Введение
Лютеиновая фаза (ЛФ) естественного менструального цикла (еМЦ) человека инициируется в середине цикла всплеском гонадотропинов, прежде всего, лютеинизирующего гормона (ЛГ), который вызывает овуляцию. После овуляции стенки фолликула дифференцируются в переходную эндокринную железу, именуемую желтым телом, которое играет основополагающую роль в установлении и поддержании беременности посредством секреции прогестерона. В свою очередь прогестерон необходим для полноценной пролиферации и секреторной трансформации эндометрия — важнейших условий успешной имплантации бластоцисты. Выработка прогестерона желтым телом стимулируется сначала ЛГ, затем хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), сходным с ЛГ по молекулярной структуре, который секретируется трофобластом после имплантации плодного яйца, что необходимо для успешного развития беременности вплоть до 7—9-й недели. Затем происходит лютеоплацентарный сдвиг, и функцию выработки прогестерона берет на себя плацента. Показано, что удаление желтого тела до 7-й недели беременности в подавляющем большинстве случаев приводит к самопроизвольному выкидышу [1], как и введение антагониста рецептора к прогестерону [2], в то время как введение прогестерона после лютеоэктомии позволяет сохранить беременность.
При стимуляции суперовуляции в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) происходит диссоциация развития эндометрия и эмбрионов, сопровождающаяся недостаточностью ЛФ (НЛФ), которая в отсутствие адекватной лютеиновой поддержки лежит в основе неудачных имплантаций и снижения чистоты наступления беременности. Причиной данной диссоциации могут быть сверхфизиологические уровни эстрадиола и выработка небольших доз прогестерона растущими при суперовуляции фолликулами.
В последние годы проведено значительное количество исследований с целью определения оптимальных сроков начала и окончания применения препаратов лютеиновой поддержки, их оптимальных доз и схем приема, методов гормонального мониторинга полноты восполнения недостаточности ЛФ в криопротоколах. Систематизация результатов этих исследований позволит значительно повысить эффективность программ ВРТ путем их персонализации.
Возможные причины недостаточности лютеиновой фазы
НЛФ — состояние, при котором эндогенного прогестерона недостаточно, чтобы поддерживать секреторную трансформацию эндометрия и позволить эмбриону имплантироваться и развиваться [3]. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов по синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) от 2021 г., о неполноценной ЛФ менструального цикла может свидетельствовать уровень прогестерона в сыворотке крови ниже 10 нг/мл при однократной оценке или сумма его измерений в трех последовательных циклах менее 30 нг/мл [4].
За последние 20 лет выдвигалось несколько гипотез, призванных объяснить развитие НЛФ после стимуляции суперовуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения/инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ЭКО/ИКСИ), однако большинство из них опровергнуто и сегодня не имеет клинического значения. Наиболее обоснованными и клинически подтвержденными на сегодняшний день являются две теории [5]. Согласно первой из них, НЛФ объясняется преждевременным лютеолизом, т.е. сокращением длительности ЛФ вследствие продукции большого количества стероидов множеством желтых тел, образовавшихся после аспирации фолликулов, вызывающих подавление секреции ЛГ гипофизом по механизму прямой отрицательной обратной связи в ранней ЛФ. Согласно второй теории, в основе НЛФ в циклах стимуляции суперовуляции лежит чрезмерное подавление секреции ЛГ при применении агонистов (а) и антагонистов (ант) гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), при этом введение антГнРГ приводит к немедленному подавлению продукции гонадотропинов гипофизом, введение аГнРГ — после предварительной «фазы активации».
В длинных протоколах стимуляции аГнРГ по механизму отрицательной обратной связи секреция ЛГ гипофизом остается сниженной в течение двух-трех недель после отмены препарата [6], в то время как в протоколах стимуляции с антГнРГ функция гипофиза восстанавливается сразу после отмены препарата, при этом в ряде случаев также развивается НЛФ, что свидетельствует о многофакторности данного явления и недостаточной изученности причин.
Доказано существование прогестеронорезистентности, определяемое сложными патофизиологическими механизмами, которые нередко реализуются в рамках таких патологических состояний, как эндометриоз, СПКЯ и ожирение.
Варианты лютеиновой поддержки (ХГЧ, аГнРГ, эстрадиол)
Перечень препаратов, используемых для поддержки ЛФ, достаточно обширен (табл. 1) [7—9].
