Актуальность проблемы угревой болезни и необходимость повышения эффективности ее лечения не вызывают сомнения из-за большой распространенности этой патологии, значения вызываемых ею нарушений здоровья, материального и морального ущерба для больных, сложности и недостаточно высокой эффективности терапии.

В последние годы проблема психосоматических расстройств и их коррекции у больных дерматозами приобретает все большее значение [1]. Об этом свидетельствует рост числа исследований и научных работ, посвященных данному вопросу [1—3]. Угревые высыпания на открытых участках тела нарушают психологическое здоровье человека. По данным психологического опроса, 80% подростков считает, что самое непривлекательное в человеке — это угревая сыпь [4]. И именно женщины молодого возраста подвержены нарушению психологического статуса (в т.ч. депрессии) в связи с угревой болезнью [5, 6]. Наличие угревой сыпи на видимых участках кожи может вызывать дисморфофобию (представление о мнимом внешнем уродстве) [7].

Эмоциональная реакция является наиболее чувствительным компонентом психической деятельности и сопровождается специфическим спектром вегетативных и эндокринных проявлений, среди которых — выброс стресс-гормонов, в том числе андрогенов, вызывающих функциональную активность андрогензависимых клеток-мишеней. Угнетение личностной оценки у пациентов с акне заставляет их постоянно переживать острые и хронические стрессовые ситуации, провоцируя вышеуказанную цепь метаболических изменений [1, 3]. Велика роль угревой болезни и в нарушении сексуального здоровья женщины [8, 9].

Термин «акне» происходит из древнегреческого языка и связан с кульминацией разрыва кожи. Впервые эта нозология упоминается в трудах Аэция Амидского, врача при дворе Юстиниана I [10]. В настоящий момент принято считать, что акне — это хроническое заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1].

Акне относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. Несмотря на имеющиеся эффективные средства лечения, акне поражает до 95% пациентов, в особенности женщин в возрасте до 25 лет и более 50% — старше 25 лет. Пик заболеваемости приходится между 15 и 18 годами жизни (у девушек раньше, чем у юношей). Манифестация процесса характеризуется, как правило, появлением (в ответ на андроген-опосредованную гиперстимуляцию сальных желез) себореи и микрокомедонов. В последующем быстро формируются открытые и закрытые комедоны, а также воспалительные элементы. Гендерные распределения заболеваемости примерно равны, однако у мужчин заболевание может протекать с преобладанием тяжелых форм и более длительным течением. В ряде случаев (иначе это противоречит высказыванию, что более 50% женщин старше 25 лет страдают акне) к 18—20 годам жизни начинают отмечаться признаки спонтанного регресса заболевания. У некоторых пациентов заболевание приобретает хронический рецидивирующий характер, в отдельных случаях — с формированием к 30—40 годам «поздних акне» (acne tarda), причем число таких пациентов с каждым годом растет [11, 12].

В последние годы в зарубежной литературе акне относят к так называемым болезням цивилизации, тесно связанным с западными факторами образа жизни, включая особенности питания [13—16]. Западный рацион питания характеризуется высоким содержанием сахара и других продуктов с высоким гликемическим индексом (ГИ)^​1​᠎, а также молока и молочных продуктов. В США 80% посетителей ресторанов быстрого питания — люди в возрасте моложе 18 лет. Такая «культура питания» расширяется, и не удивительно, что как в США, так и в других странах растут не только распространенность ожирения, нарушений углеводного обмена, но и частота выявления акне, в т. ч. вне подросткового периода. Вместе с тем в странах, население которых традиционно воздерживается от западной диеты, распространенность акне остается низкой [13, 14].

Потребление продуктов с высоким ГИ (>70) стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, увеличивает содержание инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1), который, в свою очередь, усиливает пролиферацию базальных кератиноцитов и активирует ферменты, принимающие участие в синтезе андрогенов на локальном уровне, а также риск развития инсулинорезистентности (ИР). В нескольких исследованиях выявлена положительная корреляция между тяжестью акне, уровнем инсулина и наличием ИР [16—18]. Увеличивается число исследований, показавших, что помимо ИПФР-1 транскрипционный фактор forkhead box transcription factor (Fox)O1 и протеинкиназа mTOR^​2​᠎ (mammalian target of rapamycin, mTOR) могут играть ключевую роль во взаимосвязи акне, генетических факторов и факторов внешней среды, к которым относится характер питания [19—23].

