Введение
В XXI веке планирование беременности в позднем репродуктивном возрасте является актуальным вопросом. Наиболее часто в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) участвуют женщины от 30 лет и старше, имеющие особенности эндокринного статуса, выражающиеся в гормональной недостаточности яичников, и зачастую вторичное бесплодие. Кроме того, пациентки, участвующие в протоколах ВРТ, в подавляющем большинстве случаев являются первородящими. Это может быть объяснено наличием спонтанных и индуцированных абортов и отягощенным гинекологическим анамнезом. В современных клинических рекомендациях Минздрава России (2021) в перечень ВРТ включены экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ), донорство ооцитов и суррогатное материнство [1]. В рамках этих клинических рекомендаций искусственная инсеминация спермой супруга, партнера или донора рассматривается отдельно.
Гипертензивные расстройства во время беременности являются одним из наиболее частых осложнений и причин материнской заболеваемости и смертности, а также неблагоприятных перинатальных исходов, что, безусловно, актуально для беременных старшей возрастной группы. В ряде исследований показано, что ВРТ связаны с неблагоприятными исходами беременности, включая преэклампсию [2—5]. Этот риск оказался значительно выше при подготовке к имплантации с помощью заместительной гормональной терапии, стимуляции овуляции [6—8]. Если преэклампсия затрагивает около 2—10% беременностей в мире, то ЭКО связано с увеличением риска этой патологии в 2,7 раза [9, 10]. Однако влияние различных методов, в частности донорства ооцитов, переноса свежих и замороженных эмбрионов, окончательно не изучено. В настоящем исследовании проведена оценка связи между ВРТ и преэклампсией по отношению к спонтанному зачатию.
Цель исследования — сравнить акушерские исходы у пациенток старше 29 лет при беременности в результате применения процедур ВРТ и у пациенток со спонтанной беременностью того же возраста в рамках одного акушерского стационара.
Материал и методы
В исследовании представлен сравнительный анализ данных акушерских и перинатальных исходов беременности, наступившей после применения методов ВРТ, и при спонтанном зачатии. Наблюдения проведены в период с 01.01.19 по 01.07.19 в СПб ГБУЗ «Родильный дом №10» у 155 пациенток старше 29 лет. В исследовании рассматривались клинико-анамнестические данные пациенток с последующим изучением и оценкой частоты развития преэклампсии различной степени тяжести, а также ее влияния на перинатальные исходы. Оценка течения беременности, родов и состояния новорожденного проведена на основании данных индивидуальной карты беременной и истории родов.
Пациентки разделены на две группы: основную (группа ВРТ) — 76 пациенток, беременность которых наступила в результате ВРТ; контрольную — 79 пациенток со спонтанно наступившей беременностью.
Отдельно обследованы пациентки обеих групп с одноплодной беременностью: 57 — основной группы и 77 — контрольной.
Критериями включения в исследование были: возраст старше 29 лет, первобеременные, повторнобеременные, первородящие. Критерии преэклампсии соответствовали классификации FIGO 2019 [10]. Из исследования исключены беременные, у которых преэклампсия развилась на фоне гестационного сахарного диабета (ГСД) и исходной артериальной гипертензии.
Общее обследование пациенток при поступлении в стационар проводилось согласно Приказу Минздрава России от 01.11.12 №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» [11]. Выполнено ультразвуковое и допплерометрическое исследование плода и кровотока в системе мать-плацента-плод по общепринятым методикам, при поступлении в палату интенсивной терапии исследование выполнялось в течение 1 ч после поступления. Всем беременным выполнена оценка состояния плода по данным кардиотокографического исследования в соответствии с общепринятыми методиками. Оценка новорожденных в первые минуты жизни проведена с помощью шкалы Апгар.
Статистическую обработку результатов провели на ПЭВМ с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica 8.0.1, Microsoft Excel и др.). Статистическую обработку полученных результатов осуществили с использованием методов параметрической (t-критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий χ2) статистики, методов корреляционного анализа (r-критерий Пирсона и непараметрически статистики rs-критерий Спирмена).
