Введение
Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертензии (АГ). Распространенность МС очень высока. По данным ВОЗ, частота МС у взрослого населения составляет 20—40%, а в ближайшие 20 лет может увеличиться на 50% [1—5]. Несмотря на прогрессивную политику общественного здравоохранения и активный призыв по формированию ответственного отношения к здоровью, сохраняется тенденция преобладания гиподинамии и наблюдается увеличение распространенности ожирения не только среди взрослого населения, но и среди детей [4]. При этом несвоевременное выявление и неадекватная коррекция компонентов МС считаются главной предпосылкой для повышения риска развития различных заболеваний, в том числе онкологических, приводящих к фатальным последствиям [2—3, 5].
Различными медицинскими сообществами разработано несколько альтернативных вариантов, характеризующих МС в зависимости от территориального фактора, этнической и расовой принадлежности, пола и возраста. Объединяющим критерием является абдоминальное ожирение (АО) [2]. АО не только ассоциировано с риском развития сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), общей смертности, но и является значимым предиктором риска канцерогенеза [5].
В отчетах экспертов Всемирного фонда исследования рака (World Cancer Research Fund — WCRF) указано, что избыток жира в организме увеличивает риск 12 видов рака различной локализации: колоректального рака, рака яичников, молочной железы и эндометрия, рака пищевода, желудка, желчного пузыря, печени и поджелудочной железы, рака почки, предстательной железы, рака полости рта, глотки и гортани [5].
Каждый составляющий компонент МС сам по себе является установленным фактором сердечно-сосудистого риска, а при сочетании нескольких его компонентов происходит значительное увеличение не только кардиометаболического риска, но и онкологического [4]. Наличие метаболического синдрома в целом связано с повышением риска смерти от рака на 33% [4—6]. Несмотря на то, что накоплена большая доказательная база о связи избыточной массы тела и риска развития рака, некоторые вопросы все еще требуют дальнейшего изучения.
Цель исследования — изучить вероятность развития онкологической патологии у пациентов с МС.
Материал и методы
В амбулаторном центре Москвы (ГБУЗ «ДЦ №5 ДЗМ») проведено обсервационное ретроспективное исследование с включением 994 пациентов (289 мужчин и 705 женщин). Средний возраст участников на момент отбора в исследование составлял 62,48±13,49 года (от 20 до 87 лет). Гендерное различие выборки объясняется тем, что женщины чаще страдают ожирением, чем мужчины [7]. Обязательным критерием включения в исследование было наличие у пациентов МС на протяжении 10 лет и более, поэтому на этапе отбора пристальное внимание уделялось антропометрическим данным (объему талии (ОТ), росту, величине индекса массы тела — ИМТ) и составляющим компонентам МС (наличию АГ, гипергликемии, гипертриглицеридемии и снижению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности — ЛПВП).
Для диагностики МС в настоящей работе использовались рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению МС (2009 г., второго пересмотра) [8]. МС диагностировали у пациентов при наличии признаков АО (ОТ >94 см у мужчин и >80 см у женщин) в сочетании с двумя дополнительными критериями и более: уровень АД ≥140/90 мм рт.ст. или лечение ранее диагностированной АГ; повышение уровня триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л; снижение уровня холестерина ЛПВП менее 1,2 ммоль/л у женщин и менее 1,0 ммоль/л у мужчин; нарушенная гликемия натощак (НГН) — повышенный уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л при условии, что уровень глюкозы составляет <7,8 ммоль/л через 2 ч при пероральном глюкозотолерантном тесте (ПГТТ); нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) — повышенный уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после ПГТТ ≥7,8 и <11,1 ммоль/л при условии, что уровень глюкозы в плазме крови натощак составляет <7,0 ммоль/л; комбинированное нарушение НГН/НТГ — повышенный уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л в сочетании с показателем глюкозы в плазме крови через 2 ч при ПГТТ ≥7,8 и <11,1 ммоль/л [8].
