Введение
Гипоталамус играет важную роль в регуляции многих физиологических процессов, включая потребность в еде, энергетический гомеостаз, поддержание температуры, иммунный ответ, репродукцию, циркадные ритмы, старение, а также деятельность сердечно-сосудистой и эндокринной систем [1—5]. Поражение вентромедиального ядра гипоталамуса в пубертатном периоде может спровоцировать гипоталамо-гипофизарно-эндокринную дисрегуляцию и развитие гипоталамического синдрома [6—8]. Развитие этой нейроэндокринной патологии сопровождается нарушением функции практически всех эндокринных желез, изменением чувствительности тканей к гормональному воздействию, отклонениями в липидном, углеводном, белковом обменах, которые ухудшают качество, работоспособность и уровень социальной адаптации подростков [2, 3, 9], а при прогрессировании могут привести к артериальной гипертензии, атеросклерозу, сахарному диабету 2-го типа [10]. В ряде исследований показано, что гипоталамический синдром постепенно трансформируется в метаболический [11]. Однако при гипоталамическом синдроме пубертатного периода исследовано ограниченное количество маркеров его ранней трансформации в метаболический синдром [12]. Наименее изученной остается взаимосвязь между гормональными нарушениями, развивающимися при гипоталамическом ожирении, и отдельными маркерами метаболического синдрома. В связи с этим анализ ранее недооцененных связей между функциональной активностью оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — гонады» и отдельными компонентами метаболического синдрома представляется весьма актуальным.
Цель исследования — изучить закономерности формирования метаболического синдрома при ожирении, ассоциированном с гипоталамическим синдромом, и определить предикторы его раннего развития.
Материал и методы
Протокол исследования одобрен на заседании этического комитета ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол №01123 от 01.11.17). Набор пациентов в исследование осуществлялся среди лиц мужского пола, направленных райвоенкоматами для обследования в эндокринологическое отделение СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница».
Критерии включения в исследование: мужской пол; европеоидная раса; возраст 18—27 лет; признаки абдоминального ожирения; добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: сахарный диабет (глюкоза плазмы венозной крови натощак 7 ммоль/л и выше и/или через 2 ч после проведения орального глюкозотолерантного теста 11,1 ммоль/л и выше); индекс массы тела менее 30 кг/м2; аденома гипофиза; синдром Иценко—Кушинга; отсутствие добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
Обследованы 340 пациентов (средний возраст 21,2± 2,4 года). В зависимости от этиологии ожирения и степени половозрелости организма все пациенты были разделены на четыре группы: 1-я группа — 84 пациента позднего пубертатного возраста (средний возраст 18,5±0,5 года) с гипоталамическим синдромом; 2-я группа — 20 пациентов позднего пубертатного возраста (средний возраст 18,7±0,4 года) с конституционально-экзогенным ожирением; 3-я группа — 158 пациентов молодого возраста (средний возраст 22,1±1,7 года) с гипоталамическим синдромом; 4-я группа — пациенты молодого возраста (средний возраст 23,1±2,9 года) с конституционально-экзогенным ожирением.
Половое развитие оценивали по шкале Таннера [13]. Часть пациентов находились на V стадии пубертата согласно шкале Таннера, а часть — на половозрелой стадии возрастного развития.
Гипоталамический синдром (гипоталамическое ожирение, ожирение с розовыми стриями) верифицировали при наличии симптомокомплекса, включающего ожирение и розовые стрии [14]. Метаболический синдром диагностировали в соответствии с критериями, обозначенными в Рекомендациях по ведению больных с метаболическим синдромом (2013) [15].
Лабораторное обследование включало: биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, общий белок, креатинин, мочевина, глюкоза, общий холестерин); липидограмму; С-реактивный белок; кортизол; тестостерон; пролактин; фолликулостимулирующий гормон (ФСГ); лютеинизирующий гормон (ЛГ); эстрадиол; тиреотропный гормон (ТТГ); Т3 св.; Т4 св.; антитела к тиреопероксидазе; индекс анаболизма; индекс инсулинорезистентности HOMA; гликированный гемоглобин (HbA1c). Забор венозной крови для лабораторных исследований осуществляли в утренние часы, натощак. Определение концентрации АЛТ, АСТ, глюкозы, холестерина, липидных фракций крови проводили на биохимическом анализаторе Architect с 8000 (Abbot, США); базальной концентрации иммунореактивного инсулина — с помощью иммунохимического анализатора Architect i2000 (Abbot, США); концентрации кортизола, тестостерона, пролактина — на иммунохимическом анализаторе Cobas e 411 (Roche, Швейцария) с помощью набора реагентов «Алкор Био» (Россия). Для изучения циркадной динамики кортизола его уровень определяли дважды — в 7:00 и в 21:00. Референсные значения определялись на основании данных локальной лаборатории.