Таблица 1. Препараты, используемые для поддержки лютеиновой фазы [7—9]
| № | Препарат | Способ введения |
| 1. | Прогестерон (включая микронизированный прогестерон или синтетические прогестагены, такие как дидрогестерон, которые обладают более высокой биодоступностью) [7] | а) внутримышечно; б) перорально; в) интравагинально — интравагинальные формы прогестерона представлены гелями, кремами или капсулами, которые могут создавать высокие концентрации прогестерона в полости матки, минуя эффект первого прохождения через печень [8]; г) ректально |
| 2. | Хорионический гонадотропин (ХГ) человека — по молекулярному строению, механизму действия и физиологическим эффектам аналогичен лютеинизирующему гормону. Отличием от лютеинизирующего гормона служит наличие в молекуле большого количества остатков сиаловой кислоты, что определяет более длительный период полураспада и высокую активность в сыворотке крови [9]. Известны два типа ХГ: полученный от человека и рекомбинантный | а) внутримышечно; б) подкожно |
| 3. | Эстрогены, как правило, вводят в сочетании с прогестероном | а) перорально; б) трансдермально; в) интравагинально |
| 4. | Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона | а) интраназально; б) внутримышечно; в) подкожно |
В недавнем систематическом обзоре и метаанализе сравнивали эффективность добавления однократного или серии введений ГнРГ, который непосредственно восстанавливает уровни ЛГ в течение ЛФ, опосредованно стимулируя выработку прогестерона, к стандартному протоколу поддержки ЛФ прогестероном по сравнению с изолированным применением последнего. Показано, что при добавлении ГнРГ частота наступления клинической беременности, прогрессирующей беременности, многоплодной беременности и родов живым плодом была выше [10]. Несмотря на привлекательность полученных результатов, риск развития такого тяжелого осложнения стимуляции овуляции, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), при применении ГнРГ оценен лишь в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), а данных о влиянии препаратов ГнРГ на здоровье новорожденных крайне мало [11], в связи с чем однократные или повторные введения ГнРГ, согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) по стимуляции овуляции в циклах ЭКО/ИКСИ от 2020 г., могут использоваться в дополнение к прогестерону в качестве лютеиновой поддержки лишь в рамках клинических исследований [12].
Согласно результатам систематического анализа, проведенного в 2015 г., применение препаратов ХГЧ по сравнению с прогестагенами в качестве лютеиновой поддержки ассоциировано с более высокой частотой развития СГЯ (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,30—0,71, 5 РКИ, 1293 пациенток, I2=48%) в отсутствие благоприятного влияние на частоту наступления клинической беременности (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,90—1,30, 16 РКИ, 2355 пациенток, I2=0%, средний уровень доказательности) [5]. Добавление препаратов эстрадиола [5] к прогестерону, вводимому интравагинально, не влияет на частоту родов живым плодов, в связи с чем данные препараты, как и ХГЧ, не рекомендованы к использованию в клинической практике [12]. Препараты с ЛГ-активностью в дополнение к прогестерону при поддержке ЛФ цикла повышают частоту наступления клинической беременности без повышения риска развития СГЯ при использовании аГнРГ в качестве триггера при переносе эмбрионов в индуцированном цикле [13], в связи с чем его использование возможно, согласно заключению группы экспертов в составе дельфийского консенсуса [14]. Однако в связи с недостаточным количеством исследований с позиции рекомендаций ESHRE добавление ЛГ к прогестерону в качестве лютеиновой поддержки может быть применено только в контексте клинических исследований [12].
Роль препаратов прогестерона в лютеиновой поддержке протоколов ЭКО/ИКСИ
Согласно данным систематического обзора и метаанализа, проведенного в 2011 г., применение препаратов прогестерона в программах ВРТ ассоциировано с более высокими показателями частоты наступления беременности (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,29—2,61), частоты прогрессирующей беременности (ОШ 1,87; 95% ДИ 1,19—2,94) и частоты родов живым плодом (ОШ 2,95; 95% ДИ 1,02—8,56) по сравнению с плацебо [15]. Целесообразность применения прогестерона при криопереносе в естественном цикле экспериментально подтверждена: в ходе ретроспективного когортного исследования, включившего 231 пациентку, 108 из которых получали препараты прогестерона, добавление прогестерона, вводимого интравагинально, статистически значимо повышало частоту наступления клинической беременности (39% по сравнению с 24,1%, p=0,02; 95 ДИ 1,10—3,74) [16], а также частоту родов живым плодом (30% по сравнению с 20%, p=0,0272) по данным проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, включившего 435 пациенток, 219 из которых получали микронизированный прогестерон интравагинально 2 раза в сутки по 400 мг со дня криопереноса [17].