Следует подчеркнуть, что повышение активности mTORC1 является также характерной чертой таких метаболических «болезней цивилизации», как ожирение и сахарный диабет 2-го типа [24]. По-видимому, это связано с тем, что включающие mTOR внутриклеточные сигнальные пути контролируют важнейшие процессы: выживание клеток, биогенез и функцию митохондрий, синтез липидов и аутофагию — одну из форм запрограммированной гибели/деградации клетки, необходимых для обновления клеточных структур [24].

Нарушение метаболических процессов, в том числе с участием ИПФР-1, FoxO1 и mTORC1, способствующих образованию андрогенов на локальном уровне в области акне, нашло отражение в термине «метаболический синдром сально-волосяного фолликула», предложенном B.C. Melnik для характеристики этого тяжелого дерматологического заболевания [25].

В недавнем обзоре, выполненном A. Misitzis и соавт. (2019), подчеркнуто, что инсулинорезистентность, гиперандрогения, хроническое воспаление и окислительный стресс являются основными механизмами, связывающими кожные заболевания и метаболический синдром. Эти механизмы взаимосвязаны, например, хроническое воспаление, которое часто сопровождает ожирение, повышает вероятность возникновения ИР; половые гормоны имеют сложные взаимодействия с ожирением, хроническим воспалением и метаболическим синдромом; ИР связывают с дефектом пострецепторного аппарата в жировой ткани, что играет свою роль в формировании метаболического синдрома [26].

В течение десятилетий считалось, что акне является в основном андрогензависимым заболеванием: андрогены усиливают синтез и секрецию кожного сала, играя важную роль в липогенезе и гипертрофии сальных желез, гиперкератозе и в формировании акне в целом [27]. Однако участие андрогенов не обязательно связано с их повышением в системном кровотоке, так как их основной эффект реализуется на локальном уровне, что усугубляется повышением чувствительность к этим гормонам. Согласно данным дерматовенерологов, пусковым моментом при акне чаще является не непосредственное повышение содержания андрогенов в организме (абсолютная гиперандрогения), а генетически обусловленное увеличение его количества и/или, что чаще, повышенная чувствительность рецепторов клеток сальных желез к производным тестостерона (относительная гиперандрогения). Себоциты обладают такими ферментными системами, как 5-альфа-редуктаза (изоэнзим тип I) и 17-бета-дегидроксистероиддегидрогеназа, превращающими андрогены в их активные производные и транслирующими сигналы к клеточной пролиферации. Влияние андрогенов, таких как тестостерон (продуцируется в яичниках) и дегидроэпиандростерон (образуется в надпочечниках), приводит как к гиперпролиферации себоцитов и гиперплазии/гиперсекреции сальных желез, так и к формированию инфундибулярного гиперкератоза [11]. Следует подчеркнуть, что большинство пациентов с акне не имеют лабораторного изменения уровня андрогенов. Есть предположение о значении рецепторов андрогенов сальных желез в патогенезе акне, так как у людей с нечувствительностью (недостаточно рецепторов андрогенов) нет симптомов акне, себореи [28].

Следует уделить особое внимание сбору анамнеза женщины, обращающейся по поводу акне. Наличие факторов риска развития заболевания (например, особенностей питания), возраст дебюта заболевания и соотнесение с возрастом начала первой менструации и пубертатного периода, сочетание акне и, например, нарушений менструального цикла, семейный анамнез играют огромную роль в формировании терапевтической концепции.

Необходимо получить ответы на следующие вопросы: наличие заболеваний репродуктивной и эндокринной систем у родственников; нарушения менструальной функции у больной; наследственная предрасположенность к акне; время начала полового созревания; возраст начала первой менструации, характер менструаций; зависимость активности кожного процесса от фазы менструального цикла; дебют болезни; предыдущее лечение и его эффективность; локализация и степень выраженности клинических симптомов; наличие или отсутствие признаков эндокринной патологии; наличие профессиональных вредностей; сопутствующие заболевания [11, 29, 30].