При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывали t-критерий Стьюдента. Сравнение номинальных данных проводили с помощью критерия χ2 Пирсона, позволяющего оценить статистическую значимость различий между фактическим количеством исходов или качественных характеристик выборки, попадающих в каждую категорию, и теоретическим количеством, которое можно ожидать в изучаемых группах при справедливости нулевой гипотезы. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивали путем сравнения с критическими значениями. Различия показателей считали статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. В случае, если полученное значение критерия χ2 превышало критическое, делали вывод о наличии статистической взаимосвязи между изучаемым фактором риска и исходом при соответствующем уровне значимости. Данные представлены в виде средних значений и стандартных отклонений.
В случаях, когда количество ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 5, для оценки уровня значимости различий использовали точный критерий Фишера. Полученное значение точного критерия Фишера p>0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий, значение p<0,05 — об их наличии.
Результаты
Пациентки обследованных групп сопоставимы по возрасту: средний возраст беременных основной группы составил 33,4±4,11 года, беременных контрольной группы — 32,4±2,37 года (p>0,05). Большинство пациенток исследуемых групп были первобеременными первородящими: 65,8% беременных основной группы, 74,7% — контрольной. В обеих группах отмечено следующее распределение повторнобеременных — 35,5 и 25,3% соответственно. Проведен анализ течения и исходов предыдущих беременностей (табл. 1). Установлено, что у пациенток, беременность которых наступила в результате ВРТ, чаще встречалась эктопическая беременность. Полученные данные привели к необходимости исследовать гинекологический анамнез пациенток с точки зрения факторов бесплодия (табл. 2).
Таблица 1. Частота неблагоприятных исходов предыдущих беременностей у женщин группы ВРТ и контрольной группы
| Данные гинекологического анамнеза | Группа ВРТ (n=76) | Контрольная группа (n=79) | p | ||
| n | % | n | % | ||
| Эктопическая беременность | 13 | 17,10 | 2 | 2,53 | <0,01 |
| Замершая беременность | 7 | 9,21 | 6 | 7,59 | НД |
| Самопроизвольный выкидыш | 3 | 3,94 | 4 | 5,06 | НД |
| Медицинский аборт | 9 | 11,84 | 12 | 15,18 | НД |
| Медицинский аборт в позднем сроке | 0 | 0 | 1 | 1,26 | НД |
Примечание. Здесь и в табл. 2—8: НД — статистически незначимые различия.
Таблица 2. Гинекологические заболевания в анамнезе как фактор бесплодия у женщин группы ВРТ и контрольной группы
| Фактор бесплодия | Группа ВРТ (n=76) | Контрольная группа (n=79) | p | ||
| n | % | n | % | ||
| НГЭ | 11 | 14,47 | 2 | 2,53 | <0,01 |
| СПКЯ | 7 | 9,21 | 1 | 1,26 | <0,05 |
| Эндокринное бесплодие | 6 | 7,89 | 5 | 6,32 | НД |
| Миома матки | 5 | 6,57 | 10 | 12,65 | НД |
| ВЗОМТ | 2 | 2,63 | 10 | 12,65 | <0,01 |
Примечание. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ВЗОМТ — воспалительные заболевания органов малого таза.
В результате исследования установлено, что у пациенток основной группы чаще выявляли наружный генитальный эндометриоз (точный двусторонний критерий Фишера 0,00855, p<0,05) и синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (точный двусторонний критерий Фишера 0,03, p<0,05), тогда как у беременных контрольной группы преобладали воспалительные заболевания органов малого таза (точный двусторонний критерий Фишера 0,03, p<0,05).
При детальном анализе факторов бесплодия у женщин основной группы выявлено, что причинами бесплодия являются трубно-перитонеальный фактор (26,32%), наружный генитальный эндометриоз (14,47%), СПКЯ (9,21%), мужской фактор (17,11%) и идиопатическое бесплодие (15,79%), а также причинами являлись эндокринное бесплодие (7,89%), миома матки (6,58%), воспалительные заболевания органов малого таза (2,63%). При переносе использовались свежие эмбрионы в 44 (57,89%) случаях, замороженные — в 32 (42,11%). Криоперенос эмбрионов в цикле заместительной гормональной терапии (ЗГТ) был у 49 (64,47%) пациенток, в естественном цикле — у 27 (35,53%). Для оценки фетоплацентарной дисфункции в двух группах проведено сравнение заключений допплерометрических исследований и данных фетометрии (табл. 3). Отмечено, что у женщин с индуцированной беременностью чаще зафиксирован синдром задержки развития плода (СЗРП) (p<0,001), также установлено, что в 14 (63,6%) случаях развития СЗРП у беременных группы ВРТ была преэклампсия.