Прогестерон для интравагинального применения
Согласно данным глобального веб-опроса, в котором приняли участие 408 медицинских центров из 82 стран, проводящих около 284 600 циклов ЭКО/ИКСИ в год, предпочтение интравагинальным формам прогестерона отдается в 77% всех циклов ВРТ [18]. Главным преимуществом данного типа введения прогестерона долгое время считается наличие эффекта «первичного прохождения через матку», при котором после его введения в полости матки создается высокая концентрация прогестерона, откуда последний проникает в кровеносное русло. При этом на фоне высокой местной концентрации общее системное действие прогестерона минимально. На сегодняшний день доказано, что существуют минимальный пороговый уровень прогестерона в сыворотке крови, необходимый для успешной имплантации бластоцисты, принятый за 10 нг/мл, и индивидуальный порог всасывания прогестерона, вводимого интравагинально, при достижении которого увеличение дозы последнего не приводит к повышению концентрации прогестерона в сыворотке крови [19]. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, при использовании прогестерона интравагинально в циклах переноса размороженных эмбрионов на стадии бластоцисты уровень прогестерона в сыворотке крови более 10 нг/мл ассоциирован с более высокой частотой наступления клинической беременности (ОР 1,31, 95% ДИ 1,16—1,49), повышением частоты прогрессирующей беременности и частоты родов живым плодом (ОР 1,47, 95% ДИ 1,28—1,70) и более низким риском самопроизвольного выкидыша (ОР 0,62, 95% ДИ 0,50—0,77) [19].
В некоторых исследованиях показано, что примерно у 30% пациенток пороговый уровень всасывания прогестерона недостаточен для того, чтобы обеспечить оптимальный необходимый для имплантации бластоцисты уровень прогестерона в сыворотке крови, в связи с чем в таких ситуациях требуется либо повышение дозы интравагинальной формы прогестерона, либо комбинированное использование нескольких форм препаратов прогестерона [20]. В данном контексте особую важность приобретает гормональный мониторинг, т.е. определение уровня прогестерона в сыворотке крови после начала приема препаратов поддержки ЛФ для своевременного восполнения дефицита. Большое значение уровня прогестерона в сыворотке крови для успешной имплантации, по-видимому, объясняется важностью системного иммуномодулирующего эффекта последнего: при контакте с лимфоцитами крови прогестерон участвует в образовании белка — прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора (ПИБФ), который играет ключевую роль в регуляции иммунного ответа материнского организма на эмбрион, представляющий наполовину иммунологически чужеродный трансплантат, таким образом блокируя иммунные механизмы отторжения последнего.
При использовании интравагинальных форм прогестерона после введения первой дозы препарата уровень прогестерона в сыворотке крови постепенно начинает расти, достигая максимума, как правило через 6 часов, после чего выходит на так называемое плато [21]. Как отмечено выше, максимально достижимый уровень прогестерона в сыворотке крови зависит от порога всасывания, определяемого индивидуальной биодоступностью и рецептивностью эндометрия. Таким образом, для решения вопроса об эффективности вагинальных препаратов лютеиновой поддержки достаточно сдать анализ на определение уровня прогестерона в сыворотке крови спустя 6 ч после введения первой дозы.
Следует отметить, что мониторинг уровня прогестерона в сыворотке крови нецелесообразен в естественных и стимулированных циклах, а также при применении других форм прогестерона ввиду выраженных колебаний его уровня (8 раз за 90 мин и от 2,3 до 40,1 нг/мл в течение 24 ч, по данным Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) [3], при этом в случае использовании подкожных и внутримышечных форм в криоциклах с заместительной гормональной терапией (ЗГТ) данные колебания сохраняются [21]).
Прогестерон для внутримышечного введения
В отличие от стран Европы, в которых предпочтение традиционно отдавалось вагинальным формам лютеиновой поддержки, в странах Северной Америки «золотым стандартом» лечения недостаточности ЛФ является масляный раствор прогестерона, вводимый внутримышечно.