Помимо перечисленных лабораторных показателей, являющихся критериями МС (гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП, гипергликемия), оценивали уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Пациентам, у которых были исходно повышенные уровни липидного спектра и/или глюкозы, ранее рекомендована гиполипидемическая (n=484) и/или сахароснижающая терапия (n=440). Сахароснижающую терапию принимали пациенты, страдающие сахарным диабетом 2-го типа (n=256) и пациенты с НТГ (n=184) [9]. Необходимо отметить, что данные о проведенном ПГТТ имелись у 347 пациентов. Тест выполнен пациентам старше 45 лет с факторами риска развития СД (ИМТ ≥25 кг/м2, наследственность по СД, АГ, повышение уровня глюкозы натощак), при этом нарушения углеводного обмена, соответствующие критериям МС, выявлены у 338 пациентов (табл. 1). Остальным пациентам проведен анализ на содержание гликированного гемоглобина (n=391), или диагноз СД установлен и подтвержден ранее (n=256).
Клинические исходы онкологических заболеваний определялись с учетом обновляющихся данных амбулаторных карт. Сведения о злокачественных новообразованиях подтверждались централизованным обзором морфологических отчетов. Все пациенты состояли на учете у врача-онколога.
Статистический анализ проведен в соответствии с поставленной целью с использованием параметрических и непараметрических статистических методов программы SPSS 22.0 («SPSS Inc.», США) для Windows («Microsoft Corporation», США). Для числовых переменных рассчитывали соотношение (%), средний показатель и среднеквадратичное отклонение (M±σ). Для выявления зависимостей между МС и раком применяли метод кросстабуляции. Модели соразмерных рисков использовали для оценки ОШ и 95% ДИ для различных сравниваемых ассоциаций.
С учетом того, что МС представляет собой совокупность различных клинико-физиологических факторов, дополнительно нами изучена связь каждого компонента МС с риском канцерогенеза. Кроме того, онкологический риск у пациентов с МС оценивали с поправкой на возраст (до 55 лет, 55—74 и 75 лет и старше) и степень ожирения (I степень — ИМТ 30—34 кг/м2, II степень — ИМТ 35—39 кг/м2, III степень — ИМТ 40 кг/м2 и выше). Проверку статистической значимости различий между категорийными переменными проводили по критерию хи-квадрат (χ2) Пирсона. Значение p<0,05 считали статистически значимым.
Результаты
Клинико-демографическая характеристика участников исследования, представленная в табл. 1, указывала на преобладание представителей женского пола (70,9%). Среднее значение ОТ составляло 103,8±10,50 см, что указывало на повышенный ИМТ (36,05±4,12 кг/м2) и большую частоту выявления ожирения у исследуемых лиц.
Таблица 1. Характеристика пациентов с метаболическим синдромом, принявших участие в исследовании
| Показатели | Пациенты с МС |
| Количество наблюдений | 994 |
| Возраст, лет | 62,48±13,49 |
| Мужчины/женщины, n | 29,1/70,9 (289/705) |
| Ведущий критерий МС: окружность талии, см | 103,8±10,50 |
| Компоненты МС | |
| Повышение уровня АД, % (n) | 77,91 (774) |
| Повышение уровня ТГ, % (n) | 59,85 (595) |
| Снижение уровня ХС ЛПВП, % (n) | 50,10 (498) |
| Нарушенная гликемия натощак, % (n) | 9,8 (97) |
| Нарушенная толерантность к глюкозе, % (n) | 18,5 (184) |
| Комбинированное нарушение НГН/НТГ, % (n) | 5,73 (57) |
| СД 2-го типа, % (n) | 25,8 (256) |
| Длительность МС, годы | 13,5±2,41 (11,8—24,0) |
| ИМТ, кг/м2 | 36,05±4,12 |
| Ожирение I степени (30—34,9 кг/м2), % | 49,90 |
| Ожирение II степени (35—39,9 кг/м2), % | 29,38 |
| Ожирение III степени (≥40 кг/м2), % | 20,72 |
| Гиподинамия, % | 72,73 |
| Табакокурение, % | 22,9 |
Примечание. Для категориальных переменных указаны пропорции и объемы выборки, а для непрерывных переменных — средние значения и стандартные отклонения. АД — артериальное давление; ТГ — триглицериды; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; НГН — нарушенная гликемия натощак; НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе; МС — метаболический синдром; ИМТ — индекс массы тела.