Таблица 3. Фетоплацентарные нарушения у женщин группы ВРТ и контрольной группы
| Фетоплацентарное нарушение | Группа ВРТ (n=76) | Контрольная группа (n=79) | p | ||
| n | % | n | % | ||
| Гемодинамические нарушения IА степени | 9 | 9,47 | 3 | 3,7 | НД |
| Гемодинамические нарушения IБ степени | 2 | 2,1 | 0 | 0 | НД |
| СЗРП | 22 | 23,15 | 5 | 6,17 | <0,001 |
| Гемодинамические нарушения II степени | 1 | 1,05 | 2 | 2,46 | НД |
| Гемодинамические нарушения III степени | 0 | 0 | 1 | 1,23 | НД |
| ПОНРП | 2 | 2,1 | 0 | 0 | НД |
Примечание. Здесь и в табл. 6: СЗРП — синдром задержки развития плода; ПОНРП — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
Отягощающими факторами у женщин обеих групп были такие заболевания и осложнения беременности, как ГСД, гестационный пиелонефрит, хронический гастрит, варикозная болезнь, гестационная артериальная гипертензия и гипотиреоз. У беременных контрольной группы чаще диагностировалась анемия легкой степени, что составило соответственно 14,47 и 34,17% (p<0,01). Особого внимания заслуживает тот факт, что у каждой из пациенток соматический анамнез отягощен несколькими хроническими заболеваниями.
Средний срок родов у беременных в обеих группах различался и был меньше на 1 нед у женщин группы ВРТ. Беременность двойней чаще встречалась в группе ВРТ, ОШ=26,0 ДИ 95% 3,4—199,9 (табл. 4). Оценка частоты развития преэклампсии различной степени у женщин двух групп отражена в табл. 4. У женщин группы ВРТ чаще развивалась преэклампсия различной степени тяжести, тогда как у женщин контрольной группы эта патология наблюдалось в 2 раза реже, что составило 26,32 и 12,66% соответственно (χ2=4,63, p<0,03). Однако частота преэклампсии тяжелой степени не различалась в обеих группах (p>0,05), различия касались только преэклампсии легкой степени. Следует отметить, что в группе ВРТ было 20 беременных с преэклампсией, из них у 14 (70%) перенос эмбриона выполнен на фоне цикла ЗГТ и у 6 (30%) — в естественном цикле.
Таблица 4. Сроки родов, частота многоплодной беременности и частота преэклампсии (легкой и тяжелой степени)
| Показатель | Группа ВРТ (n=76) | Контрольная группа (n=79) | p |
| Срок родов, нед | 37,9±0,3 | 39,1±0,3 | <0,001 |
| Многоплодная беременность | 19 | 1 | <0,001 |
| Преэклампсия | 20 | 10 | <0,01 |
| легкая | 12 | 0 | <0,01 |
| тяжелая | 8 | 10 | НД |
При анализе способа родоразрешения в обследованных группах выявлено, что у женщин программы ВРТ роды закончились оперативным путем кесарева сечения в 53 (61,6%) случаях, тогда как у женщин контрольной группы — в 26 (32,9%) (p<0,001). Это обусловлено высокой частотой многоплодной беременности, отягощенной соматическим статусом, а также наличием осложнений данной беременности. Роды через естественные родовые пути закончились у женщин основной группы в 23 (30,26%) случаях, у женщин контрольной группы — в 53 (67,08%).