На оценку сравнительной эффективности изолированного интравагинального и внутримышечного введения прогестерона или их комбинации и их влияния на частоту родов живым плодом в циклах криопереноса направлено РКИ, проведенное K. Devine и соавт. в 2021 г. [22]. В исследовании приняли участие 1125 пациенток, которые путем рандомизации разделены на три группы: контрольная группа (ежедневные внутримышечные инъекции прогестерона в дозе 50 мг) и две группы сравнения: а) группа комбинированного режима лютеиновой поддержки (микронизированный прогестерон интравагинально по 200 мг 2 раза в сутки + прогестерон внутримышечно в дозе 50 мг каждые 3-и сутки от начала лечения); б) группа изолированного интравагинального введения (микронизированный прогестерон интравагинально по 200 мг 2 раза в сутки). Согласно полученным данным, в группе поддержки ЛФ лишь прогестероном, вводимым интравагинально, частота живорождений ниже примерно на 40% по сравнению с пациентками, получавшими инъекции прогестерона или комбинированную терапию (p<0,001), при этом в последних двух группах показатели были сходными (46% в группе комбинированной терапии и 44% в группе с внутримышечным введением прогестерона). Частота клинической беременности в циклах с прогестероном, вводимым интравагинально, была статистически значимо ниже, чем в циклах с использованием внутримышечно вводимого прогестерона (37,2 и 54,3% соответственно), при этом ранние эмбриологические потери (биохимическая беременность), а также прерывание клинической беременности у женщин группы прогестерона, вводимого интравагинально, регистрировались более чем в 2 раза чаще, чем у женщин группы внутримышечного введения (с прогестероном, вводимым интравагинально, и без него) — 32,3% по сравнению с 15,6 и 26,7% по сравнению с 16,9% соответственно. Таким образом, комбинация интравагинальной формы прогестерона с внутримышечной является более безопасной и не менее эффективной заменой внутримышечному режиму поддержки ЛФ, при котором риск потери беременности будет ниже, чем в циклах с использованием лишь интравагинальной формы прогестерона, что может объясняться повышением числа субэндометриальных сокращений между пиками абсорбции последнего. Однако результаты работ, касающихся оценки маточной активности при применении различных форм прогестерона, крайне противоречивы [23], что обусловливает актуальность продолжения исследований в данном направлении. Результаты ранее проведенных РКИ и систематического обзора свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в исходах при применении в программах ВРТ внутримышечных, интравагинальных и пероральных форм прогестерона [5, 24].
Побочными эффектами внутримышечного введения прогестерона являются боль в месте инъекции, кожное раздражение и воспалительные реакции, которые могут привести к образованию абсцесса. Редким, но тяжелым осложнением применения данной формы является развитие острой эозинофильной пневмонии [25].
Прогестерон для приема внутрь
Биодоступность перорального приема прогестерона составляет менее 10%, так как значительная его часть разрушается в результате метаболизма в кишечнике и при первом прохождении через печень [26], при этом прием данной формы может сопровождаться такими побочными эффектами, как сонливость, тошнота, различная вазомоторная симптоматика [27]. По сравнению с естественным прогестероном синтетический прогестин дидрогестерон обладает лучшим сродством к рецепторам прогестерона и может быть применен в более низких дозах (как правило, 30 мг 1 раз в сутки) ввиду его лучшей биодоступности и прогестагенной активности его метаболитов [28]. При сравнительном анализе влияния перорального, внутримышечного и интравагинального введения прогестерона на исходы ВРТ в ходе ряда РКИ и систематического обзора и метаанализа (2016) не обнаружены существенные различия по частоте прогрессирующей беременности и частоте родов живых плодом [29—31], однако в ходе исследования «случай—контроль», проведенного в 2015 г. и включившего 402 ребенка, 202 из которых имели аномалии развития сердечно-сосудистой системы, выявлена положительная связь между использованием дидрогестерона в ранние сроки беременности и развитием врожденных пороков сердца у плода [32]. Позднее опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа, который показал, что прием дидрогестерона во время беременности ассоциирован с повышенным риском развития таких аномалий, как гипоспадия, крипторхизм, расщепление позвоночника, гидроцефалия, а также различных пороков развития сердечно-сосудистой системы, включая тетраду Фалло [33]. Однако это исследование отозвано из-за обнаружения в публикации серьезных ошибок в дизайне и статистическом анализе. Дидрогестерон зарегистрирован в России для использования в программах ВРТ, и его применение в программах ВРТ рекомендовано в клинических рекомендациях «Женское бесплодие» (2021) [34]. В недавнем метаанализе 6 РКИ, опубликованном в 2022 г., продемонстрировано отсутствие причинно-следственной связи между приемом дидрогестерона в первом триместре беременности и пороками развития у плода [35]. В 2021 г. опубликованы результаты проспективного когортного исследования MIDRONE, куда включены 1364 женщины в циклах криопереноса. Лютеиновую поддержку начинали при толщине эндометрия 8 мм и более; 732 пациентки получали прогестерон 400 мг интравагинально 2 раза в день, а 632 женщины — дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день + прогестерон интравагинально в той же дозе. Частота живорождений оказалась сопоставимой (46,3 и 41,3% соответственно, ОШ 1,12, 95% ДИ 0,99—1,27, p=0,06). Частота невынашивания в сроке до 12 нед была ниже в группе комбинации прогестерона с дидрогестероном (3,4% по сравнению с 6,6%; ОШ 0,51, 95% ДИ 0,32—0,83; p=0,009). Однако средняя масса тела новорожденных при одноплодной беременности (2971,0±628,4 г и 3118,8±559,2 г; p=0,004) и двуплодной беременности (2175,5±494,8 г и 2494,2±584,7; p=0,002) оказалась статистически значимо ниже у женщин, получавших прогестерон+дидрогестерон [23]. Использование дидрогестерона не позволяет мониторировать его содержание в крови и использовать гормональный мониторинг для оценки полноценности ЛФ.
