Что такое медицина, основанная на доказательствах?

Доказательная медицина (ДМ) — это интеграция лучших доказательных исследований клинической практики и оценки пациентов. ДМ — это один из «трех китов», на которых должен строиться выбор лекарственной терапии. Только ДМ может ответить на следующие вопросы, которые необходимы практикующему врачу: каковы надежные источники медицинских знаний, какие результаты мы можем ожидать от внедрения новых медицинских технологий, каковые надежные источники медицинских знаний. И, наконец, главными задачами ДМ является подготовка теоретического обоснования принципов клинической эффективности и безопасности для рационального применения лекарственных средств, предоставление врачу методологии для поиска объективных ответов на клинические вопросы с максимальным использованием знаний, накопленных в данной области всем медицинским научным сообществом [1].

К сожалению, продолжают «процветать» в медицинской практике факты, не базирующиеся на доказанных фактах:

— увеличение числа однотипных ошибок с увеличением стажа работы;

— внешний облик и красноречие врача как замена доказательности;

— вера в метафизические силы вместо принятия обоснованного решения;

— неуверенность или излишняя самоуверенность [1].

Существуют и мифы о ДМ, которые достаточно распространены среди врачей-практиков, например, ДМ игнорирует клинический опыт и клиническую интуицию, понимание патогенеза не играет роли в ДМ, игнорирование стандартных аспектов медицинского образования (навыки по сбору анамнеза, осмотру больного). И, наконец, что ДМ — это самостоятельная наука. Вопреки распространенному терминологическому заблуждению, ДМ не является самостоятельным разделом медицинской науки. Этим термином обозначается «сознательное использование наилучших существующих сведений при лечении конкретного больного», то есть практическая реализация определенных методологических принципов.

Для рутинной практики крайне важно помнить основы ДМ, такие как классификацию уровней доказательности данных, на основании которых определяется клиническая активность лечебных вмешательств (табл. 1) [1].

Таблица 1. Классификация уровней доказательности данных

А также используется (в том числе при написании клинических рекомендаций) шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) (табл. 2) [2]. Уровни 4 и 5 шкалы оценки уровней достоверности доказательств самые низкие по доказательности, а порой медицинские представители или лектора/эксперты экстраполируют эти данные как полученные в рамках РКИ и РКП.

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств [2]

Что означает для гинеколога в рутинной практике применение основ ДМ?

Давайте рассмотрим ДМ через призму применения гормональной контрацепции.

Охрана репродуктивного и сексуального здоровья включает в себя информирование о планировании семьи, рассматривается не только как ведущая ступень в улучшении здоровья женщин и детей, но и является фундаментальным правом человека [3]. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), до 40% женщин репродуктивного возраста по-прежнему считают, что их потребности в услугах планирования семьи не удовлетворяются во время консультирования. Рекомендуя контрацепцию, важно учитывать: характеристики потенциального потребителя, базовый риск заболевания, возможные нежелательные лекарственные реакции различных препаратов, стоимость, доступность и предпочтения самой женщины. Разнообразие современных методов контрацепции позволяет снизить материнскую смертность и сохранить репродуктивное здоровье нации. Согласно статистике 2009 г., Российская Федерация занимала 3-е место по числу прерывания беременности (более 1 млн 208 тыс. в год), уступая лишь Китаю (более 9 млн в год) и Соединенным штатам Америки (1 млн 213 тыс. в год) [4]. Следует отметить, что неудовлетворенная потребность в планировании семьи в России составила 9—10% (в Венгрии — 4%, Испании и Франции — 3%, Бельгии — 2%). Именно эта часть населения формирует группу риска нежелательной беременности и аборта [4]. По данным характеристики абортов в РФ в 2018 г. (до 2010 г. — до 28 нед беременности; с 2015 г. — до 22 нед), зафиксировано 570 тыс. абортов (абсолютное число — 567 183) [5].

ВОЗ призывает органы здравоохранения повышать информированность женщин о современных методах контрацепции, в том числе экстренной контрацепции [6]. В рамках первичной медико-санитарной помощи согласно приказу 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» «необходимо обеспечить «охрану репродуктивного здоровья, формирование стереотипа здорового образа жизни, с использованием эффективных информационно-просветительских моделей (школы пациентов, круглые столы с участием пациентов, дни здоровья» [7] и информирование женщин о новых методах и режимах контрацепции. А также в приказе 2022 г. отдельно обращается внимание на «необходимость консультирования для индивидуального подбора контрацепции у сексуально активных несовершеннолетних, в том числе после аборта» [7]. Согласно критериям приемлемости контрацепции ВОЗ (2015) и Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции (2022), применение комбинированной гормональной контрацепции возможно с наступлением менархе с учетом всех противопоказаний [8, 9].

Что мы упускаем в клинической практике, и в чем может помочь ДМ?