Уровень артериального давления (АД) измеряли с помощью автоматического тонометра OMRON (Япония) в положении сидя после 10-минутного отдыха на правой руке 3 раза с интервалом в 1 мин. Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью прибора «Кардиотехника» («ИНКАРТ», Россия) по стандартной методике [16]. Эхокардиографию выполняли на ультразвуковом сканере Siemens G60 (Германия) по общепринятой методике [17]. Для оценки функции эндотелия сосудов проводили исследование методом плетизмографии на приборе «АнгиоСкан-01» (Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и процедуре проведения теста [18]. Для оценки баланса депрессорных и прессорных механизмов сосудистой регуляции оценивали эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) и эндотелий-независимую вазодилатацию (ЭНЗВД) по методике D. Celermajer [19] методом ультразвукового сканирования на ультразвуковом сканере Samsung Medison Accuvix XG (Южная Корея) с использованием линейного мультичастотного датчика. Референсные значения для показателя ЭЗВД и ЭНЗВД составляли 10% и более.
Для определения соотношения андрогенной активности и анаболической активности в организме вычисляли индекс анаболизма (ИА) по формуле Л.В. Костиной и соавт. (1999) [20]:
.
В норме индекс анаболизма составляет более 3%.
Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения количественных признаков оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. При описании переменных указывали среднее и стандартное отклонение (M±σ) или 95% доверительный интервал (ДИ). Проверка гипотез о равенстве двух средних для параметрических данных производилась с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Категориальные переменные представлены в процентах. По коэффициенту Спирмена (r) оценивали силу связи между переменными. При значениях r<0,3 связь считалась слабой и незначительной; при значениях r=0,3—0,7 — средней или умеренной; при значениях r>0,7 — значительной и сильной. Для оценки вероятности развития метаболического синдрома рассчитывали отношение шансов (ОШ):
,
где: A — метаболический синдром есть в основной группе; B — метаболического синдрома нет в основной группе; C — метаболический синдром есть в контрольной группе; D — метаболического синдрома нет в контрольной группе.
Результаты и обсуждение
Получены данные о том, что количественный профиль компонентов метаболического синдрома в группах пациентов с гипоталамическим ожирением хуже, чем при конституционально-экзогенном ожирении. В 1-й группе пациентов среднее количество компонентов метаболического синдрома составило 2,73±0,70, во 2-й группе — 2,40±0,50 (p<0,05), в 3-й группе — 2,91±0,68, в 4-й группе — 2,46±0,73 (p<0,05). Во всех группах наиболее часто встречающейся комбинацией являлось сочетание артериальной гипертензии, дислипидемии и абдоминального ожирения (рис. 1).
Рис. 1. Варианты компонентов метаболического синдрома в зависимости от степени половозрелости пациентов и этиологии ожирения.
Примечание. АГ — артериальная гипертензия; ДИСЛ — дислипидемия; ГЛ — гипергликемия натощак. * — p<0,01.
В группах пациентов с гипоталамическим ожирением метаболический синдром встречался чаще, чем при конституционально-экзогенном ожирении. В 1-й группе частота метаболического синдрома составила 68,2% случаев, во 2-й группе — 40,0% случаев (p<0,05), в 3-й группе — 79,1% случаев, в 4-й группе — 55,1% случаев (p<0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Частота метаболического синдрома в зависимости от степени половозрелости пациентов и этиологии ожирения.
МС — метаболический синдром.
В табл. 1 представлены результаты корреляционного анализа, показывающие, что количество компонентов метаболического синдрома связано с выраженностью гормональных, метаболических, воспалительных и кардиоваскулярных изменений. Установлена корреляционная связь между количеством компонентов метаболического синдрома и уровнем систолического АД (r=0,85; p<0,05) и диастолического АД (r=0,71; p<0,05). Корреляционная связь выявлена между количеством компонентов метаболического синдрома и показателями трофологического статуса, уровнем инсулинорезистентности, выраженностью нарушений липидного спектра крови, жесткостью сосудистой стенки. Ускоренное развитие метаболического синдрома также может быть связано с нарушением функции эндотелия и повышением жесткости сосудистой стенки. Увеличение компонентов метаболического синдрома может быть связано с изменением функциональной активности системы «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — гонады». Это доказывает корреляционная связь между количеством компонентов метаболического синдрома и уровнем ЛГ (r=0,47; p<0,05), ТТГ (r=0,43; p<0,05), пролактина (r=0,25; p<0,05), тестостерона (r= –0,51; p<0,05) и индексом анаболизма (r= –0,45; p<0,05). Подобное изменение гормонального фона свойственно пациентам с гипоталамическим синдромом. Ухудшение метаболического профиля может быть связано с нарушением функции печени, поскольку установлена связь между количеством компонентов метаболического синдрома и уровнем АСТ (r=0,18; p<0,01) и АЛТ (r=0,14; p<0,01).
