Дефицит витамина D и его взаимосвязь с функциональным статусом пожилых лиц – одна из самых обсуждаемых тем в последние несколько лет. Применение препаратов витамина D у людей старческого возраста для компенсации дефицита, оценка влияния препаратов витамина D на мышечную ткань, физическую активность и общий гериатрический статус, ограничения приема препаратов витамина D — важные, но малоизученные вопросы в современной гериатрии.

Цель данного исследования — систематизация накопленных знаний по проблеме дефицита витамина D и его коррекции у пожилых людей с синдромом старческой астении, оценка клинических исследований и возможные рекомендации по терапии препаратами витамина D у пожилых пациентов.

Старческая астения или «хрупкость» — гериатрический синдром, ассоциированный с серьезными осложнениями, такими как функциональные нарушения, повышенный риск переломов, рост эпизодов госпитализации и высокий риск смертности [1]. Для выделения группы риска синдрома старческой астении (ССА) Fried L. и соавт. [2] предложили характеристику «хрупкости», используя клинический фенотип. В определении учтены пять физических компонентов (слабость, снижение скорости ходьбы, утомление, снижение физической активности и непреднамеренную потерю веса), которые в настоящее время широко применяют в клинических исследованиях. В России в 2016 г. было выпущено первое Федеральное руководство по диагностике ССА. В нем в качестве инструмента диагностики предложено использовать шкалу «Возраст не помеха» (см. таблицу)

Об отсутствии ССА свидетельствует сумма баллов 0. При 1—2 положительных ответах целесообразна консультация гериатра, а при 3 и более вероятность ССА очень высока, и консультация гериатра для комплексной гериатрической оценки и подбора индивидуального плана ведения пациента обязательна.

Распространенность ССА относительно выше среди пожилых, живущих в специализированных центрах, где 44% пожилых находятся в статусе «преастении», а 10% являются «хрупкими» [4]. В популяции пожилых лиц распространенность ССА повышается с возрастом, что в свою очередь обусловливает увеличение числа госпитализаций и расходов на общественное здоровье [5]. В этой связи необходимость во вмешательствах, позволяющих пожилым людям оставаться здоровыми и независимыми, возрастает.

Основные клинические особенности ССА — выраженная мышечная слабость и низкая физическая активность, которые также являются проявлениями саркопении [6]. Патогенетические механизмы ССА и саркопении очень схожи. Причина потери мышечной силы и функциональности — мультифакторная, и снижение концентрации витамина D является одним из патогенетических факторов [7, 8]. Витамин D стимулирует реабсорбцию кальция в кишечнике и участвует в процессах минерализации кости, а также ответственен за поддержание общего функционирования клеток [9, 10].

Саркопения определяется как генерализованная и прогрессирующая потеря мышечной массы и силы, приводящая к снижению физической активности и подвижности [11, 12]. Это, в свою очередь, является основными компонентами ССА, что позволяет рассматривать саркопению как одно из проявлений старческой астении [13].

Кроме снижения качества жизни, и ССА, и саркопения увеличивают частоту заболеваемости, госпитализации и ассоциированных с ней затрат и смертности [14]. Саркопения имеет многофакторную этиологию; в ее основе лежит двигательная дисфункция, хроническое воспаление, отсутствие физической активности, снижение эндокринной функции и синдром мальнутриции [15].

Синдром мальнутриции, возникающий вследствие недостаточно сбалансированной диеты, низкого потребления белка, изначально связывался со сниженной физической активностью и ССА среди пожилых пациентов, часто вынужденных пребывать в различных лечебных и профилактических учреждениях (больницы, реабилитационные центры) [16, 17]. Примерно 2/3 пожилых взрослых имеют синдром мальнутриции или риск его развития [18]. Помимо низкого нутритивного статуса, у лиц пожилого возраста встречается анаболическая резистентность, которая проявляется снижением восприятия анаболических стимулов, включая поступление с пищей белка, что приводит к большей потребности в суточном количестве потребляемого белка по сравнению с более молодыми людьми [19].

Питание как модифицируемый фактор риска является потенциальным средством предотвращения потери функционального статуса у пожилых лиц [20]. Некоторые микронутриенты представляют особенный интерес в связи с доказанным влиянием на мышечные волокна, благодаря чему они были объектом изучения нескольких последних исследований как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Это преимущественно белки (особенно богатые лейцином — аминокислотой, наиболее активно стимулирующей синтез мышечного белка), витамин D и полиненасыщенные жирные кислоты.