Выделяют 4 основные звена патогенеза акне: 1) увеличение продукции кожного сала; 2) избыточный фолликулярный гиперкератоз; 3) размножение Propionibacterium acnes (P. acnes); 4) воспаление [11, 29].

В возникновении этого заболевания, как правило, играет роль сочетание нескольких звеньев патогенеза. Согласно Клиническим рекомендациям по ведению больных акне (2015), акне — это мультифакториальный дерматоз, в патогенезе которого важную роль играют генетически обусловленная гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез [29]. Большое значение также имеют пищевой рацион женщины и действие факторов внешней среды.

Коллектив авторов одного из исследований (2019 г.) подчеркивает, что акне («прыщи») это не только состояние кожи, это ключевой компонент многих системных заболеваний или синдромов. У каждой третьей пациентки с угревой болезнью можно выявить синдром гиперандрогении, у каждой третьей пациентки — синдром поликистозных яичников (СПЯ). Авторы подчеркивают, что при угревой болезни (любой степени выраженности) у пациентки на приеме гинеколога, эндокринолога или дерматолога следует исключить синдром гиперандрогении, СПЯ, идиопатическую андрогензависимую дерматопатию [31].

Факторами риска развития акне можно считать: место жительства — большой город; климат места проживания — жаркий, влажный; пол — женский (некоторыми исследователями оспаривается); курение; гипергидроз; злоупотребление ношением синтетической одежды; злоупотребление использованием жиросодержащей косметической продукции («помадное» акне); бесконтрольное употребление некоторых БАДов и витаминов; прием некоторых гормональных и гормоноподобных веществ (например, анаболических стероидов); прием определенных групп лекарственных препаратов (например, противоопухолевых средств); особенности питания [11, 16, 29, 30].

В случае хронического рецидивирующего течения акне, в отсутствие эффекта от использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) гинеколог должен рекомендовать пациентке консультацию дерматовенеролога для исключения других заболеваний — розацеа, розацеаподобного (периорального) дерматита, мелкоузелкового саркоидоза лица, проявлений вторичного сифилиса — папулезного, себорейного и папулопустулезного сифилидов и других папулезных дерматозов. Следует иметь в виду и необходимость исключения медикаментозных акне, возникающих на фоне приема ряда лекарственных средств (гормональных препаратов, включая системные глюкокортикостероиды, анаболические стероиды, андрогены, тироксин, а также противоэпилептических средств, барбитуратов, противотуберкулезных средств, азотиоприна, циклоспорина А, хлоралгидрата, солей лития, препаратов йода, хлора, брома, дисульфирама, цетуксимаба, тиоурацила, некоторых витаминов, особенно В1, В2, В6, В12, D2) [29].

Гинеколог перед назначением лечения проводит клинико-лабораторное обследование пациентки, выясняет возможные причины возникновения данного заболевания и оценивает факторы риска и провокации высыпаний, назначает гормональные контрацептивы с антиандрогенным действием. Гормональная терапия (КОК) показана не только пациенткам с биохимическими маркерами гиперандрогении, но и при неэффективности местной терапии, а также с рецидивирующим течением акне без гиперандрогении [32].

По показаниям терапию следует проводить совместно с дерматовенерологом, в некоторых ситуациях с гастроэнтерологом и/или аллергологом, а также эндокринологом. Несмотря на большой выбор лекарственных препаратов, лечение больных акне представляет собой трудную задачу, а использование различных лечебных методов и косметических средств чаще приводит лишь к клинической ремиссии, реже — к излечению.

Согласно Международным клиническим рекомендациям по лечению акне у женщин (2016), следует помнить об основных положениях, которые касаются применения препаратов, содержащих гормоны, в лечении этого заболевания:

— акне — это хроническое заболевание кожи, подход к лечению должен быть комплексным;

— при акне КОК эффективны и могут быть рекомендованы в отсутствие желания планирования беременности и согласно критериям ВОЗ (2015) о приемлемости методов контрацепции;

— спиронолактон можно применять лишь в некоторых случаях;

— пероральная терапия кортикостероидами может быть временной терапией у пациенток с тяжелыми воспалительными угрями в начале стандартного лечения угревой болезни [30].

