Введение
Профилактика ожирения является одной из важнейших проблем современной медицины, поскольку темпы роста распространенности ожирения во всем мире указывают на тихую пандемию [1]. По прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2018 г., к концу 2025 г. численность детей с ожирением только в возрастной группе от 0 до 5 лет может превысить 70 млн [2]. Детское ожирение оказывает влияние практически на все органы и системы и имеет серьезные последствия. В подростковом возрасте дети с избыточной массой тела и ожирением чаще страдают от проблем психоэмоционального характера (депрессия, беспокойство, низкая самооценка, ряд эмоциональных и поведенческих расстройств). Для этих детей характерно формирование патологии со стороны костно-мышечной и бронхолегочной системы, они чаще страдают бронхиальной астмой и другими хроническими заболеваниями [3]. В дальнейшем детское ожирение обусловливает высокий риск формирования метаболических нарушений. Ключевым звеном метаболического синдрома является инсулинорезистентность, которая ведет к сахарному диабету 2-го типа, артериальной гипертензии, дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [3, 4].
В последние годы наблюдается всплеск интереса к изучению многочисленных эффектов витамина D (VD) в организме человека. Это связано со множеством накопленных данных о внекостных (некальцемических) эффектах микронутриента [1]. VD представляет собой стероидный прегормон с аутокринным, паракринным и эндокринным действием, который посредством ферментативных процессов последовательно преобразуется в организме в биологически активные метаболиты, воздействующие на различные ткани посредством геномных и негеномных эффектов. Дефицит VD связан с повышенным риском развития сахарного диабета, артериальной гипертензии, кардиоваскулярной патологии, разных форм рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, снижением иммунной защиты и увеличением смертности [1, 4].
В настоящее время гиповитаминоз D регистрируется как среди взрослых, так и в детской популяции во многих странах мира, в том числе в Российской Федерации [5, 6]. Распространенность дефицита и недостаточности VD у пациентов с избыточной массой тела и ожирением колеблется от 5,6% в Канаде [7] до 96,0% в Германии [8]. При этом дети с избыточной массой тела представляют собой особо уязвимую группу.
Взаимные эффекты недостаточности VD и ожирения специфичны тем, что помимо аномальных параметров регуляции глюкозы [9], повышенных значений индекса инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance — HOMA-IR), дислипидемии и повышенного систолического артериального давления [10] дети, страдающие ожирением, подвергаются повышенному риску развития атеросклероза в более раннем возрасте [11]. В связи с вышесказанным изучение этой проблемы представляется интересным, особенно среди детей препубертатного возраста.
Цель исследования — изучение взаимосвязи показателей липидного профиля и углеводного обмена с обеспеченностью VD организма детей с избыточной массой тела и ожирением.
Материал и методы
В поперечное (одномоментное) исследование были включены 77 детей: 37 (48,1%) девочек и 40 (51,9%) мальчиков в возрасте от 8 до 10 лет (средний возраст 9,4±0,7 года) славянской внешности, постоянно проживающих в Рязани. Критерии включения: отсутствие острых или обострения хронических заболеваний эндокринной патологии, хромосомных заболеваний; отсутствие приема глюкокортикоидов и противосудорожных препаратов; подписанное информированное добровольное согласие родителя пациента на его участие в исследовании.
Исследования осуществляли на базах ГБУ РО «Городская детская поликлиники №1», ГБУ РО «ОДКБ им. Н.В. Дмитриевой», Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России. Все процедуры, выполненные в исследовании, соответствовали этическим стандартам Хельсинкской декларации (1964) и ее последующим поправкам или этическим стандартам. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России.