Витамин D играет важную роль в процессах минерализации костей и поддержании целостности скелета и является ключевым регулятором гомеостаза кальция, контролирует его всасывание в кишечнике, который в свою очередь контролирует продукцию и секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ поддерживает необходимые уровни кальция и фосфора для обеспечения минерализации костной ткани и предотвращения гипокальциемии. Недостаточность витамина D — причина рахита, остеомаляции и остеопороза — широко распространена по всему миру и определяется при уровне 25-гидроксивитамина D менее 30 нг/мл (75 нмоль/л) [21, 22]. Новорожденные и институализированные пожилые люди подвергаются наибольшему риску дефицита витамина D [23]. Доказана взаимосвязь недостаточности витамина D у лиц старческого возраста с повышением риска остеопороза, остеопоротических переломов, падений, мышечной слабости, общей и сердечно-сосудистой смертности [24].

Витамин D оказывает воздействие на множество генов, включая регулирующие клеточную дифференцировку, ангиогенез, пролиферацию и апоптоз. Рецепторы витамина D находятся в большинстве тканей; низкие уровни витамина D связаны с большим количеством заболеваний, возникающих при снижении мышечной массы, мышечной силы и функциональности, характерными для пожилых людей, например с остеопорозом, падениями и переломами, сахарным диабетом, онкологическими и цереброваскулярными заболеваниями, саркопенией [25].

Необходимо напомнить, что один только определяемый в сыворотке крови уровень 25-гидроксивитамина D не является полным отображением продукции биоактивной формы гормона. Возраст-ассоциированное уменьшение скорости клубочковой фильтрации обусловливает снижение процессов гидроксилирования в почках, которые контролируются ПТГ. Поэтому у пожилых пациентов также необходимо оценивать уровень ПТГ.

В нескольких последних метаанализах рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показана эффективность применения витамина D в комбинации с препаратами кальция для предотвращения риска переломов. Однако роль витамина D в предотвращении падений и развития ССА в настоящее время недостаточно полно описана. В первую очередь положительный эффект витамина D может быт связан с воздействием на соответствующие рецепторы в скелетных мышцах [26].

В настоящее время нет крупных обзоров литературы или оригинальных исследований, направленных на изучение роли активных метаболитов витамина D у пожилых при синдроме старческой астении. Мы проанализировали роль и применение препаратов нативных форм витами-на D у таких лиц.

Как указано выше, снижение физической активности является одним из основных компонентов ССА. В исследовании М. Vaes и соавт. [10] были исследованы взаимосвязи между концентрацией витамина D, физической активностью и хрупкостью у пожилых людей. В исследование были включены 756 мужчин и женщин старше 65 лет. Концентрацию витамина D в сыворотке и наличие хрупкости определяли у всех исследуемых. Поиск ССА проводили с помощью функциональных тестов, таких как оценка скорости ходьбы и результаты динамометрии кисти. Также проводили тест «Встань и иди». По результатам оценки концентрации витамина D у 45% исследуемых была выявлена недостаточность витамина D. Участники с уровнем витамина D менее 50 нмоль/л (20 нг/мл) и в интервале от 50 до 75 нмоль/л (20—30 нг/мл) показали значимо более низкие результаты скорости ходьбы и теста «Встань и иди» по сравнению с группой исследуемых с уровнем витамина D более 75 нмоль/л (30 нг/мл). Статистически значимых различий по результатам оценки динамометрии кистей обнаружено не было. Также в подгруппе исследуемых с уровнем витамина D менее 50 нмоль/л (20 нг/мл) распространенность ССА была в 2 раза выше, чем в группе с уровнем витамина D более 50 нмоль/л.

Известно, что недостаточность витамина D ассоциирована с шаткостью при ходьбе и риском падений [27]. На основании этих результатов можно сделать вывод, что уровень витамина D сильнее влияет на функциональные параметры, чем на мышечную силу, в связи с предполагаемым участием гормона в неврологических процессах двигательной активности.

Вопрос об оптимальной концентрации витамина D для поддержания мышечной функции остается открытым. Предполагают, что у пожилых людей оптимальная концентрация витамина D составляет не менее 50 нмоль/л (20 нг/мл), в то время как для общей популяции эти показатели должны быть близки к 75 нмоль/л (30 нг/мл) [28].

