольными комплексами протеинов, называемыми инфламмасомами, которые собираются в ответ на эндогенные сигналы опасности и включают автоматически активированную каспазу 1-го типа. Некоторые асептические воспалительные реакции вызваны оксидативным стрессом или повреждением клетки посредством инфламмасом, последующая активация которых ведет к активации NF-κB сигнального пути и продукции IL-1β, способствующего развитию воспалительных реакций. Предполагают, что воспаление является начальным источником опасных сигналов при эндометриозе. Провоспалительный цитокин IL-18 увеличивает естественную цитотоксическую активность клеток NK и стимулирует продукцию интерферона II типа IFN-γ в клетках Т-хелперах (Th). IL-18 участвует в патогенезе различных иммунных заболеваний и индуцирует COX-2 в перитонеальных моноцитах. Имеются данные, свидетельствующие о наличии связи между IL-18 и эндометриозом [35].

TNF-α является наиболее изученным белком семейства TNF и в основном продуцируется активированными макрофагами, NK-клетками и Th1-лимфоцитами [36]. TNF-α действует синергетически с IL-1β, поскольку оба активируют каноническийNF-κB-воспалительный путь. В перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом обнаружены повышенный уровень TNF-α, положительная корреляция между концентрацией TNF-α и степенью распространения эндометриоза. Как TNF-α, так и IL-1, могут индуцировать экспрессию СОХ-2, фермента, который регулирует синтез PGE₂ [34]. СОХ-2 не обнаруживается в нормальных условиях и появляется только в ответ на инфекцию или травму. Обнаружено, что у женщин с эндометриозом СОХ-2 сверхэкспрессируется в изолированных перитонеальных макрофагах, но не в изолированных макрофагах периферической крови. Это подтверждает идею о том, что локальные воспалительные факторы ответственны за повышение регуляции СОХ-2 в макрофагах. Кроме того, сам PGE₂ может индуцировать экспрессию COX-2, создавая цикл положительной обратной связи, который способствует воспалению и боли при сверхпродукции PGE₂. PGE₂ также может ослабить цитотоксичность макрофагов и способствовать локальному синтезу эстрогенов, пролиферации клеток и ангиогенезу [34].

К провоспалительным цитокинам относитсяil-17, синтезируемый широким спектром иммунокомпетентных клеток, включая тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги, NK-клетки. Однако наиболее выраженную продукцию обеспечивают Th 17-го типа (Th17). IL-17 является мощным регулятором нейтрофилов. После проникновения инфекционного агента в организм IL-17 связывается с сигнальным рецептором IL-17RA, стимулирует продукцию хемокинов и вызывает миграцию нейтрофилов к месту воспаления, что приводит к резкому увеличению количества нейтрофилов. Показано, что IL-17 может оказывать влияние на пролиферацию эктопической ткани и клинические проявления заболевания [37].

Самым изученным из семейства цитокинов IL-17 является 17А. Считалось, что большая часть его производится клетками Тh17, однако в дальнейшем показана экспрессия IL-17A такими клетками врожденного иммунитета, как клетки γδT, NK, нейтрофилы, а также тучные клетки. С помощью иммуногистохимических исследований выявлена локализацияil-17A преимущественно в строме сопоставимых эктопических и эутопических образцов ткани. Стимуляция эндометрия приводила к значительному увеличению ангиогенеза (VEGF и IL-8), провоспалительных (IL-6 и IL-1β), а также хемотаксических цитокинов, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-csf), хемокины подсемейства CXC — CXCL12, CXCL1 и CX3CL1. Сделано заключение о важной роли IL-17А в стимулировании ангиогенеза и продукции провоспалительных цитокинов в перитонеальной полости для создания соответствующего микроокружения и поддержания развития эндометриоидных поражений [38].

IL-6 может оказывать провоспалительное и противовоспалительное действие, что затрудняет понимание его роли в развитии эндометриоза. Хотя IL-6 в основном продуцируется макрофагами, лимфоцитами Th1 и В, он также может продуцироваться фибробластами и эндотелиальными клетками [36]. IL-6 из перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом идентифицирован как возможный иммуносупрессант по отношению к цитотоксичности клеток NK против аутологичных фрагментов эндометрия [39]. Эти исследования указывают на возможную связь клеток NK с иммунной дисфункцией при эндометриозе. Кроме того, сам PGE₂ может индуцировать экспрессию COX-2, создавая цикл положительной обратной связи, который способствует воспалению и боли при сверхпродукции PGE₂. PGE₂ также может ослаблять цитотоксичность макрофагов и способствовать локальному синтезу эстрогенов, пролиферации клеток и ангиогенезу [34].