Стоит упомянуть о понятии рационального использования лекарственных средств, которое включает в себя назначение контрацептивов по надлежащему показанию и надлежащего препарата надлежащему пациенту, а под «надлежащий» мы понимаем схему, дозировку и длительность приема, информированность пациента, оценка эффекта применения [1]. Следует подчеркнуть о факторах, связанных с пациентом, определяющих нерациональное использование в том числе гормональных контрацептивов: некорректная информация, фальсифицированные сведения, полученные из средств массовой информации (социальные сети, например), ложные убеждения, самолечение и самоназначение, экономия средств на контрацепции. В РФ сохраняется низкая приверженность к гормональной контрацепции в связи с недопонимаением, недоверием, страхами и мифами. Таким образом, индивидуализированное консультирование — важный критерий улучшения доступа к контрацептивному выбору. Данные исследований последних лет позволяют проводить персонифицированный индивидуальный подход к назначению различных видов контрацепции в зависимости от соматического статуса женщин, наличия гинекологических заболеваний, переносимости лекарственного средства и предпочтения женщиной того или иного метода лечения. Преемственность и выбор метода контрацепции зависят от правильного консультирования женщин, так как переносимость и продолжительность использования контрацептивов (в том числе комбинированный оральных контрацептивов (КОК)) напрямую зависят от тех рекомендаций, которые дает врач-консультант. Индивидуальный подбор методов контрацепции — основа сохранения репродуктивного здоровья женщины [3].

Важно научиться понимать ценность каждого уровня достоверности доказательств для практики. Метаанализы РКИ и рандомизированные клинические исследования являются «золотым стандартом» доказательной медицины. На основании данных доклинических исследований или исследований с низким уровнем доказательности невозможно сделать серьезные выводы об эффективности или безопасности препарата, возможно лишь формирование гипотезы, которая должна быть подтверждена или опровергнута в РКИ, а затем в качественных проспективных наблюдательных исследованиях [10].

Пациентка должна быть информирована о теоретической и практической контрацептивной эффективности различных видов контрацепции, так как от действий с ее стороны (правильность применения, корректность использования и т.д.) зависит надежность метода, который она выбирает [11].

Только 30% женщин России, состоящих в браке, используют надежные методы контрацепции [12]. Гормональная контрацепция среди методов регулирования рождаемости занимает одно из ведущих мест. При правильном применении гормональная контрацепция обладает значимым контрацептивным эффектом, обратима и приемлема.

Однако проблема гормонофобии в России не решена: 22% женщин продолжают бояться гормонов в рамках подбора КОК [13]. Чего же хочет женщина, принимая гормоны? На этот вопрос попытались ответить авторы исследования, проведенного в странах Центральной и Восточной Европы (см рисунок) [14]. В 2021 г. были опубликованы результаты исследования «Современные приоритеты контрацептивного поведения российских женщин трудоспособного возраста», которые показали, что в вопросах контрацепции женщины больше всего доверяют медицинским работникам [15].

Рис. 1. Желания женщин в отношении применения гормональной контрацепция [9].

*Базовые потребности женщин.

Основной инструмент выбора метода контрацепции — консультирование, цель которого — осознанный выбор метода контрацепции самой женщиной. Врач является надежным источников информации, женщина, в свою очередь, отдает предпочтение тому методу предотвращения нежелательной беременности, который отвечает ее потребностям и ожиданиям. Приемлемый метод контрацепции характеризуется высоким профилем не только эффективности, но и безопасности. Оценить приемлемость выбранного метода (то есть исключить противопоказания) можно с помощью медицинских критериев приемлемости методов контрацепции ВОЗ [8], а также в 2022 г. на сайте Российского общества акушеров-гинекологов был опубликован российский протокол — труд ведущих экспертов нашей страны по контрацепции [9]. Оба документа находятся в интернете в свободном доступе на русском языке.

Дизайн рандомизированных клинических исследований направлен на оценку строго определенных критериев эффективности исследуемого лекарственного препарата: строгие критерии исключения и включения для уменьшения возможных факторов, влияющих на эффективность препарата; пациенты рандомизированы в группы случайным образом, чтобы предотвратить систематические ошибки; строго определенные вмешательства с целью оценки профиля безопасности и эффективности, перечень которых выходит за рамки рутинной клинической работы; сравнение результатов с группой, получающей другой эффективный препарат для лечения заболевания или плацебо.

Дизайн исследований по данным реальной клинической практики направлен на оценку профиля эффективности, безопасности, переносимости исследуемого препарата в условиях рутинной практики: препарат назначается в полном соответствии с инструкцией, пациенток наблюдают согласно общепринятому регламенту, отсутствуют строгие критерии включения/исключения и обследования, которые выходят за рамки рутинной практики, участвуют пациентки широкого возрастного диапазона с различными сопутствующими состояниями, прием препарата не контролируется врачом, а поведение женщин соответствует таковому в реальной жизни.