Одним из спорных вопросов на сегодняшний день остается потенциальная роль витамина D в профилактике ССА. В проспективном исследовании F. Bolzetta и соавт. [29] в течение 8 лет наблюдали за 4421 пациентом (средний возраст 61 год) с риском развития гонартроза, не являющихся «хрупкими» на момент включения в исследование. У всех участников исследования уточняли, принимали ли они препараты витамина D в течение года, предшествующего исследованию, хотя бы раз в месяц. ССА определяли с помощью следующих расчетов: при наличии как минимум двух из следующих критериев (снижение массы тела более чем на 5% на последующих от начала исследования визитах, затруднения при тесте подъема со стула, снижение скорости ходьбы). В течение 8 лет наблюдения не было выявлено статистически значимых различий в частоте возникновения ССА в подгруппах, получавших или не получавших витамин D. Однако, поскольку в описании исследования отсутствовали данные о параллельном приеме препаратов кальция, интерпретация результатов исследования не может быть однозначной.

В мировой научной литературе немало исследований, результаты которых доказывают взаимосвязь ССА с дефицитом или недостаточностью витамина D у лиц пожилого и старческого возраста. Многие авторы рекомендуют назначать препараты для коррекции гиповитаминоза D пожилым лицам. Учитывая, что эти препараты недорогие и при правильной дозировке безопасные, имеет смысл рекомендовать дополнительный прием витамина D пожилым пациентам с риском падений, проживающим в домах престарелых, пациентам с нарушениями равновесия и шаткостью походки, с нарушениями зрения, а также пациентам с хроническими заболеваниями [30].

Пожалуй, наиболее сложным в определении оптимального уровня витамина D у пожилых является так называемая U-образная зависимость, когда одновременно и низкий, и высокий уровень витамина D ассоциированы с увеличением числа осложнений и побочных эффектов [31].

В одном из проведенных недавно метаанализов было показано, что риск смертности возрастает при уровне витамина D более 112,5 нмоль/л (45 нг/мл) у лиц старше 75—80 лет, хотя взаимосвязь между завышенным уровнем витамина D и возрастающей смертностью остается не описанной, а потенциальный механизм действия не ясен [32]. После публикации выводов данного метаанализа он был широко раскритикован в научной литературе в связи с отсутствием необходимой стандартизации, наличии аналитических расхождений из-за сложностей при определении концентрации витамина D, небольшим количеством испытуемых в группе с высокой концентрацией вита-мина D и в группе с выявленной интоксикацией витами-ном D [33—36].

В проспективном исследовании в группе пожилых лиц старше 85 лет, проведенном A. Granic и соавт. [37] в Ньюкасле, в течение 6 лет анализировали уровень смертности у 775 мужчин и женщин в зависимости от изначальной концентрации витамина D. По сравнению с группой со средним уровнем витамина D подгруппы с наиболее высоким и наиболее низким показателями отличались более высокой смертностью, однако эти различия не были статистически значимы. После исключения 150 человек, получавших терапию препаратами витамина D, смертность в группе с наиболее высоким уровнем витамина D снизилась на 16%, тогда как смертность в группе с наиболее низким уровнем витамина D возросла. Предполагают, что лица с исходно высоким уровнем витамина D, получающие большие разовые дозы препаратов витамина D, подвергаются большему риску побочных эффектов и осложнений, что привело к увеличению смертности.

Для выяснения, каким образом препараты витамина D влияют на связь концентрации витамина и состояния здоровья, в данном исследовании был проанализирован уровень витамина D в когорте «хрупких» пациентов из домов престарелых, среди которых как применение препаратов витамина D, так и его недостаточность широко распространены [38].

Было отмечено, что у некоторых пациентов, получавших препараты витамина D и имевших довольно высокую его концентрацию в сыворотке, ССА все равно был довольно выраженным. Эти пациенты были включены в группу с высоким уровнем витамина D наряду с более здоровыми лицами без ССА, не принимающими препараты витамина D. Данное объединение обусловило риски неблагоприятных исходов, кажущиеся парадоксально высокими. Это позволяет объяснить выявленную U-образную зависимость. Таким образом, на момент включения в исследование необходимо выделять пациентов c ССА и при этом с высоким уровнем витамина D, в идеале уточнять информацию по дозировке и длительности приема препаратов витамина D для того, чтобы точнее изучить истинную связь между уровнем витамина D и состоянием здоровья.