Ожирение I степени определено у 49,9% участников, ожирение II и III степени — у 29,4 и 20,7% соответственно. Преобладание женщин в исследовании предопределило низкую частоту выявления табакокурения (22,9%) и злоупотребления алкоголем (2,3%); 14,7% участников указывали на наличие отягощенной наследственности по онкологическим заболеваниям, 31,4% — по ССЗ. Нарушения углеводного обмена наблюдались в 63,7% случаев, при этом СД 2-го типа болели 25,8% пациентов. И сам МС, и его компоненты, рассматриваемые по отдельности, статистически значимо ассоциировались с канцерогенезом: два дополнительных критерия МС выявлены у 39,3% пациентов, три критерия — у 29,5%, четыре и более — у 31,2% онкологических больных, при этом высокочувствительными факторами онкогенеза являлись АО, АГ и гипергликемия.
Абдоминальное ожирение. Онкологический процесс при МС развился у 185 пациентов с ИМТ ≥30,0 кг/м2, при этом сильная корреляция наблюдалась со степенью ожирения (табл. 2). Согласно результатам многофакторного анализа, вероятность развития рака у лиц с ожирением I степени (n=496) возрастала по сравнению с ожирением II и III степени до 65,4% (ОШ 2,188; 95% ДИ 1,568—3,053; p<0,05). У пациентов с ожирением II степени (n=292) и III степени (n=206) сопряжение с онкогенезом выявлено в значительно меньшей степени: при ожирении II степени онкологический процесс вероятен в 17,8% случаев (ОШ 0,461; 95% ДИ 0,308—0,691; p<0,05), при ожирении III степени — в 16,8% (ОШ 0,729; 95% ДИ 0,479—1,111; p=н/д).
Таблица 2. Вероятность онкогенеза при метаболическом синдроме в зависимости от степени ожирения
| Компонент МС | Рак | Всего | |||
| нет | да | ||||
| Ожирение, степень | I | n | 375a | 121b | 496 |
| % | 46,4 | 65,4 | 49,9 | ||
| II | n | 259a | 33b | 292 | |
| % | 32,0 | 17,8 | 29,4 | ||
| III | n | 175a | 31a | 206 | |
| % | 21,6 | 16,8 | 20,7 | ||
| Всего | n | 809 | 185 | 994 | |
| % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | ||
| Критерии χ2 | Значение | ст. св. | p | ||
| χ2 Пирсона | 22,981 | 2 | 0,000 | ||
| Отношения правдоподобия | 23,651 | 2 | 0,000 | ||
| Линейно-линейная связь | 13,864 | 1 | 0,000 | ||
| Количество допустимых наблюдений | 994 | ||||
Примечание. Каждый нижний индекс обозначает поднабор категорий рака, у которых пропорции столбцов не отличаются существенно друг от друга на уровне 0,05. МС — метаболический синдром.
Артериальная гипертензия. При детальном анализе факторов риска онкогенеза обращено внимание на ассоциацию неопластических процессов и АГ как наиболее часто встречающегося компонента МС. Из всей выборки пациентов с МС (n=994) АГ регистрировалась у 774 пациентов, при этом постоянную антигипертензивную терапию (при средней длительности АГ 10,36±1,67 года) принимали 454 пациента. Неопластический процесс инициировался у 161 человека, в то время как в отсутствие АГ (n=220) — у 24 пациентов. Результат многофакторного анализа ассоциации неопластических процессов и таких критериев МС, как АГ и степень АО, представлен в табл. 3. Онкологическое заболевание чаще развивалось у 26,5% (104 пациента) с АГ и ожирением I степени, при ожирении II и III степени — у 14,2% (31 пациент) и 16,1% (26 пациентов) соответственно. Следует обратить внимание, что стойкое повышение уровня АД более 140/90 мм рт.ст. в отсутствие антигипертензивной терапии увеличивало шансы на канцерогенез у пациентов с МС в 2 раза (ОШ 2,145; 95% ДИ 1,357—3,391; p<0,001).