Прогестерон для подкожного введения
Водный раствор натурального прогестерона для подкожного введения — относительно новая форма прогестерона, появившаяся на зарубежном фармацевтическом рынке в 2014 г., а в России в 2021 г. под торговым названием Пролютекс. В его состав входит комплекс прогестерона и гидроксипропил-β-циклодекстрина, который обеспечивает водорастворимость стероидного гормона. При попадании данного комплекса в организм прогестерон отделяется от циклодекстрина, после чего свободно циркулирует в кровотоке аналогично тому, как если бы он вырабатывался эндогенно желтым телом. Как и все полисахариды, циклодекстрины легко метаболизируются в печени. Простой состав и отсутствие консервантов, например, бензилбензоата, как правило, входящих в состав масляного раствора, позволяет при подкожном введении Пролютекса избежать таких осложнений, как асептические абсцессы, выраженные воспалительные реакции и тяжелые реакции гиперчувствительности в месте инъекции [27, 36]. Ни одно из выше перечисленных серьезных нежелательных явлений не наблюдалось при применении Пролютекса в клинических исследованиях III фазы, даже после 10 недель ежедневного подкожного введения.
Очевидными преимуществами прогестерона, вводимого подкожно, являются не только максимальная биодоступность, но и удобство применения [37]. В ходе сравнительного проспективного обсервационного исследования оценки комфортности использования интравагинальной и подкожной форм прогестерона для подготовки эндометрия к переносу размороженных бластоцист у пациенток, проходивших ЭКО (n=800), несмотря на очевидную простоту использования интравагинальной формы, почти 50% опрошенных оценили его как «иногда некомфортный», 15,9% — как «очень некомфортный» и лишь 2,9% — как «очень комфортный», только 12,3% оценили интравагинальное введение прогестерона как «очень простое», а общая удовлетворенность этим путем введения оценена как «довольно высокая» и «невысокая» среди 44,9 и 43,4% опрошенных соответственно. При сравнении ожиданий пациенток с результатами их конечной оценки простоты использования подкожного введения оказалось, что положительные ожидания полностью подтвердились, достигнув суммарного значения 92,4% в показателе «очень удобно» и «довольно удобно» после 13 дней лечения. Таким образом, подкожная форма оказалась удобнее в использовании и показала более высокий уровень удовлетворенности среди пациенток, ранее имевших опыт применения интравагинальной формы прогестерона [38]. Основными преимуществами подкожных инъекций, отмечаемых пациентками, были возможность самостоятельного введения, отсутствие необходимости в особой гигиенической подготовке наружных половых органов, побочных эффектов со стороны влагалища и дискомфорта при половом контакте.
Результаты двух крупных многоцентровых РКИ III фазы, в которых проведена сравнительная оценка эффективности прогестерона, вводимого подкожно в дозе 25 мг/сут с гелевой формой, доказали отсутствие статистически значимой разницы между коэффициентами продолжающейся беременности и уровнями живорождений, а также схожесть переносимости и безопасности исследуемых препаратов [39]. Следует также отметить, что в рамках Европейского исследования при статистически сопоставимых уровнях частоты пролонгированной беременности при сроке 10 недель (27,4 и 30,5% у женщин групп препарата Пролютекс и геля Крайнон соответственно, p=0,399) разница во вводимой дозе была значительной (общая доза за 10 недель составляла 1750 мг для препарата Пролютекс и 6300 мг для геля Крайнон). Это свидетельствует о принципиальной важности именно достаточной концентрации прогестерона в сыворотке крови при его использовании в качестве поддержки лютеиновой фазы.