В настоящее время детальный механизм связи между уровнем витамина D и наличием ССА, включая дозозависимый эффект заместительной терапии, не описан. Анализ концентрации витамина D, наиболее сильно связанной с ССА, необходим для разработки рекомендаций по приему препаратов витамина D и определения целевых уровней витамина D в сыворотке. В метаанализе, проведенном S. Yhun Ju и соавт. [39], были проанализированы опубликованные результаты одномоментных и проспективных исследований, описывающих связь уровня витамина D и ССА. Возрастание концентрации витамина D на 25 нмоль/л (10 нг/мл) оценивали как эффективное для профилактики ССА в связи с тем, что эта величина является разницей между нижней и верхней границами достаточного уровня витамина D у пожилых, определяемыми большинством экспертов как 50 нмоль/л (20 нг/мл) и 75 нмоль/л (30 нг/мл) соответственно. Кроме этого, ежедневный прием около 1000 МЕ витамина D представлялся необходимым для увеличения концентрации витамина D в сыворотке на 25 нмоль/л, что должно было гарантировать достижение рекомендуемого уровня витамина D не менее 75 нмоль как минимум в половине общей популяции [40, 41].

В ряде исследований отмечено, что ежедневный прием 400 МЕ витамина D ассоциирован с увеличением его концентрации на 7—10 нмоль/л [42, 43]. Также было доказано, что максимальное увеличение концентрации витамина D на фоне приема препаратов зависит от изначальной концентрации витамина D, возраста и массы тела [44].

Взаимосвязь между хрупкостью, ожирением и концентрацией витамина D у пожилых лиц была изучена в ряде исследований, однако статистически значимых результатов обнаружено не было, что свидетельствует о независимом влиянии хрупкости и ожирения на снижение концентрации витамина D.

Независимо от степени выраженности ССА и ожирения уровень витамина D значительно снижен во всех этих когортах пожилых пациентов [45].

В ряде других исследований также была подтверждена обратная связь между концентрацией витамина D и выраженностью ожирения [46—49]. Возможным объяснением может послужить депонирование витамина D в жировой ткани, что приводит к снижению его концентрации в сыворотке крови.

Необходимо отметить, что у пожилых пациентов с ССА распространено саркопеническое ожирение — избыточное накопление жировой ткани, сочетающееся с потерей мышечной массы и силы [6]. В норме процессы репарации в мышечной ткани обеспечиваются за счет перерождения клеток-предшественников/сателлитов в миоциты. Однако под влиянием таких факторов, как гиподинамия и высокое содержание глюкозы, сателлиты в мышечной ткани могут преобразовываться в адипоциты, способствуя развитию жировой инфильтрации мышц, что в свою очередь способствует уменьшению мышечной и увеличению жировой массы и соответственно снижению функциональной способности скелетной мускулатуры. При этом масса тела и индекс массы тела могут оставаться стабильными.

Таким образом, саркопеническое ожирение у пожилых людей с ССА является фактором, усугубляющим дефицит витамина D, в связи с чем у данной категории пациентов в некоторых случаях необходима оценка состава тела с помощью биоимпендансометрии.

Сезонные колебания уровня витамина D в целом характерны для общей популяции и являются следствием зависимого от солнечного излучения синтеза витамина D в коже. Однако данные изменения до настоящего времени подробно не изучались у «хрупких» пожилых пациентов.

В исследовании M. Pourhassan и соавт. [50] ретроспективно были проанализированы данные 679 пациентов, госпитализированных в гериатрическое отделение в декабре 2016 г. Результаты рутинных измерений концентрации витамина D были проанализированы и распределены по месяцам и сезонам. Уточняли предварительный прием препаратов витамина D. У 78% обследованных наблюдалась недостаточность витамина D, у пациентов, не получавших терапию препаратами витамина D, была отмечена более низкая концентрация витамина D, чем у лиц, получавших терапию. Только у 5% пациентов, не получавших препараты витамина D, концентрация витамина D была достаточно высокой. При дальнейшем анализе данных никаких сезонных изменений в уровне витамина D во всех группах пациентов не отмечалось. Таким образом, по результатам данного исследования, зависимый от солнечного излучения синтез витамина D в коже не вносит свой вклад в поддержание должного уровня витамина D у пожилых пациентов с ССА, в связи с чем применение препаратов витамина D необходимо всем пациентам данной категории.

Одним из наиболее известных исследований по изучению препаратов витамина D в качестве ежедневной добавки у пациентов с саркопенией, влияния на физическую активность и мышечную массу является исследование PROVIDE, в ходе которого были проанализированы данные пациентов с саркопенией старше 65 лет из 18 научных центров в Европе [51]. Критериями включения были легкое и умеренное ограничение физической активности (по «Краткой батарее тестов физической активности») и низкая масса скелетных мышц (по данным биоимпедансного анализа состава тела). Пациенты были распределены в две группы: участники одной принимали питательный напиток, обогащенный белком, лейцином и 800 мЕд витамина D, а также 9 г углеводов и 3 г жиров, а другой (контроль) — изокалорийный напиток, содержащий только углеводы, жиры и наполнитель. Основные характеристики, такие как физическая активность, когнитивный статус, уровень витамина D оценивали в начале исследования, а также на 7-й и 13-й неделях.