Для практикующего врача важны оба вида научных работ — регистрация любых новых препаратов в России сейчас возможна только по результатам РКИ III фазы, РКИ незаменимы в медицинской практике, опирающейся на доказательную медицину и служат основой для написания клинических рекомендаций. Исследования реальной клинической практики (РКП) призваны показать, насколько результаты РКИ воспроизводимы в общей популяции, могут предоставить важную дополнительную информацию о свойствах лекарственного препарата, позволяют увидеть, как изученный ранее в рамках РКИ препарат будет работать с учетом большого количества «факторов помех» — от сопутствующих заболеваний до банального пропуска приема таблетки [16].

Если препарат изучен в РКИ и в дальнейшем результаты были подтверждены и дополнены в хорошо спланированных проспективных наблюдательных исследованиях, в этой ситуации врач имеет полную картину того, как препарат работает, и может обоснованно подойти к выбору терапии и построить диалог с пациенткой. Например, репродуктивное поведение современных женщин изменилось: сексуальный дебют в 16 лет, рождение первого ребенка откладывается до 28—30 лет. Следовательно, женщина длительное время нуждается в надежной контрацепции. Старт в гормональной контрацепции — это очень ответственный шаг: чем моложе женщина, тем выше фертильность, поэтому в первую очередь нужна надежная контрацепция. В клинических исследованиях III фазы показана высокая контрацептивная эффективность КОК этинилэстадиолом (ЕЕ) 0,02 мг/дроспиреноном (ДРП) 3 мг + кальция левомефолат [17]. Те же самые результаты и даже более высокая контрацептивная надежность КОК ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат получены и в исследовании РКП. В исследовании реальной клинической практики INAS — OC с участием 91 000 женщин КОК ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат показал более высокую контрацептивную эффективность в сравнении с другими КОК. Таким образом, высокая контрацептивная надежность этого КОК, продемонстрированная в РКИ, была подтверждена в РКП. Контрацептивная надежность КОК ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат не снижается даже при пропуске 1 таблетки [18—20].

Безопасность КОК имеет большое значение, особенно в случае его длительного приема. У молодой пациентки, как правило, еще нет акушерского анамнеза. Важно выявить противопоказания к приему КОК (с помощью опросника ВОЗ и Национальных критериев приемлемости контрацепции), и в случае их отсутствия назначить КОК с подтвержденным профилем безопасности. Безопасность КОК с составом ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат, доказанная в РКИ, подтверждена в 4 исследованиях реальной клинической практики, включая проспективное исследование INAS — OC: риск тяжелых нежелательных явлений, таких как венозные тромбоэмболии (ВТЭ), при приеме препарата ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат сравним с риском при приеме других КОК [18—20].

Долгосрочное применение КОК с составом ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат на весь период, пока женщина нуждается в надежной контрацепции, возможно ввиду благоприятного профиля безопасности и отличной переносимости, подтвержденных в том числе в исследовании РКП Ева Плюс [21]. Использование контрацептива ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат сопровождалось высокой удовлетворенностью как со стороны женщин (4,7 балла из 5), так и со стороны врачей (4,8 балла из 5). Приверженность к использованию препарата в течение года терапии составила 88,9%. Общее время наблюдения составило 1406,69 женщин-лет применения препарата. Встречаемость нежелательных явлений (НЯ) составила 1 событие на 8,85 женщин-лет применения. За время исследования зафиксировано 159 НЯ у 113 (7,61%) женщин. Большая часть НЯ были отнесены к легкой степени тяжести — 131 НЯ у 97 (6,54%) женщин, 28 НЯ средней степени тяжести отмечались у 23 (1,55%) женщин [21].