Таблица 3. Многофакторный анализ ассоциации неопластического процесса и компонентов метаболического синдрома (артериальной гипертензии, степени ожирения)
| Компоненты МС | Рак | Всего | ||||
| нет | да | |||||
| Ожирение I степени | Наличие АГ | Нет | n | 86a | 17b | 103 |
| % | 22,9 | 14,0 | 20,8 | |||
| Да | n | 289a | 104b | 393 | ||
| % | 77,1 | 86,0 | 79,2 | |||
| Всего | n | 375 | 121 | 496 | ||
| % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | |||
| Ожирение II степени | Наличие АГ | Нет | n | 70a | 2b | 72 |
| % | 27,0 | 6,1 | 24,7 | |||
| Да | n | 189a | 31b | 220 | ||
| % | 73,0 | 93,9 | 75,3 | |||
| Всего | n | 259 | 33 | 292 | ||
| % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | |||
| Ожирение III степени | Наличие АГ | Нет | n | 40a | 5a | 45 |
| % | 22,9 | 16,1 | 21,8 | |||
| Да | n | 135a | 26a | 161 | ||
| % | 77,1 | 83,9 | 78,2 | |||
| Всего | n | 175 | 31 | 206 | ||
| % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | |||
Примечание. Каждый нижний индекс обозначает поднабор категорий рака, у которых пропорции столбцов не отличаются существенно друг от друга на уровне 0,05. МС — метаболический синдром; АГ — артериальная гипертензия.
Дислипидемия. Дислипидемия выявлена у 837 пациентов (табл. 4). Несмотря на то, что повышенный уровень ТГ и снижение уровня ЛПВП регистрировались в 59,9 и 50,1% случаев, статистически значимая ассоциация между указанными параметрами липидного спектра и раком не установлена. ОШ при гипертриглицеридемии >1,7 ммоль/л составляло 0,814 (95% ДИ 0,537—1,064; p=н/д), при снижении уровня ЛПВП — 0,950 (95% ДИ 0,543—1,072; p=н/д).
Таблица 4. Значения биохимических показателей у пациентов с метаболическим синдромом, принявших участие в исследовании
| Компоненты липидограммы | Пациенты |
| ТГ, ммоль/л | 2,82±0,22 |
| ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,02±0,26 |
| ОХС, ммоль/л | 5,97±1,06 |
| ХС ЛПНП, ммоль/л | 2,91±0,90 |
Примечание. ТГ — триглицериды; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ОХС — общий холестерин; ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности.
Обращено внимание на то, что при высокой распространенности дислипидемии липидкорригирующую терапию получали 481 человек, из которых только у 205 достигнуты целевые уровни липидного спектра (у 42 из них было онкологическое заболевание). Статистически значимые данные о связи приема статинов с уменьшением риска развития онкозаболеваний в целом не получены (ОШ 1,1; 95% ДИ 0,80—1,5; p=н/д), и лишь в старшей возрастной группе риск развития онкопроцессов при приеме статинов составил 13,7% по сравнению с 28,6% при отсутствии их приема (см. рисунок).
Многофакторный анализ ассоциации неопластических процессов, степени абдоминального ожирения, возраста пациентов и приема сахароснижающей и гиполипидемической терапии.
Гипергликемия. Онкологический процесс развился у 119 (22,2%) пациентов с различными нарушениями углеводного обмена (n=594), однако статистически значимая ассоциация между раком и гипергликемией (ОШ 1,052; 95% ДИ 0,800—1,383; p=0,72), как и при нормогликемии (ОШ 0,989; 95% ДИ 0,928—1,053; p=0,78) в нашем исследовании не установлена. Однако вероятность канцерогенеза в отсутствие применения метформина, особенно у лиц зрелого возраста, оказалась достаточно высока — ОШ 2,278 (95% ДИ 1,664—3,118; p<0,05), при этом самой высокой была у пациентов в возрасте от 56 до 74 лет (ОШ 2,892; 95% ДИ 1,915—4,366; p<0,05). Результат многофакторного анализа представлен на рисунке.
Табакокурение. Для проведения стратифицированного анализа канцерогенеза по статусу табакокурения пациентов разделяли на курящих в настоящее время (n=73), куривших ранее и отказавшихся от курения (n=155) и никогда не куривших (n=766). Риск развития онкологических заболеваний за анализируемый период наблюдения увеличивался среди курильщиков и куривших ранее по сравнению с не курившими никогда лицами, при этом самый высокий риск наблюдался у пациентов старшей возрастной категории и у лиц с ожирением I степени.