Пациенты из группы, получавшей питательный гиперкалорийный напиток, продемонстрировали значимое улучшение в уровне витамина D и связанных с этим показателях физической активности, а также увеличение мышечной массы. Интересно, что участники с изначально более низким уровнем витамина D продемонстрировали больший прирост его концентрации (вплоть до 38,5 нмоль/л, или 15,4 нг/мл), в то время как подгруппа пациентов с более высокими начальными уровнями витамина D продемонстрировали прирост порядка 25 нмоль/л (10 нг/мл). У пациентов, у которых значение витамина D достигло50 нмоль/л (20 нг/мл), показатели физической активности и характеристики скелетной мускулатуры изменялись более выраженно.

Эти данные позволяют предположить, что у пациентов с саркопенией необходимо поддерживать уровень витамина D не менее 50 нмоль/л (20 нг/мл), а также учитывать необходимость достаточно высокого содержания белка в продуктах (более 1 г на 1 кг массы тела в день) для того, чтобы достичь значительного улучшения в мышечной массе с помощью препаратов витамина D. Нутритивная терапия в сочетании с необходимым количеством белка и витамина D, а также физическая активность являются многообещающими способами ослабить прогрессирование саркопении.

В большинстве исследований с хорошей доказательной базой продемонстрировано, что недостаточность и дефицит витамина D увеличивают риск падений в связи с взаимодействием этого витамина с мышечными волокнами, а также негативно сказываются на массе скелетной мускулатуры, что увеличивает риски саркопении. Прием препаратов витамина D снижает риск падений, улучшает характеристики скелетной мускулатуры, а также уменьшает выраженность когнитивных изменений и улучшает общее состояние, в связи с чем необходим пожилым лицам с высоким риском развития старческой астении или пожилым со старческой астенией, имеющим недостаточность или дефицит витамина D.

Регулярные ежедневные низкие дозы препаратов витамина D безопаснее и эффективнее нерегулярных ударно-высоких доз. Совместная заместительная терапия препаратами кальция и витамина D приводит к уменьшению риска падений и переломов. Ежедневная рекомендуемая доза витамина D у пожилых лиц — около 800 МЕ/сут, при приеме которой снижается риск падений, а при использовании 2000 МЕ/сут, напротив, увеличивается.

Заместительная монотерапия препаратами кальция, по данным многих исследований, не является обоснованной. Суточная доза препаратов кальция должна составлять около 1200 мкг/сут и назначаться в первую очередь пациентам с остеопорозом и остеопенией, при исключении почечной патологии.

Уровень витамина D, к которому следует стремиться у пожилых пациентов, составляет по крайней мере 40—50 нмоль/л (16—20 нг/мл), а у пациентов с саркопенией — 75—100 нмоль/л (30—40 нг/мл).

Необходимо помнить, что пожилые хрупкие люди наиболее подвержены развитию недостаточности витамина D в связи со сниженным питанием, меньшим пребыванием на солнце и снижением синтеза витамина D в коже, а также с уменьшением синтеза кальцитриола в связи с уменьшением процессов гидроксилирования в почках. Работа врачей-гериатров в мультидисциплинарных командах и разработка индивидуального плана питания и физической реабилитации являются основой в предотвращении осложнений, вызываемых недостаточностью витамина D, и профилактикой развития и прогрессирования ССА у пожилых пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare that there is no conflict of interest.

Сведения об авторах

Мачехина Л.В. — к.м.н., https://orcid.org/0000-0002-2028-3939; e-mail: mlv66@list.ru

Дудинская Е.Н. — к.м.н.; https://orcid.org/0000-0001-7891-6850; e-mail: katharina.gin@gmail.com

Ткачева О.Н. — проф.; https://orcid.org/0000-0002-4193-688X; e-mail: tkacheva@rambler.ru

Автор, ответственный за переписку: Мачехина Любовь Викторовна — e-mail: mlv66@list.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Мачехина Л.В., Дудинская Е.Н., Ткачева О.Н. Дефицит витамина D у пожилых лиц с синдромом старческой астении. Профилактическая медицина. 2019;22(5):118-124. https://doi.org/10.17116/profmed201922051118