При изучении сроков родоразрешения установлено, что одноплодная беременность закончилась срочными родами у 48 (84,21%) женщин группы ВРТ. Преждевременных родов в сроке до 28 нед гестации не было; в сроке 29—32 нед — 3 (5,26%) случая; 33—34 нед — 1 (1,75%); 35—36 нед — 5 (8,77%). Следует отметить, что у женщин группы ВРТ преобладали преждевременные роды. При многоплодной беременности в 8 (47,05%) случаях роды были преждевременными, в 11 (64,7%) — срочными. Преждевременные роды в сроке гестации 29—32 нед были в 1 (5,26%) случае; 33—34 нед — в 3 (15,78%); 35—36 нед — в 4 (21,05%). У женщин контрольной группы большинство родов было срочными — 69 (87,34%), преждевременными — 10 (12,66%).
Состояние новорожденных при рождении оценивалось по шкале Апгар. У 49 (51,5%) детей, рожденных женщинами группы ВРТ, оценка по шкале Апгар составила 8/9 баллов, у 3 (3,1%) — 8/8 баллов, у 26 (27,3%) — 7/8 баллов, что соответствует удовлетворительному состоянию новорожденных. У недоношенных детей группы ВРТ распределение по шкале Апгар было следующим: у 11 (11,5%) детей — 7/7 баллов; у 4 (4,2%) — 6/7 баллов; у 2 (2,1%) — 5/6 баллов. Все недоношенные дети на 5-й минуте после рождения переведены на искусственную вентиляцию легких, что связано с ухудшением их состояния. У детей, рожденных женщинами контрольной группы, оценка по шкале Апгар распределилась следующим образом: у 48 (59,2%) детей она составила 8/9 баллов; у 3 (3,7%) — 8/8 баллов; у 19 (23,4%) — 7/8 баллов. При оценке состояния недоношенных детей, рожденных женщинами контрольной группы, установлено, что у 7 (8,6%) детей оценка по шкале Апгар составила 7/7 баллов; у 1 (1,2%) — 6/7 баллов. Для оценки характера перинатальных исходов у женщин группы ВРТ и контрольной группы изучено состояние новорожденных и течение раннего неонатального периода (табл. 5).
Таблица 5. Анализ распределения патологии раннего неонатального периода
| Патология | Подгруппы | Группа ВРТ (n=76) | Контрольная группа (n=79) | p | ||
| n | % | n | % | |||
| Дыхательные нарушения | — | 54 | 56,8 | 32 | 39,5 | <0,05 |
| Аномалии сердца | — | 13 | 13,6 | 2 | 2,46 | <0,01 |
| ВПР ЦНС | — | 6 | 6,3 | 5 | 6,1 | НД |
| ВУИ | — | 14 | 14,7 | 3 | 3,7 | <0,01 |
| Неонатальная желтуха | — | 16 | 16,8 | 14 | 17,2 | НД |
| Синдром новорожденного от матери с ГСД | — | 23 | 24,2 | 18 | 22,2 | НД |
| Расстройства, связанные с продолжительностью беременности и ростом плода | — | 44 | 46,3 | 28 | 34,56 | <0,01 |
| Недоношенность | 23 | 24,2 | 9 | 11,11 | <0,05 | |
| Малый размер плода для гестационного возраста | 10 | 10,5 | 6 | 7,4 | НД | |
| ОНМТ/ЭНМТ | 7 | 7,3 | 1 | 1,23 | <0,05 | |
| Крупный плод к сроку гестации | 4 | 4,2 | 12 | 14,81 | <0,01 | |
Примечание. Здесь и в табл. 8: ВПР ЦНС — врожденные пороки развития центральной нервной системы; ВУИ — внутриутробные инфекции; ГСД — гестационный сахарный диабет; ОНМТ/ЭНМТ — очень низкая масса тела и экстремально низкая масса тела.