Ассоциация между метаболическим синдромом, ожирением и давностью онкологического процесса. Немаловажным аспектом работы был анализ по срокам развития канцерогенеза у пациентов с МС. Чаще онкологическое заболевание развивалось в течение первых 5 лет наблюдения — у 90 (48,6%) пациентов; в течение первого года — у 56 (30,3%) пациентов, а после 5 лет — у 39 (21,1%) пациентов, наибольшая частота развития рака отмечена при АО I степени (табл. 5).
Таблица 5. Распределение пациентов с онкологическими заболеваниями в зависимости от длительности метаболического синдрома
| Длительность МС, ожирение | Частота канцерогенеза, % (n) | ||
| Длительность МС до 1 года | Ожирение, степень | I | 20,54 (38) |
| II | 4,32 (8) | ||
| III | 5,41 (10) | ||
| Длительность МС от 1 года до 5 лет | Ожирение, степень | I | 29,73 (55) |
| II | 10,81 (20) | ||
| III | 8,12 (15) | ||
| Длительность МС 5 лет и более | Ожирение, степень | I | 15,13 (28) |
| II | 2,7 (5) | ||
| III | 3,24 (6) | ||
Метаболический синдром, онкологические заболевания, возраст и пол. Принимая во внимание, что возраст и половая принадлежность относятся к независимым факторам риска неопластических процессов, нами рассчитаны ОШ канцерогенеза для трех возрастных групп пациентов каждого пола: для лиц младше 55 лет, в возрасте от 55 до 74 лет и для пациентов старше 75 лет (табл. 6, 7). Анализ половой принадлежности показал, что вероятность онкогенеза у мужчин с МС в возрастной группе 55 лет и менее — низкая (асимптотическая значимость по критерию χ2 Пирсона — 0,008), в то время как в возрастной группе 75 лет и старше — увеличивается в 1,2 раза (ОШ 1,165; 95% ДИ 0,602—2,255; p=0,039). У женщин с МС развитие рака в молодом возрасте также маловероятно (ОШ=0,104; 95% ДИ 0,014—0,788; p=0,04), а с возрастом вероятность канцерогенеза увеличивается (ОШ 1,522; 95% ДИ 0,645—3,591; p=н/д). В целом не выявлены статистически значимые различия риска развития онкопроцессов между мужчинами и женщинами.
Таблица 6. Взаимосвязь возраста и пола пациентов с метаболическим синдромом и развитием неопластических процессов
| Возрастная группа | Все пациенты | Пациенты с онкозаболеваниями | ||
| пол | ||||
| мужчины | женщины | мужчины | женщины | |
| До 55 лет, % (n) | 9,96 (99) | 25,45 (253) | 0,54 (1) | 8,1 (15) |
| 55—74 года, % (n) | 10,46 (104) | 32,7 (325) | 19,46 (36) | 36,76 (68) |
| 75 лет и старше, % (n) | 8,65 (86) | 12,78 (127) | 9,73 (18) | 25,41 (47) |
| Всего, % (n) | 29,1 (289) | 70,9 (705) | 29,73 (55) | 70,27 (130) |
| 100 (994) | 100 (185) | |||
Таблица 7. Ассоциация возраста пациентов с метаболическим синдромом и неопластических процессов
| Возрастные группы | Неопластический процесс | Всего | |
| нет | да | ||
| До 55 лет | |||
| n | 333a | 19b | 352 |
| % | 41,2 | 10,3 | 35,4 |
| 55—74 года | |||
| n | 330a | 99b | 429 |
| % | 40,8 | 53,5 | 43,2 |
| Старше 75 лет | |||
| n | 146a | 67b | 213 |
| % | 18,0 | 36,2 | 21,4 |
| Всего | |||
| n | 809 | 185 | 994 |
| % | 100 | 100 | 100 |
Примечание. Каждый нижний индекс обозначает поднабор категорий рака, у которых пропорции столбцов не отличаются существенно друг от друга на уровне 0,05.