Как уже сказано, важным преимуществом интравагинальной формы введения служит стабильность уровня прогестерона в сыворотке крови с возможностью его оценки для расчета риска неудачи переноса эмбриона (ПЭ) и коррекции режима лютеиновой поддержки при наличии факторов риска прогестероновой недостаточности. В проспективном когортном исследовании, проведенном M. Álvarez и соавт. в 2021 г., введение подкожной формы прогестерона в дозе 25 мг за 1 день до криопереноса при уровне в сыворотке крови прогестерона менее 10,6 нг/мл является эффективным способом повышения последнего, что создает оптимальные условия для имплантации бластоцисты. При этом репродуктивные исходы сопоставимы с таковыми у пациенток с изначально адекватным уровнем прогестерона в сыворотке крови (более 10,6 нг/мл) [40]. Продемонстрировано, что при комбинированном режиме использования интравагинального и подкожного введения прогестерона в дозах 800 мг/сут и 25 мг/сут соответственно уровень прогестерона в сыворотке крови в 95% случаев превышал 10,50 нг/мл, в 99% случаев — ранее принимаемый за наименьший клинически значимый 9,2 нг/мл [41].
При определении группы риска недостижения оптимального для имплантации уровня прогестерона в сыворотке крови следует оценивать факторы, которые установлены в ходе ретроспективного когортного исследования методом многомерной линейной регрессии I. González-Foruria и соавт. в 2020 г. [42]. Обнаружены положительная корреляция возраста пациенток и уровня прогестерона в сыворотке крови (уровень значимости (β)=0,11; 95% ДИ: 0,01—0,20) и значительная отрицательная корреляция последнего с низкими показателями уровня прогестерона в сыворотке крови в анамнезе (менее 10 нг/мл) (β= –3,13; 95% ДИ: –4,45— –1,81), массой тела (β= –0,05; 95% ДИ: –0,08— –0,01) и временем забора крови в течение дня (β= –0,13; 95% ДИ: –0,25— –0,01). Ожирение также является фактором риска низкой концентрации прогестерона в крови. Согласно данным недавно проведенного проспективного когортного исследования, уровень прогестерона в сыворотке крови менее 8,8 нг/мл в день ПЭ является независимым фактором ненаступления беременности (ранее сообщалось, что уровень прогестерона менее 9,2 нг/мл ассоциирован со значительным снижением частоты прогрессирующей беременности) [20].
Таким образом, целевой областью применения подкожной формы в программах ВРТ служат комбинированные протоколы циклов на фоне ЗГТ (с микронизированным прогестероном, вводимым интравагинально) в следующих случаях: при низком уровне прогестерона в сыворотке крови, измеренном за 1—2 дня до ПЭ, у пациенток с множественными неудачными попытками ЭКО (особенно, при наличии в анамнезе биохимических беременностей или не наступления беременности на фоне уровня прогестерона в сыворотке крови выше порогового значения 10 нг/мл), при угрозе прерывания беременности, сопровождающейся кровотечением (прогестерон, введенный подкожно обладает выраженным гемостатическим и токолитическим эффектом, его прием в дозе 50 мг позволяет сократить период госпитализации и дозу гемостатиков), при привычном невынашивании, у возрастных пациенток (с возрастом происходит атрофия слизистой влагалища, что снижает всасывание прогестерона, введенного интравагинально), у пациенток с ожирением, при низком уровне прогестерона в предыдущих циклах ВРТ на фоне применения других форм препаратов лютеиновой поддержки. Возможно, добавление подкожных форм прогестерона целесообразно также у пациенток с СПКЯ и эндометриозом, у которых может наблюдаться прогестеронрезистентность даже при нормальных концентрациях прогестерона в крови, однако для подтверждения клинической значимости усиления гестагенной поддержки у этих пациенток необходимы дополнительные исследования.
Прогестерон для ректального введения
Несмотря на достижение высоких уровней прогестерона в сыворотке крови через 8 ч после ректального введения (в 2 раза выше, чем при использовании других форм) [43] и отсутствие статистически значимых различий по частоте наступления клинической беременности по сравнению с интравагинальными формами [44], подобная форма ассоциирована с частым развитием запоров и метеоризма, а также низкой удовлетворенностью пациенток способом введения.
В целом результаты недавно проведенного систематического обзора и метаанализа свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий по частоте прогрессирующей беременности между формами прогестерона для интравагинального, внутримышечного, ректального и перорального введения [5]. Это означает, что окончательный выбор препарата лютеиновой поддержки должен основываться на индивидуальных предпочтениях каждой конкретной пациентки.