Анализ течения раннего неонатального периода у новорожденных, зачатых методом ВРТ, показал, что у 54 (56,8%) детей отмечались дыхательные нарушения, что чаще, чем у детей, рожденных женщинами контрольной группы (p<0,05). Так, синдром дыхательных расстройств выявлен у 9 (9,4%) детей, дыхательная недостаточность — у 13 (13,6%), внутриутробная гипоксия — у 23 (24,2%), асфиксия — у 7 (7,36%), апноэ недоношенных и неонатальная аспирация кровью матери — по 1 (1,05%) ребенку соответственно. Врожденные пороки развития, такие как малые аномалии развития сердца, критический клапанный стеноз аорты, тетрада Фалло, выявлены у 13 (13,6%) детей, что выше, чем в контрольной группе, p<0,01. Врожденные аномалии центральной нервной системы выявлены у 6 (6,3%) детей, в эту группу патологии отнесены также геморрагические поражения мозга у недоношенных: субэпендимальные (3 (3,15%) ребенка) и внутрижелудочковые кровоизлияния (1 (1,05%)). Инфекционная патология в раннем неонатальном периоде диагностирована у 14 (14,7%) детей. Неонатальная желтуха, в том числе связанная с преждевременным родоразрешением, наблюдалась у 16 (16,8%) детей. Синдром новорожденного от матери с ГСД выявлен у 23 (24,2%) детей. Указанные патологические состояния и заболевания статистически значимо не различались по частоте с контрольной группой (p>0,1). В отдельную группу выделены расстройства, связанные с продолжительностью беременности и ростом плода, выявленные у 44 детей, что составило 46,3% и статистически значимо выше, чем в контрольной группе (p>0,1). К данным расстройствам отнесены несколько подгрупп: недоношенность — 23 (24,2%) ребенка, малый размер плода для гестационного возраста — 10 (10,5%), очень низкая и экстремально низкая масса тела (ОНМТ/ЭНМТ) — 7 (7,3%), крупный плод к сроку гестации — 4 (4,2%). Важно, что у большинства новорожденных наблюдалось одновременно более 2 расстройств.
В структуре патологии раннего неонатального периода у рожденных женщинами контрольной группы выявленные заболевания расположились следующим образом: дыхательные нарушения — у 32 (39,5%) детей (внутриутробная гипоксия — у 17 (20,9%), дыхательная недостаточность — у 8 (9,8%), синдром дыхательных расстройств — у 5 (6,1%), асфиксия — у 1 (1,23%), неонатальная аспирация кровью матери — у 1 (1,23%)). Врожденные аномалии развития сердца выявлены у 2 (2,46%) новорожденных, геморрагические поражения мозга — у 5 (6,1%), в том числе субэпендимальные кисты — у 4 (4,93%) и внутрижелудочковые кровоизлияния — у 1 (1,23%). Инфекционная патология выявлена у 3 (3,7%) новорожденных, неонатальная желтуха — у 14 (17,2%). Синдром новорожденного от матери с ГСД встречался у 18 (22,2%) детей. В группу расстройств, связанных с продолжительностью беременности и ростом плода, вошли 28 (34,56%) новорожденных, в том числе недоношенность была у 9 (11,11%) детей, малый размер плода для гестационного возраста — у 6 (7,4%), очень низкая масса тела и экстремально низкая масса тела (ОНМТ/ЭНМТ) — у 1 (1,23%), крупный плод к сроку гестации — у 12 (14,81%). Следует отметить, почти у 75% новорожденных наблюдалось более 2 видов патологии в раннем неонатальном периоде.
При отдельном анализе данных об одноплодных беременностях у женщин обеих изученных групп выяснилось, что статистически значимые различия сохранились между группами по продолжительности беременности, частоте выявления СЗРП и легкой преэклампсии, тогда как различий по патологии раннего неонатального периода, которая наблюдалась у пациенток основной и контрольной групп, не было (табл. 6—8).