Таблица 1. Статистически значимые корреляции между количеством компонентов метаболического синдрома и гормональными, метаболическими, воспалительными, кардиоваскулярными изменениями
| Переменная, коррелирующая с общим количеством компонентов метаболического синдрома | Коэффициент корреляции Пирсона (r) | p |
| Кардиоваскулярная система | ||
| Систолическое АД, мм рт.ст. | 0,85 | <0,05 |
| Диастолическое АД, мм рт.ст. | 0,71 | <0,05 |
| Эндотелий-зависимая вазодилатация, % | 0,61 | <0,05 |
| Эндотелий-независимая вазодилатация, % | 0,59 | <0,05 |
| Индекс аугментации, % | 0,41 | <0,05 |
| Возраст сосудов, годы | 0,24 | <0,05 |
| Нарушение жирового обмена | ||
| Индекс массы тела, кг/м2 | 0,62 | <0,05 |
| Объем талии, см | 0,48 | <0,05 |
| Объем бедер, см | 0,47 | <0,05 |
| Объем талии / объем бедер | 0,19 | <0,05 |
| Нарушение углеводного обмена | ||
| HbA1c, % | 0,53 | <0,05 |
| Инсулин, мкМЕ/мл | 0,43 | <0,05 |
| Индекс HOMA | 0,30 | <0,05 |
| Нарушение липидного обмена | ||
| Липопротеиды низкой плотности, ммоль/л | 0,42 | <0,05 |
| Липопротеиды очень низкой плотности, ммоль/л | 0,45 | <0,05 |
| Холестерин, ммоль/л | 0,41 | <0,05 |
| Соотношение триглицериды / липопротеиды высокой плотности | 0,31 | <0,05 |
| Триглицериды, ммоль/л | 0,29 | <0,05 |
| Коэффициент атерогенности | 0,21 | <0,05 |
| Липопротеиды высокой плотности, ммоль/л | –0,15 | <0,05 |
| Функциональное состояние гепатоцеллюлярной системы | ||
| АСТ, Ед/л | 0,18 | <0,05 |
| АЛТ, Ед/л | 0,14 | <0,05 |
| Гормональные изменения | ||
| Тестостерон, нмоль/л | –0,51 | <0,05 |
| ЛГ, МЕ/мл | 0,47 | <0,05 |
| Индекс анаболизма, % | –0,45 | <0,05 |
| ТТГ, мкМЕ/мл | 0,43 | <0,05 |
| Т4 св., пмоль/л | –0,33 | <0,05 |
| Кортизол в 21:00, нмоль/л | 0,28 | <0,05 |
| Пролактин, мМЕ/л | 0,25 | <0,05 |
| Кортизол в 7:00, нмоль/л | 0,14 | <0,05 |
| Медленно прогрессирующее хроническое воспаление | ||
| С-реактивный белок, г/л | 0,17 | <0,05 |
Определенный вклад в развитие метаболического синдрома вносит активность вялотекущих воспалительных процессов, что подтверждается корреляцией между общим количеством факторов риска и уровнем С-реактивного белка (r=0,17; p<0,01). Установлены корреляционные связи между уровнем систолического АД и кортизолом в 7:00 (r=0,18; p<0,05), кортизолом в 21:00 (r=0,21; p<0,05), пролактином (r=0,21; p<0,05), тестостероном (r= –0,26; p<0,05), ФСГ (r=0,22; p<0,05), ЛГ (r=0,23; p<0,05), ТТГ (r=0,34; p<0,05). Установлены корреляционные связи между уровнем диастолического АД и кортизолом в 21:00 (r=0,23; p<0,05), пролактином (r=0,15; p<0,05), тестостероном (r= –0,21; p<0,05), ФСГ (r=0,31; p<0,05), ТТГ (r=0,27; p<0,05). Таким образом, чем более выражены нейроэндокринные изменения, тем выше уровень АД.
На основе данных, представленных в табл. 2, рассчитана вероятность развития метаболического синдрома у пациентов с конституционально-экзогенным ожирением и гипоталамическим синдромом. Результаты исследования показали, что гипоталамический синдром увеличивает вероятность развития метаболического синдрома в 3,12 раза, а конституционально-экзогенное ожирение — в 1,08 раза. ОШ составило 2,85 (95% ДИ 1,75—4,68; p<0,001). Следовательно, у пациентов с гипоталамическим синдромом риск развития метаболического синдрома в 2,85 раза выше, чем у пациентов с конституционально-экзогенным ожирением.