Поскольку воздействие андрогенов является одним из важных звеньев патогенеза акне, в клинических рекомендациях сделано конкретное указание на применение КОК [30]. Известно, что КОК путем различных механизмов уменьшают концентрацию биоактивных андрогенов (антигонадотропное влияние, снижение продукции андрогенов в яичниках, повышение образования в печени глобулина, связывающего половые стероиды под влиянием эстрогенного компонента и пр.) [33, 34]. Кроме того, к дополнительным благоприятным эффектам КОК с антиандрогенными прогестинами относится их локальное влияние: конкурентная блокада андрогенных рецепторов; ингибирование в коже активности фермента 5α-редуктазы и преобразование более слабых форм андрогенов в мощный метаболит дигидротестостерон. Во многих клинических исследованиях продемонстрированы преимущества КОК с антиандрогенными прогестинами при лечении акне [35—37].

Развитию хронического неспецифического воспаления в организме способствует нарушение фолатного цикла, приводящее к накоплению гомоцистеина — побочного токсического продукта в клетках и повышению его уровня в плазме, отражением чего является повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). H. Jiang и соавт. показали стабильное значительное повышение уровня гомоцистеина у лиц с акне обоего пола по сравнению со здоровыми людьми, при этом тяжесть заболевания положительно коррелировала с концентрацией гомоцистеина в сыворотке (p<0,01), причем наиболее выраженно — у женщин [38]. Эти данные представляются особенно важными в свете общности некоторых патогенетических звеньев акне, ССЗ и метаболических нарушений, о которых упоминалось ранее.

Современный образ жизни и питания предрасполагает к тому, что дефицит фолатов может быть достаточно распространен даже у женщин в экономически развитых странах [39—41]. Эта проблема тем более важна, что латентный дефицит фолатов можно выявить только при углубленном обследовании. Как правило, одних только диетических изменений недостаточно для коррекции фолатного статуса, и необходимы добавки фолатов. В настоящее время у врачей-гинекологов появилась возможность эффективнее использовать преимущества КОК для лечения акне и сочетанных метаболических нарушений, назначая препараты с фолатами, например, комбинацию ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг с добавлением левомефолата кальция (Метафолина). Выбор гестагена имеет ключевое значение, на что и обращает внимание FDA^​3​᠎, которая одобрила применение для лечения акне следующего сочетания этинилэстрадиола (ЭЭ) и гестагена: ЭЭ/норгестимат^​4​᠎, ЭЭ/норэтиндрон ацетат^​5​᠎/стеарилфумарат^​6​᠎, ЭЭ/дроспиренон и ЭЭ/дроспиренон/левомефолат кальция [30].

Следует также отметить, что фолаты принимают активное участие в обмене серотонина — естественного антидепрессанта для головного мозга, а также входят в состав α-кератина, основного белка ногтей, кожи и волос, способствуют формированию коллагена и улучшают эластичность и текстуру кожи [42]. Авторы проводят параллель с гипергомоцистеинемией (ГГ) — одним из механизмов нейротоксического и депрессивного воздействия на головной мозг. ГГ снижает S-аденозилметионин (SAM)-зависимый синтез катехоламинов, а именно допамина, норадреналина, адреналина и серотонина (5-HT). Кроме того, ГГ приводит к получению нестабильной нейротоксической продукции — гомоцистеиновой кислоты и цистеинсульфиновой кислоты, которые действуют как агонисты рецептора N-метил-D-аспартата и оказывают нейротоксическое действие на дофаминергические нейроны, что может привести к развитию симптомов депрессии [43, 44]. В настоящее время фолаты в литературе называют «естественными» антидепрессантами [45].

Эти дополнительные положительные аспекты влияния фолатов крайне важны при таком хроническом рецидивирующем, в какой-то степени «инвалидизирующем» женщину (образование рубцов на коже и риск формирования депрессивного синдрома) заболевании как акне.