Обсуждение
Абдоминальное ожирение. Ожирение, являясь основным фактором риска различных социально значимых заболеваний, рассматривается как одна из ведущих причин смертности. По последним эпидемиологическим данным, более 30% взрослого населения планеты имеют избыточную массу тела, а каждый 10-й из них — ожирение [1, 2]. Рак является общим термином для большой группы болезней и второй из основных причин смерти в мире после ССЗ; так, в 2018 г. от рака умерли 9,6 млн человек. Рак становится причиной практически каждой шестой смерти в мире. Около 70% случаев смерти от рака происходит в странах с низким и средним уровнем дохода [10].
Ключевым звеном МС является АО с последующим развитием инсулинорезистентности, т.е. снижения реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящего к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность и АО способствуют прогрессированию друг друга и остальных компонентов МС [11].
В исследовании получена статистически значимая связь между степенью АО и риском развития онкопатологии: самый высокий риск наблюдался среди пациентов с ожирением I степени; 65,4% пациентов из тех, у кого выявлено онкозаболевание, имели ожирение I степени.
Предлагаются три основные гипотезы, объясняющие взаимосвязь МС и повышенного риска развития рака: нарушение обмена половых гормонов, дисбаланс системы инсулин—инсулиноподобный фактор роста и патофизиологическая роль адипоцитов, подразумевающая развитие и поддержание субклинического воспаления [10—12].
Связь МС и онкологического процесса мы получили в ходе исследования: и сам МС, и его компоненты, рассматриваемые по отдельности, статистически значимо ассоциировались с канцерогенезом, при этом высокочувствительными факторами онкогенеза являлись АО, АГ и гипергликемия.
Артериальная гипертензия. ССЗ и онкологические заболевания являются ведущими причинами заболеваемости и смертности. Все больше данных свидетельствует о многогранной взаимосвязи рака и ССЗ. В последнее десятилетие кардиологи и онкологи представили клинические и экспериментальные доказательства того, что рак, а также его терапия приводят к пагубному воздействию на сердечно-сосудистую систему, что влечет за собой клинические проблемы в плане ведения пациентов. Эпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака у пациентов с ССЗ: так, в США в 2013 г. проведено исследование, в результате которого выявлено, что у больных ССЗ риск развития рака выше на 68% [13, 14]. У ССЗ и онкологических заболеваний во многом совпадают факторы риска — ожирение, курение, малоподвижный образ жизни, что и может служить причиной взаимосвязи этих состояний.
В настоящее время используется 5-уровневая система классификации кардио-онкологических синдромов (COS), которые представляют аспекты взаимосвязи рака и ССЗ [15]. Так, COS III типа характеризуется проонкогенной средой, создаваемой высвобождением кардиокинов и высоким окислительным стрессом у пациентов с сердечно-сосудистой дисфункцией. Эндотелиальные аномалии и недостаточный кровоток индуцируют тканевую гипоксемию у пациентов с ССЗ. Гипоксия способствует продукции гипоксией индуцированного фактора 1 альфа (HIF-1α), который сверхэкспрессируется при многих видах рака и выполняет множество функций, таких как увеличение метаболизма глюкозы, изменение апоптотических путей, стимуляция ангиогенеза и роста опухоли. Помимо гипоксии, немаловажную роль в развитии рака у больных ССЗ играет высвобождение кардиокинов, являющихся проонкогенами и стимулирующих рост опухоли [15—17].
Ранее проведенный метаанализ 13 проспективных исследований показал, что пациенты с АГ более восприимчивы к развитию рака молочной железы [15, 16]. Распространенность колоректального рака была на 11% выше у пациентов с АГ, а почечно-клеточный рак связан с высоким уровнем АД [17].
В нашем исследовании получена статистически значимая связь между АГ и риском развития онкозаболеваний. Мы выявили многократное увеличение риска развития рака у пациентов с АГ. Дополнительно отмечено, что при средней длительности МС 13,5±2,41 года онкологическое заболевание регистрировалось у каждого четвертого пациента, имеющего сочетание атеросклероза и ишемической болезни сердца. Это подтверждает результаты ранее описанных исследований и доказывает, что АГ, особенно в сочетании с атеросклерозом, вызывает гипоксию тканей и провоцирует высвобождение кардиокинов, тем самым стимулируя рост новообразований. Рак и гипертония имеют общие факторы риска и перекрывающиеся патофизиологические механизмы. Гипертония также может быть фактором риска развития некоторых типов опухолей. Поиск перекрывающихся механизмов, участвующих в патогенезе обоих состояний, выявил важные процессы, включая воспаление, увеличение содержания активных форм кислорода и окислительный стресс [18—19].