Таблица 2. Число пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от этиологии ожирения
| Заболевание | Метаболический синдром | Всего | |
| есть | нет | ||
| Гипоталамический синдром (основная группа) | 183 | 59 | 242 |
| Конституционально-экзогенное ожирение (группа сравнения) | 51 | 47 | 98 |
| Всего | 234 | 106 | 340 |
Результаты наших предыдущих исследований показали, что у пациентов с гипоталамическим синдромом отмечаются более выраженные нейрогормональные сдвиги и метаболические нарушения, чем у пациентов с конституционально-экзогенным ожирением [21]. Вместе с тем результаты других исследований показывают, что пациенты с гипоталамическим ожирением имеют сопоставимые уровни инсулина, инсулинорезистентности и лептина, более выраженную дислипидемию и меньшие показатели инсулиноподобного ростового фактора 1 по сравнению с группой простого ожирения [22]. Выявленные различия в показателях метаболического профиля объясняются разными подходами к диагностике гипоталамического ожирения. В настоящем исследовании диагноз гипоталамического синдрома устанавливался по наиболее патогномоничному признаку — присутствию розовых стрий на туловище [14]. Использование именно этого основополагающего диагностического критерия позволило установить, что гипоталамическое ожирение ассоциируется с более неблагоприятным метаболическим профилем и более высокой частотой развития метаболического синдрома, чем обычное конституционально-экзогенное ожирение. Оказалось, что у пациентов с гипоталамическим ожирением риск развития метаболического синдрома в 2,85 раза выше, чем у пациентов с обычным конституционально-экзогенным ожирением. По данным других авторов, у подростков с гипоталамическим ожирением в отличие от подростков с конституционально-экзогенным ожирением наблюдаются более высокие показатели индекса массы тела, окружности талии, окружности бедер, базальной инсулинемии, индекса HOMA [23]. Возможно, это связано с тем, что функциональные сдвиги в оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — гонады» создают предпосылки для ускоренного развития метаболического синдрома. На это указывает установленная корреляционная связь между количеством компонентов метаболического синдрома и уровнем гормонов, регулирующих ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — гонады». В частности, установлена корреляционная связь между количеством компонентов метаболического синдрома и изменением концентрации пролактина (r=0,25; p<0,05), ЛГ (r=0,47; p<0,05), кортизола в 21:00 (r=0,28; p<0,05), кортизола в 7:00 (r=0,14; p<0,05), тестостерона (r= –0,51; p<0,05). Оказалось, что повышение вечернего кортизола играет более весомую роль в развитии метаболического синдрома, чем подъем кортизола в утренние часы. Следует отметить, что нарушение суточной продукции кортизола свойственно пациентам с гипоталамическим синдромом, о чем сообщалось в наших предыдущих исследованиях [21]. Полученные данные демонстрируют устойчивую связь между изменением функциональной активности оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — гонады» и ухудшением метаболического профиля у пациентов с гипоталамическим ожирением.
В одном из исследований сообщалось о существовании корреляционной связи между уровнем пролактина и систолическим АД у детей (r=0,3; p<0,05) [24]. При этом авторы исследования полагают, что отсутствие основных физиологических точек приложения гормона (беременность, лактация) при его повышенном уровне формирует альтернативные пути активации рецепторов, расположенных в разных тканях, в том числе и жировой, что позволяет сформировать гипотезу об активном участии гиперпролактинемии в патогенезе метаболического синдрома. В настоящем исследовании степень корреляции между пролактином и уровнем систолического АД оказалась ниже, чем в вышеупомянутом исследовании (r=0,21; p<0,05). Согласно полученным данным, уровень пролактина также коррелирует с диастолическим АД (r=0,15; p<0,05). Повышение АД может быть связано с изменением концентрации утреннего и вечернего кортизола, тестостерона, ФСГ, ЛГ и ТТГ — следствием изменения функциональной активности оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники — гонады». Полученные в исследовании результаты согласуются с работами других авторов, в которых сообщается о корреляционной связи между АД и кортизолом (r=0,57) [25]. Накопленные данные свидетельствуют об устойчивой связи между выраженностью нейроэндокринных изменений и подъемом АД, что объясняет факт более частого развития артериальной гипертензии при гипоталамическом синдроме, чем при конституционально-экзогенном ожирении [21].
Заключение
В группах пациентов с гипоталамическим синдромом среднее количество компонентов метаболического синдрома выше, чем в группах с конституционально-экзогенным ожирением. Полученные данные свидетельствуют о более высоком риске развития метаболического синдрома у пациентов с гипоталамическим ожирением в сравнении с обычным конституционально-экзогенным ожирением. Получены доказательства существенного вклада нейроэндокринных нарушений в развитие метаболического синдрома у пациентов юношеского и молодого возраста с гипоталамическим ожирением.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.В. Авдеева, Л.В. Щеглова; сбор и обработка материала — Л.К. Церцвадзе; статистическая обработка — Л.К. Церцвадзе; написание текста — Л.К. Церцвадзе; редактирование — В.С. Василенко, М.В. Авдеева.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.