У пациентов с эндометриозом повышение уровня IL-6 в перитонеальной жидкости положительно коррелировало с размером и числом эндометриоидных поражений [30]. Высокий уровень IL-6 может повышаться за счет увеличения числа макрофагов, проникающих в брюшную полость. Однако и увеличение уровней IL-1β и TNF-α стимулирует продуцирование IL-6 перитонеальными мезотелиальными клетками, что дополнительно способствует локальному воспалению, наблюдаемому при эндометриозе.

У женщин с эндометриозом обнаружена повышенная экспрессия и противовоспалительного IL-10 по сравнению со здоровыми женщинами и женщинами с другими гинекологическими заболеваниями [40]. Биологическое действие IL-10 является ингибирующим, включая макрофаги и провоспалительные цитокины, что подтверждает его способность функционировать в качестве иммунорегуляторного цитокина. IL-10 способен ингибировать синтез воспалительных цитокинов IFN-γ, IL-2, IL-3, TNF-α и GM-CSF [36]. При использовании модели индуцированного хирургическим путем эндометриоза у мышей продемонстрировано повышение или уменьшение роста эндометриоидных повреждений путем введения или истощения IL-10 соответственно. Это подтверждает предположение о том, что локальная дисрегуляция цитокинов способствует имплантации эндометриальных фрагментов в брюшной полости.

В литературе появляется все больше данных о важной роли трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) в патогенезе эндометриоза. TGF-β1 является многофункциональным цитокином, экспрессия которого значительно увеличена и в эндометриоидных гетеротопиях, и в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом. Источником TGF-β являются брюшина и клетки перитонеального мезотелия [41]. В эксперименте на мышах показано, что развитие эндометриоза у мутантных мышей (с отсутствием TGF-β1) редуцировано. Введение им TGF-β1 усиливало развитие эндометриоза. У женщин с эндометриозом в клетках брюшины из участков, прилегающих к очагам эндометриоза, экспрессировались более высокие уровни мРНК TGFB1 по сравнению с дистальными участками [42]. TGF-β1 индуцирует экспрессию активированного протеазой рецептора 2-го типа (PAR2) в эндометриоидных стромальных клетках и стимулирует секрецию IL-6, вызванную активацией PAR2 [43].

Показано, что TGF-β1 включен в патогенез эндометриоза, в частности через регуляцию экспрессии VEGF. TGF-β1 связан с изменениями в метаболизме клеток эктопического эндометрия и перитонеальных клеток и началом неоангиогенеза [44]. TGF-β1 может способствовать инициации эндометриоза путем повышения интегральной адгезии клеток. Он напрямую индуцирует адгезию клеток эндометрия к мезотелиальным клеткам через регулирование интегринов аV, α6, β1 и β4. Адгезия стимулированных TGF-β1 клеток эндометрия к мезотелиальным клеткам явно снижалась после обработки нейтрализующими антителами к специфическим TGF-β1-опосредованным интегринам aV, β1 и β4 на клеточной мембране эндометрия. В совокупности эти исследования позволяют предположить, что TGF-β1 играет важную роль в развитии очагов перитонеального эндометриоза и что влияние на этот путь может иметь терапевтический потенциал.

Важнейшими аспектами биологии эндометриоза являются рекрутирование иммунных клеток хемокинами и регуляция апоптоза клеток эндометрия [16]. Продукция активированными клетками цитокинов, хемокинов, протеаз, ростовых и ангиогенных факторов повышает инвазивность и жизнеспособность эндометриоидных клеток, что связано с сопутствующей чрезмерной экспрессией антиапоптотических и недостаточной экспрессией проапоптотических факторов [45, 46]. Зафиксирован повышенный уровень провоспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости, эутопическом эндометрии и образцах эктопического очага и периферической крови у женщин с эндометриозом, который может существенно уменьшаться при лапароскопическом удалении очагов поражения. Однако изменения могут носить преходящий характер, поэтому нельзя исключить возникновение рецидива эндометриоза [47, 48].

Лечение эндометриоза нацелено на ликвидацию патологических очагов эндометрия в органах и тканях, а также на устранение проявлений заболевания, нормализацию репродуктивной функции и предотвращение рецидивов. Это достигается удалением эндометриоидных гетеротопий хирургическим путем или применением медикаментозного лечения, основой которого является гормональная терапия. У женщин с эндометриозом усиливается влияние эстрадиола, оказывающего провоспалительные и антиапоптотические эффекты на клетки эндометрия. Физиологические концентрации эстрадиола способны индуцировать усиленный воспалительный ответ, опосредованный локальной продукцией хемокинов, и укреплять механизмы выживания клеток. Так как эстроген является основным стимулятором развития очага эндометриоза, большая доля из общепринятых терапевтических мероприятий направлена на создание гипоэстрогенного состояния. Одним из основных недостатков всех существующих методов лечения эндометриоза является снижение вероятности наступления последующей беременности.