Дислипидемия. Известно, что среди факторов риска развития злокачественных новообразований важная роль принадлежит нарушению равновесия в системе перекисного окисления липидов [20]. При изменении адекватного соотношения окислительных и антиоксидантных процессов происходит избыточное накопление свободных радикалов, приводящее к повреждению нуклеиновых кислот, индукции хромосомных аберраций, нарушениям регуляции клеточной пролиферации и апоптозу, играющим важную роль в злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии [20—22]. Исходя из сказанного, можно предположить, что дислипидемия так или иначе влияет на риск развития онкопатологии. В исследовании для оценки связи дислипидемии и онкопроцессов мы использовали, помимо уровней ТГ и ЛПВП, показатели ОХС и ЛПНП. С помощью проведенного нами статистического анализа установлено, что нет статистически значимой связи между повышенным уровнем ТГ, ОХС и ЛПНП и/или сниженным ЛПВП и риском развития рака. Вероятнее всего, данный результат связан с относительно небольшим объемом выборки и с ее гендерной неоднородностью, и требуется дальнейшее более подробное изучение в исследованиях с большим количеством пациентов.
В дополнение нами проведена оценка зависимости риска развития онкозаболеваний от приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). Анализ данных статистического генетического исследования, выполненного в Кэмбриджском университете на основании данных базы UK Biobank, показал, что варианты в области гена ГМГ-КоА-редуктазы, которые похожи по действию на статины, ассоциированы со снижением общего риска онкологического заболевания. Интересно, что варианты в областях генов не связаны со снижением риска, а связаны со снижением онкологической смертности [23].
При многофакторном анализе исследований, опубликованных на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2021 г., показано, что лечение статинами не связано с заболеваемостью злокачественными опухолями; также не было ассоциаций между смертностью от рака и приемом статинов в прошлом. В то же время исследователи обнаружили, что лечение статинами на данный момент тесно коррелировало со снижением онкологической смертности [24].
В нашем исследовании дислипидемия выявлена у 42,6% пациентов с онкопатологией. Статистически значимых данных о связи приема статинов с уменьшением риска развития онкозаболеваний также не было. Оценка риска онкологической смертности в исследовании не проводилась, так как для этого необходимо формирование прицельной выборки пациентов с дислипидемией и большего объема наблюдений.
Гипергликемия. Ряд исследований показал, что гипергликемия, приводящая к развитию гиперинсулинемии, способствует возникновению и прогрессированию злокачественных новообразований [25]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, хроническое системное воспаление и гипергликемия служат патофизиологической основой взаимосвязи нарушений углеводного обмена и рака. Инсулин является фактором роста, который способствует пролиферации клеток [25, 26]. Митогенный эффект гиперинсулинемии более выражен в злокачественных клетках, в которых часто отмечается сверхэкспрессия рецепторов инсулина. Гипергликемия обеспечивает энергию для пролиферации злокачественных клеток и способствует росту рака и неоангиогенезу [27]. Хроническая гиперинсулинемия сопровождается увеличением уровня биодоступного инсулиноподобного фактора роста, а также образованием гибридных рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), тем самым увеличивая митогенный потенциал клетки [26, 27]. IGF1R часто сверхэкспрессируется в злокачественно трансформированных клетках, так как обладает сильной антиапоптотической активностью, способствующей выживанию клеток. Повышенная экспрессия IGF1R в опухолях рассматривается как критическая адаптация, позволяющая уже трансформированным клеткам быстро пролиферировать и проходить клеточный цикл [28—30].