Оптимальные сроки приема препаратов прогестерона
В ходе систематического обзора, направленного на оценку оптимальных сроков начала приема препаратов прогестерона для поддержки ЛФ в программах ВРТ, включившего все публикации по данной теме с 1 января 1990 г. по 31 декабря 2013 г., из которых критериям включения соответствовали лишь 5 РКИ с 872 участницами, определено следующее. Прием препаратов прогестерона следует начинать в день трансвагинальной пункции фолликулов или в первые трое суток после нее для поддержания посттрансферного периода [45] ввиду наибольших показателей наступления клинической беременности, что подтверждено в более позднем обзоре [46] и вошло в состав клинических рекомендаций по женскому бесплодию от 2021 г. [34].
Что касается сроков отмены данных препаратов, то они не так однозначны. В инструкциях к большинству препаратов лютеиновой поддержки указано, что при достижении клинической беременности лечение должно быть продолжено, как правило, до 10 недель беременности, однако в недавнем систематическом обзоре, включившем 7 исследований с 1627 участницами, отмечено, что клинические исходы при прекращении приема прогестерона в день получения первого положительного анализа на β-ХГЧ и в более поздние сроки аналогичны, а именно уровень родов живым плодом (ОР 0,94, 95% ДИ 0,84—1,00), частота выкидышей (ОР 0,91, 95% ДИ 0,69—1,20), частота прогрессирующей беременности (ОР 0,98, 95% ДИ 0,91—1,05) [47]. Исследователи отмечают, что для окончательного ответа на вопрос о сроках прекращения приема данных препаратов необходимо рандомизировать как минимум 4000 женщин с положительным анализом на β-ХГЧ.
Оценка адекватности лютеиновой поддержки
Классические методы оценки ЛФ, такие как базальная температура, тесты на овуляцию и биопсия эндометрия, являются неточными и не должны использоваться в программах ВРТ. Гипотеза о целесообразности проведения гормонального мониторинга приобрела особую актуальность в связи с многочисленными исследованиями, проводимыми в течение последних 7 лет. В первом проспективном исследовании, оценивающем связь показателей уровня прогестерона в сыворотке крови с частотой наступления клинической беременности, проведенном E. Labarta в 2017 г., показано, что уровень прогестерона менее 9,2 нг/мл, соответствующий 25-му процентилю, измеренный в день ПЭ, ассоциирован с негативным влиянием на исход беременности и снижением частоты прогрессирующей беременности на 20% по сравнению с более высокими показателями данного гормона. Данный результат получен при использовании донорских ооцитов. У исследователей закономерно возникло два вопроса: во-первых, следует ли ожидать подобное негативное клиническое воздействие низкого уровня прогестерона в сыворотке в циклах с использованием собственных ооцитов? Во-вторых, в случае регистрации низкого уровня прогестерона в день переноса замороженной зиготы можно ли повлиять на исход цикла посредством добавления дозы прогестерона?
Чтобы ответить на первый вопрос, группа исследователей под руководством E. Labarta в 2021 г. провела второе крупное проспективное исследование, в котором приняли участие 1205 пациенток в программах ВРТ с собственными или донорскими ооцитами [20]. Согласно полученным данным, уровень прогестерона в сыворотке крови менее 8,8 нг/мл, соответствующий 30-му процентилю, ассоциирован со статистически значимым снижением частоты прогрессирующей беременности (36,6 и 54,4% соответственно) и частоты родов живым плодов (35,5 и 52,0% соответственно) по сравнению с остальными участницами, при этом, как уже отмечено, уровень прогестерона в сыворотке крови менее 8,8 нг/мл в день ПЭ являлся независимым фактором ненаступления беременности по результатам множественного логистического регрессионного анализа. Для ответа на второй вопрос той же группой исследователей использован индивидуализированный подход к поддержке ЛФ, основанный на дополнительном введении водного раствора прогестерона подкожно в дополнение к интравагинально вводимому микронизированному прогестерону. Пролютекс добавляли однократно до 12-й недели беременности или до получения отрицательного результата теста на беременность при уровне прогестерона в сыворотке крови менее 9,2 нг/мл в день ПЭ [48].
По-видимому, первое измерение уровня прогестерона в сыворотке крови следует проводить через 6 ч после первого введения интравагинальной формы, так как к этому времени достигается индивидуальная максимальная концентрация [20], определяемая порогом всасывания, с последующим добавлением форм для подкожного или внутримышечного применения при показателе менее 10 нг/мл, однако следует учитывать, что внутримышечное введение прогестерона ассоциировано с высоким риском развития осложнений, при этом фармакокинетика внутримышечно введенного прогестерона в дозе 50 мг и подкожной формы в дозе 25 мг аналогичны.