Для уменьшения тяжести заболевания и симптомов боли применяются нестероидные противовоспалительные препараты, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), гестагены и пероральные контрацептивы. Основное действие применяемых для лечения прогестагенов направлено на ингибирование продукции IL-8 и других хемокинов в стромальных клетках эутопического и эктопического эндометрия. Прогестерон эффективен в индукции апоптоза в эндометрии и эндометриоидных клеток путем ингибирования Bcl-2 и NF-κB.

Резистентность к прогестерону способствует дальнейшему формированию эндометриоидных очагов и выживаемости клеток, что может снизить терапевтические эффекты гестагенов. Выяснение фундаментальных механизмов хемотаксиса лейкоцитов и апоптоза эндометрия и иммунных клеток, несомненно, приведет к дальнейшему развитию адъювантной медицинской терапии для клинического ведения эндометриоза [16]. Более детальное понимание молекулярных механизмов откроет новые возможности для разработки новых фармакологических стратегий диагностики и лечения эндометриоза.

Продолжаются поиски эффективных методов лечения, которые бы не блокировали функцию яичников. Достижению этой цели могут способствовать антиангиогенные факторы в качестве важных компонентов терапии эндометриоза в будущем [49].

Заключение

В основе возникновения и прогрессирования эндометриоза лежат механизмы, вызывающие аномальную воспалительную реакцию, которая формируется на ранних стадиях заболевания и поддерживается иммунными клетками в эндометриоидных очагах. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунные факторы играют значительную роль в патогенезе эндометриоза. Аберрантное поведение иммунных клеток у женщин с этим заболеванием способствует имплантации и выживаемости очагов посредством регуляции воспалительных реакций, которые обычно появляются в ответ на инфекцию или травму. Стимуляция васкулогенеза и ангиогенеза, опосредуемая вызванным ими воспалительным ответом, способствует развитию эндометриальных клеток, являющихся предшественниками эндометриоидных поражений. Такие процессы протекают с использованием цитокиновой сигнализации при участии иммунных клеток и местной перитонеальной ткани. На фоне продукции активированными клетками цитокинов, хемокинов, протеаз, факторов роста и ангиогенных факторов повышаются инвазивность и жизнеспособность эндометриоидных клеток, связанные с сопутствующей чрезмерной экспрессией антиапоптотических и недостаточной экспрессией проапоптотических факторов.

Установленная роль клеток и молекулярных факторов врожденного иммунитета в выживании эндометриоидных поражений остается недостаточно понятной. Это связано с полифункциональностью клеток и цитокинов, представляющих собой плейотропные белки, которые обладают значительной избыточностью в своих функциях. В связи с этим до настоящего времени трудно окончательно определить, как они влияют на патогенез эндометриоза. Главный вопрос по-прежнему заключается в том, является ли дисрегуляция иммунной системы одним из триггеров в развитии эндометриоза или возникает после того, как эндометриоз развился через другие механизмы. Аберрантные иммунные реакции усугубляются уникальной гормональной средой, в которой они развиваются. Высокая степень рецидивирования эндометриоза после терапевтического лечения или хирургической операции указывает на необходимость новой иммуномодуляторной стратегии. Для этого требуется уточнение патогенетических механизмов иммунной дисфункции, которое будет способствовать развитию современных технологий лечения эндометриоза, в том числе путем влияния на факторы врожденного иммунитета.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Короткова Татьяна Денисовна — аспирант отделения оперативной гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГиП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Контактный телефон: +7(962)960-55-52. E-mail: t-korotkova@mail.ru

Адамян Лейла Владимировна — д.м.н., проф., академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, заместитель директора по научной работе и руководитель отделения оперативной гинекологии «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0002-3253-4512;

Степанян Ася Арнольдовна — Академия женского здоровья и эндоскопической хирургии, основатель и главный редактор SurgeryU, Атланта, США. Контактный телефон: +1(404)549-3224; e-mail: astep@migsurgery.com

Кречетова Любовь Валентиновна — к.м.н., заведующая лабораторией клинической иммунологии «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0001-5023-3476

Ванько Людмила Викторовна — д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Автор, ответственный за переписку: Короткова Татьяна Денисовна — ФГБУ «НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России

Corresponding autor: Korotkova Tatyana Denisovna — National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of Ministry of Healthcare of Russian Federation