Повышенное потребление пищи, богатой фолатами, является малоэффективным способом повысить уровень фолатов по сравнению с потреблением фолиевой кислоты или обогащенной ею пищи. Биодоступность фолатов из продуктов питания — 85%, причем при термической обработке в ходе приготовления пищи большая часть фолатов разрушается (вследствие особенностей метаболизма фолатов при приготовлении пищи, особенностей соматического статуса человека, мутации генов и т. д.), а биодоступность фолатов из «таблетки» — 100% [46—48].

Левомефолат кальция — стабильная форма естественной формы фолатов, присутствующих в продуктах питания (например, фруктах и овощах), и доминирующих фолатов, обнаруживаемых в норме в циркулирующей крови. После приема левомефолат кальция быстро всасывается и, диссоциируясь на L-5-метил-ТГФ (тетрагидрофолат) и кальций, включается в фолатный пул организма. В отличие от фолиевой кислоты L-5-метил-ТГФ не нуждается в метаболизации, для того чтобы стать биологически активным. Он используется организмом в неизмененном виде, независимо от генетических вариантов фолат-превращающих ферментов, которые контролируют активацию фолиевой кислоты. На совещании консультативного комитета продуктов питания и лекарственных средств FDA в 2003 г. сделано предположение, что КОК могут служить обоснованным способом доставки фолатных добавок у женщин детородного возраста [42].

Необходимо проговаривать с женщиной варианты коррекции ее питания в рамках комплексного лечения акне, рекомендовать сбалансированное рациональное питание [16, 49], отказ от продуктов-провокаторов, поскольку это будет способствовать снижению частоты рецидивов, а также разрушать возможную взаимосвязь дерматологических и метаболических расстройств.

Таким образом, назначение КОК с левомефолатом кальция является юридически разрешенным (в инструкции к препарату в разделе «Показания к применению» прописано «контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести») и патогенетически обоснованным [50].

Угревая болезнь, или акне, является хроническим полиэтиологическим рецидивирующим заболеванием волосяных фолликулов и сальных желез. Некоторые формы акне могут длиться годами и приводить к косметическим дефектам: формированию рубцов, гипо- или гиперпигментации, в том числе видимых участков кожи, а также оказывать негативное влияние на психосоциальное развитие, вызывая социальную дезадаптацию и депрессивные расстройства, нарушая психологическое здоровье женщины. Поэтому зачастую акне требует длительной терапии во избежание обострений заболевания. В последнее время достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза акне, что помогает решать проблему лечения более эффективно. Именногинекологи являются первичным звеном для обращения женщины с акне, они не только проводят скрининговое обследование для определения возможных причин угревой болезни, но и назначают основную патогенетическую терапию. Персонифицированный подход (в том числе рациональное сбалансированное питание, системная терапия, например, применение КОК с дроспиреноном и левомефолатом кальция, локальная терапия) в лечении угревой болезни у женщин репродуктивного возраста позволяет добиться хорошего клинического эффекта и улучшать качество жизни пациенток.

Статья подготовлена при поддержке компании АО «Байер».

This article is prepared with the support of Bayer JSC.

Сведения об авторах

Андреева Елена Николаевна, д.м.н., проф. — https://orcid.org/0000-0001-8425-0020, eLibrary SPIN: 1239-2937; e-mail: endogin@mail.ru

Шереметьева Екатерина Викторовна, к.м.н. — https://orcid.org/0000-0001-7177-0254, eLibrary SPIN: 9413-5136; e-mail: s1981k@yandex.ru

Григорян Ольга Рафаэльевна, д.м.н. проф. — http://orcid.org/0000-0003-4979-7420 eLibrary SPIN: 3060-8242; e-mail: iceberg1995@mail.ru

Абсатарова Юлия Сергеевна, к.м.н. — https://orcid.org/0000-0003-0696-5367 eLibrary SPIN: 2220-9464; e-mail: korsil2008@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Шереметьева Е.В. —
e-mail: s1981k@yandex.ru