Таблица 6. Фетоплацентарные нарушения при одноплодной беременности у женщин группы ВРТ и контрольной группы
| Фетоплацентарные нарушения | Группа ВРТ (n=57) | Контрольная группа (n=77) | p | ||
| n | % | n | % | ||
| Гемодинамические нарушения IА степени | 7 | 12,3 | 3 | 3,9 | НД |
| Гемодинамические нарушения IБ степени | 1 | 1,8 | 0 | 0 | НД |
| СЗРП | 8 | 14,0 | 0 | 0 | <0,001 |
| Гемодинамические нарушения II степени | 1 | 1,8 | 2 | 2,6 | НД |
| Гемодинамические нарушения III степени | 0 | 0 | 1 | 1,3 | НД |
| ПОНРП | 1 | 1,8 | 0 | 0 | НД |
Таблица 7. Сроки родов, частота многоплодной беременности и частота преэклампсии (легкой и тяжелой степени) при одноплодной беременности
| Показатель | Группа ВРТ (n=57) | Контрольная группа (n=77) | p |
| Срок родов, нед | 37,8±0,3 | 39,1±0,3 | <0,01 |
| Преэклампсия | 14 | 9 | НД |
| легкая | 7 | 0 | <0,01 |
| тяжелая | 7 | 9 | НД |
Таблица 8. Анализ распределения патологии раннего неонатального периода при одноплодной беременности
| Патология | Подгруппы | Группа ВРТ (n=57) | Контрольная группа (n=77) | p | ||
| n | % | n | % | |||
| Дыхательные нарушения | — | 23 | 40,3 | 28 | 36,4 | НД |
| Аномалии сердца | — | 5 | 8,8 | 2 | 2,6 | НД |
| ВПР ЦНС | — | 5 | 8,8 | 3 | 3,9 | НД |
| ВУИ | — | 5 | 8,8 | 8 | 10,4 | НД |
| Неонатальная желтуха | — | 15 | 26,3 | 13 | 16,9 | НД |
| Синдром новорожденного от матери с ГСД | — | 12 | 21,1 | 16 | 20,8 | НД |
| Расстройства, связанные с продолжительностью беременности и ростом плода | — | 20 | 35,1 | 18 | 23,4 | НД |
| Недоношенность | 8 | 14,0 | 7 | 9,1 | НД | |
| Малый размер плода для гестационного возраста | 5 | 8,8 | 5 | 6,5 | НД | |
| ОНМТ/ЭНМТ | 3 | 5,3 | 1 | 1,3 | НД | |
| Крупный плод к сроку гестации | 4 | 7,0 | 5 | 6,5 | НД | |
Заключение
Основными причинами бесплодия у женщин группы ВРТ являются трубно-перитонеальный фактор (p<0,01), эндометриоз различной локализации, а также СПКЯ. Среди программ ВРТ, применяемых у пациенток основной группы, преобладает метод ЭКО/ИКСИ, применение нативного эмбриона и перенос на фоне ЗГТ.
У каждой 4-й (26,32%) пациентки основной группы развилась преэклампсия различной степени тяжести, тогда как у беременных контрольной группы данная патология выявлялась в 2 раза реже — в 12,66% случаев (p<0,05), что закономерно наблюдалось на фоне фетоплацентарной дисфункции с преобладанием гемодинамических нарушений IА степени и СЗРП (p<0,01).
В группе ВРТ отмечена более высокая частота преждевременных родов (22,37%) в отличие от контрольной группы (12,66%), что обусловлено большим количеством многоплодных беременностей, зарегистрированных практически у каждой 4-й беременной (25%) основной группы по сравнению с женщинами группы с естественной беременностью (2,53%).
При анализе характера родоразрешения выявлено, что у 61,63% женщин группы ВРТ и 32,91% — контрольной группы роды проводились путем операции кесарева сечения (p<0,01). Различия обусловлены как бо́льшим количеством многоплодной беременности у пациенток группы ВРТ по сравнению с женщинами контрольной группы (25%), так и значительно чаще встречающейся у женщин данной группы преэклампсией (26,32%).
Тяжесть состояния раннего неонатального периода новорожденных у матерей группы ВРТ обусловлена бо́льшим количеством многоплодной беременности, преждевременных родов, и как следствие, большей частотой недоношенных детей, что ухудшило перинатальные исходы беременности.
Таким образом, результаты данного исследования подтвердили, что беременность в результате ВРТ имеет более высокий риск в отношении развития преэклампсии, высокой частоты преждевременных родов, оперативного родоразрешения и неблагоприятных перинатальных исходов. Поэтому крайне важны практика переноса одного эмбриона, своевременная профилактика осложнений, тщательное наблюдение течения беременности и терапия гестационных осложнений, а также рациональная тактика родоразрешения, что, вероятно, позволит снизить частоту и степень тяжести осложнений беременности, родов и улучшить перинатальные показатели у женщин этой популяции.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.