Сложный вопрос с позиции доказательной медицины — это аспекты оригинального и генерического (дженерика, аналога) лекарственного средства (ЛС). Оригинальное ЛС — это ЛС, которое отличается от всех ранее зарегистрированных основным действующим веществом или комбинацией известных действующих веществ и, как правило, является патентованным ЛС, и права на его производства принадлежат одному производителю. Дженерик — это ЛС, содержащее одно и то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, и являющееся биоэквивалентным с оригинальным. Однако допускаются различия по показателям биоэквивалентности и биодоступности между оригинальным препаратом и дженериком. Если 90% значений Cmax* и AUC** препарата-дженерика не выходит за пределы 80—125% от таких же показателей для оригинального препарата, то дженерик и оригинальный препарат биоэквивалентны. Т.е. могут быть девиации на 20—25% [22]. Основными свойства оригинальных ЛС является: стабильность физико-химических свойств действующего вещества, высококачественные наполнители и оболочка. Дженерик же — это копия оригинала и отсутствие исследований на всех 4-х фазах КИ, сравнительных исследований с оригиналом и изучения профиля безопасности. Задачи у дженериков, как правило, иные, чем у оригинальной молекулы: снижение стоимости лечения, обеспечение экономичность и доступности лечения. Врачу-клиницисту, в том числе акушеру гинекологу, консультирующему по вопросам контрацепции женщину репродуктивного возраста, следует информировать пациентку о возможных некоторых отрицательных сторонах дженериков: значительные различия по качеству в зависимости от производителя субстанции (что может отразится на переносимости КОК и появлению нежелательных явлений), отсутствие текущего контроля качества, отсутствие доказательств терапевтической эквивалентности для большинства препаратов, зарегистрированных в РФ, отсутствие доказательств долгосрочной эффективности и безопасности [1]. Это, например, можно увидеть на примере использования КОК в лечении угревой болезни. Актуальность проблемы угревой болезни и необходимость повышения эффективности ее лечения не вызывают сомнения из-за большой распространенности этой патологии, значения вызываемых ею нарушений здоровья, материального и морального ущерба для больных, сложности и недостаточно высокой эффективности терапии [23]. Согласно Международным клиническим рекомендациям по лечению акне у женщин (2016), следует помнить об основных положениях, которые касаются применения препаратов, содержащих гормоны, в лечении этого заболевания: при акне КОК эффективны и могут быть рекомендованы в отсутствие желания планирования беременности и согласно критериям ВОЗ (2015) о приемлемости методов контрацепции [24]. Известно, что КОК путем различных механизмов уменьшают концентрацию биоактивных андрогенов (антигонадотропное влияние, снижение продукции андрогенов в яичниках, повышение образования в печени глобулина, связывающего половые стероиды под влиянием эстрогенного компонента и пр.). Кроме того, к дополнительным благоприятным эффектам КОК с антиандрогенными прогестинами относится их локальное влияние: конкурентная блокада андрогенных рецепторов; ингибирование в коже активности фермента 5α-редуктазы и преобразование более слабых форм андрогенов в мощный метаболит дигидротестостерон. Во многих клинических исследованиях продемонстрированы преимущества КОК с антиандрогенными прогестинами при лечении акне [24]. КОК с левомефолатом кальция является юридически разрешенным (в инструкции к препарату в разделе «Показания к применению» прописано «контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести») и патогенетически обоснованным [25]. Для женщин, нуждающихся в контрацепции, КОК с ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат может быть оптимальным препаратом выбора благодаря зарегистрированному показанию. Показание зарегистрировано на основании исследования III фазы, в условиях рандомизации пациенток, строгого наблюдения и оценки результатов. В проспективном исследовании реальной практики количество воспалительных и не воспалительных элементов снижалось на 85% при приеме ЕЕ 0,02 мг/ДРП 3 мг + кальция левомефолат [26]. КОК с фолатом имеет дополнительный позитивный эффект за счет метафолина, который способствует снижению уровней гомоцистеина и ИПФР-1, что имеет самостоятельное значение в патогенезе акне [26—27].

В чем заключаются ограничения и проблемы современной ДМ в настоящее время? В основном это конечно малое количество клинических исследований, разработанных и контролируемых не фармацевтическими компаниями, частое отличие лечебных программ в клинических исследованиях от реальных, частое неполное соответствие участников исследований «среднестатистическим» пациентам, частое отсутствие учета образа жизни человека в исследовании.

Заключение

На протяжении последнего века гормональная контрацепция (один из самых надежных методов предотвращения нежелательной беременности) развивается очень динамично, в настоящий момент на фармакологическом рынке представлено множество лекарственных средств, которые соответствуют высоким критериям не только эффективности, но и безопасности. КОК, согласно документы ВОЗ (2015), является одной из самых надежных противозачаточных технологий, уступая, с индексом Перля в 0,3%, только методам долговременной гормональной контрацепции, внутриматочной контрацепции и стерилизации. Помимо надежного и безопасного профиля предотвращения нежелательной беременности КОК обладают и рядом социально значимых и признанных терапевтических воздействий, например, снижение риска рака эндометрия, яичников, колоректального рака. Следование принципам и основам доказательной медицины — это та составляющая в работе врача-клинициста, которая поможет не только корректно и рационально выбрать препарат КОК, но главное, выбирать его с позиции эффективности (контрацептивная функция) и безопасности.

Участие авторов

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Статья подготовлена при поддержке компании «Байер».

The article was prepared with the support of Bayer.

Список сокращений

КОК — комбинированные оральные контрацептивы

ЕЕ — этинилэстрадиол

ДРП — дроспиренон

ДМ — доказательная медицина

РКИ — рандомизированные клинические исследования

РКП — реальная клиническая практика

КИ — клинические исследования

ВОЗ — всемирная организация здравоохранения