При изолированном использовании интравагинальной формы уровень прогестерона, измеренный за 1—2 дня до ПЭ, представляет собой «окно возможностей»: при уровне менее 10,6 нг/мл дополнительное ежедневное подкожное введение прогестерона в дозе 25 мг обеспечивает репродуктивные исходы, сопоставимые с таковыми у пациенток с изначальным уровнем прогестерона в сыворотке крови более 10,6 нг/мл [40, 49].
Оценка показателей уровня прогестерона в день ПЭ служит критерием целесообразности последнего. Определение уровня прогестерона в сыворотке крови менее 8,8 нг/мл в день планируемого ПЭ, вероятно, может служить поводом для его отмены [20].
Мнение экспертов
11 декабря 2021 г. в Москве состоялся Совет экспертов по лютеиновой поддержке и гормональному мониторингу в циклах ВРТ, приуроченный к публикации результатов ряда крупных исследований, проводимых группой ученых во главе с E. Labarta. с 2016 г. и посвященных индивидуализации схем лютеиновой поддержки в программах ВРТ, упомянутых выше. Участниками Совета экспертов доложены и детально обсуждены итоги исследований E. Labarta, а также других ученых, касающиеся поддержки ЛФ в циклах ЭКО/ИКСИ и оценки ее достаточности и эффективности, проведенные за последние 5 лет. В табл. 2 [6, 17, 18, 36, 38, 46, 47] суммированы основные положения, сформулированные в ходе обсуждения результатов данных исследований и существующих клинических рекомендаций, которые могут лечь в основу принятия решений при выборе режима лютеиновой поддержки и персонализировать существующие схемы назначения препаратов прогестерона.
Таблица 2. Основные положения по лютеиновой поддержке и гормональному мониторингу, сформулированные Советом экспертов в 2021 г. [6, 17, 18, 36, 38, 46, 47]
| Для лютеиновой поддержки можно использовать препараты прогестерона с любым путем введения в подобранных эмпирически дозах, строго соответствующих инструкции [47] |
| Вагинальные формы прогестерона не позволяют достичь оптимального для успешной имплантации и благополучного течения беременности уровня прогестерона в сыворотке крови в среднем у каждой третьей пациентки [18] |
| При назначении интравагинальных форм прогестерона в циклах криопереноса с применением ЗГТ целесообразно проводить мониторинг уровня прогестерона в сыворотке крови |
| Согласно клиническим рекомендациям по женскому бесплодию от 2021 г., разрешается комбинировать различные формы прогестерона [6], при этом при выборе форм и доз необходимо учитывать наличие независимых факторов риска недостижения оптимального уровня прогестерона в сыворотке крови [18, 38] |
| Минимальный уровень прогестерона в ЛФ, необходимый для успешной имплантации размороженного эмбриона, составляет 10 нг/мл [17] |
| Большинство экспертов сходится во мнении, что для достижения адекватного уровня прогестерона в сыворотке крови через 6 ч после первого интравагинального введения препарата прогестерона и при показателе менее 10,6 нг/мл не позже, чем за день до криопереноса, следует назначить дополнительно препарат прогестерона в другой форме введения [36, 46] |
| Пролютекс является новой эффективной альтернативой для терапии НЛФ, позволяющей повысить вероятность наступления беременности в циклах ВРТ, а также для поддержания оптимальной концентрации прогестерона в сыворотке крови, необходимой для вынашивания беременности и, как следствие, для снижения частоты выкидышей |
Заключение
Препараты прогестерона широко применяются для лютеиновой поддержки в циклах вспомогательных репродуктивных технологий. Существуют различные схемы введения препаратов прогестерона, однако оптимальный протокол пока не разработан. Данные новейших исследований свидетельствуют о необходимости персонализации циклов экстракорпорального оплодотворения/инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки с целью повышения их эффективности путем коррекции режима поддержки лютеиновой фазы, то есть увеличения дозы или добавления другой формы препарата в зависимости от уровня прогестерона в сыворотке крови (целевой уровень — более 10 нг/мл). Для определения целесообразности добавления гонадотропин-рилизинг-гормона и лютеинизирующего гормона требуется проведение дополнительных рандомизированных контролируемых исследований. Прием препаратов для поддержки лютеиновой фазы следует начинать в первые трое суток после трансвагинальной пункции яичников и продолжать, как минимум, до сдачи теста на беременность. Продолжается обсуждение оптимальных сроков поддержки лютеиновой фазы. При выборе схемы и длительности приема препаратов следует уделять внимание предпочтениям самой пациентки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare that there is not conflict of interests.