Учитывая трудность разграничения таких понятий, как НТГ, НГН или комбинированное нарушение НТГ/НГН, при анализе амбулаторных карт указанные выше критерии мы объединили в одну группу выявленной гипергликемии. При проведении исследования нами отмечено, что в возрастных группах до 55 лет и старше 75 лет гипергликемия являлась статистически значимым фактором риска развития онкологических заболеваний. У лиц возрастной группы от 55 до 74 лет отмечено, что уровень глюкозы крови не влияет на развитие онкопатологии, но вероятнее всего, это связано с искусственным занижением уровня глюкозы вследствие приема сахароснижающих препаратов и других лекарственных средств, применяющихся для лечения полиморбидных пациентов [26].
У пациентов с гипергликемией, принимавших метформин, частота выявления онкологических заболеваний статистически значимо снижалась, что может быть обусловлено способностью метформина активизировать АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), ингибирующую активность M-TOR, и уменьшать эффект Варбурга [27, 28, 31]. Данный эффект отмечен при ожирении I и III степени и не выявлен при ожирении II степени. Из 413 человек, принимавших метформин, онкопатология зарегистрирована только у 32 пациентов.
Табакокурение. Табак является наиболее распространенным и доказанным канцерогеном для человека. Табачный дым содержит более 4 тыс. химических соединений, из которых 43 являются известными канцерогенами, а также радиоактивные вещества: полоний, свинец, висмут.
Курение вызывает множество заболеваний: хронические обструктивные заболевания легких, сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования. В частности, убедительно доказана связь табакокурения с 12 формами рака у человека. Экспертами ВОЗ подсчитано: примерно 30% всех опухолей человека и смертей от рака в развитых странах связано с курением. По результатам исследований, проведенных в Европе, Японии и Северной Америке, от 87 до 91% случаев рака легких у мужчин связано с курением сигарет [12].
Рассматривая в исследовании риск развития онкозаболеваний, мы не могли не учесть факт табакокурения как универсальный фактор риска развития рака. В нашем исследовании, как и во многих других, выявлена прямая связь между табакокурением и риском развития рака, и продемонстрировано, что онкологические заболевания развиваются у курильщиков чаще, чем у некурящих.
Метаболический синдром, онкологические заболевания, возраст и пол. Ежегодно онкологические заболевания впервые выявляются в среднем у 560—600 тыс. россиян. За 2020 г. от него в нашей стране умерло более 290 тыс. человек. Наибольшая распространенность рака приходится на людей в возрасте старше 60 лет. В этой группе диагностируется 72,1% случаев заболевания у мужчин и 65,8% у женщин, а максимальный уровень онкологической заболеваемости отмечается в группе 70—74 года (1406,6 случаев на 100 тыс. населения) [32]. Распространенность онкозаболеваний в старшей возрастной группе объясняется накоплением с возрастом генетических мутаций в клетках, длительностью воздействия ультрафиолетового излучения, наличием канцерогенов в пище, табачном дыме, бытовых и производственных химикатах, выхлопных газах, а также вирусов.
В 2016 г. в научном журнале Nature опубликована статья, в которой ученые представили данные о том, что количество соматических мутаций у каждого человека удваивается примерно каждые 8 лет [33].
Учитывая, что возраст и половая принадлежность относятся к независимым факторам риска онкологических заболеваний, мы провели дополнительный анализ и, несмотря на разные объемы выборок по половой принадлежности, подтвердили, что рак чаще развивается у лиц старшей возрастной группы, как среди мужчин, так и среди женщин.
Выводы
В исследовании продемонстрировано, что метаболический синдром является фактором риска развития не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и онкологических заболеваний. Абдоминальное ожирение как основной критерий метаболического синдрома ассоциировано с повышенным риском развития рака различной локализации. Наибольший риск связан с ожирением I степени, нарушением обмена веществ, а также с возрастом пациентов. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, артериальной гипертензии, в несколько раз увеличивает риск развития онкозаболеваний. Гипергликемия также увеличивает риск развития онкопатологии. Дислипидемия на развитие рака не влияет, но требуется более детальное изучение в исследованиях с большей выборкой.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.И. Митрохина, И.Н. Васильева, М.А. Осадчук; сбор и обработка материала — И.Н. Васильева, О.И. Митрохина; статистический анализ данных — В.В. Козлов, написание текста — И.Н. Васильева, О.И. Митрохина; редактирование — М.А. Осадчук, И.Н. Васильева, О.И. Митрохина.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.