Антропометрические измерения были проведены в ходе профилактического медицинского осмотра медицинскими работниками в соответствии со стандартизированным протоколом, разработанным ВОЗ [12]. Физическое развитие детей оценивали с использованием программы WHO AnthroPlus (2009) [13]. Рассчитывали следующие показатели: отношение массы тела к возрасту (Weight-for-Age Z-score — WAZ), индекса массы тела (ИМТ) к возрасту (BMI-for-Age Z-score — BAZ). Интерпретацию полученных значений Z-scores осуществляли с применением SDS (Standard Deviation Score) по следующим критериям: недостаточность питания — при менее –2 SDS, пониженное питание — от –2 до –1 SDS, норма — от –1 до +1 SDS, избыточная масса тела — при SDS от +1 до +2, ожирение — при SDS более +2 [14]. По данным антропометрии все дети были разделены на три группы: 1-я группа — 26 детей с нормальной массой тела; 2-я группа — 29 детей с избыточной массой тела; 3-я группа — 22 ребенка с ожирением (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика участников исследования
| Группа (Z-score) | Возраст, годы Me [Q1; Q4] | Пол, абс. (%) | Z-score ИМТ Me [Q1; Q4] | |
| девочки | мальчики | |||
| 1-я группа (n=26) (–1 — +1 SDS) | 9 [8; 10] | 17 (65,0) | 9 (35,0) | 0,15 [−0,87; 0,92] |
| 2-я группа (n=29) (+1 — +2 SDS) | 10 [8; 10] | 9 (31,0)* | 20 (69,0)* | 1,09 [1,00; 1,91] |
| 3-я группа (n=22) (более +2 SDS) | 10 [8; 10] | 11 (50,0) | 11 (50,0) | 2,76 [2,03; 3,52] |
Примечание. * — статистически значимое (p<0,05) отличие от показателя детей с нормальной массой тела.
Всем детям производили определение в плазме крови уровня 25(ОН)D, глюкозы, инсулина, триглицеридов (ТГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), β-липопротеинов (ß-ЛП), холестерина (ХС). Забор крови осуществлялся натощак из локтевой вены в условиях манипуляционного кабинета ГБУ РО «ОДКБ им. Н.В. Дмитриевой». Уровень инсулина оценивали иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Roche Cobas e8000 602, Roche Cobas (Швейцария) (норма 3—20 мкЕд/мл). Содержание АЛТ, АСТ, ß-ЛП, ТГ, ХС, глюкозы измеряли на биохимическом анализаторе Mindray BS-400. Концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови определяли у 77 детей методом иммуноферментного анализа (наборы DIAsource 25OH Vitamin D Total ELISA Kit, ЗАО «БиоХимМак», Москва) в условиях ЦНИЛ ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России. За нормальную обеспеченность организма витамином D принимали концентрацию 25(ОН)D >30 нг/мл, недостаточную — 21—30 нг/мл, дефицит — <20 нг/мл [15]. За нормальное значение принимали уровень АЛТ — до 40 Ед/л, АСТ — до 40 Ед/л, ß-ЛП — 35—55 Ед/л, ТГ — 0,34—1,48 ммоль/л, ХС — 2,8—5,5 ммоль/л, глюкозы — 3,4—6,1 ммоль/л. Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле: (иммунореактивный инсулин натощак (ИРИ) × глюкоза крови натощак) / 22,5 (норма <3,2 Ед) [16].
Статистическую обработку результатов проводили при помощи пакета прикладных программ Statistica 7.0. Для принятия решения о виде распределения полученных данных использовали критерий Шапиро—Уилка. Учитывая, что анализируемые признаки имели распределение, отличное от нормального, данные описывали в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q1; Q4]), признаки независимых выборок сравнивали с помощью U-критерия Манна—Уитни. Для определения связи между двумя номинативными переменными использовали критерий χ2. Различия признаков учитывали как статистически значимые при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Выявлено, что концентрация (Me) 25(OH)D в сыворотке крови у детей 1-й группы была почти в 1,5 раза выше, чем во 2-й группе (p=0,001), и в 2,6 раза выше, чем в 3-й группе (p=0,014) (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика обеспеченности витамином D в зависимости от ИМТ
| Группа | 25(ОН)D, нг/мл (Me [25; 75]) | Число детей с концентрацией 25(OH)D, абс. (%) | ||
| дефицит (<20 нг/мл) | недостаточность (20—29 нг/мл) | норма (>30 нг/мл) | ||
| 1-я группа (n=26) | 32,6 [15,9; 44,4] | 8 (30,8) | 3 (11,5) | 15 (57,7) |
| 2-я группа (n=29) | 23,6 [11,3; 34,5] | 11 (37,9) | 9 (31,0) | 9 (31,0) |
| 3-я группа (n=22) | 12,5 [5,7; 19,1] | 19 (86,4) | 3 (13,6) | 0 |
| p1—2 | 0,080 | 0,789 | 0,156 | 0,086 |
| p1—3 | 0,001 | 0,001 | 1,005 | 0,001 |
| p2—3 | 0,014 | 0,002 | 0,265 | 0,013 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: р1—2 — статистическая значимость разницы между 1-й и 2-й группами; р1—3 — между 1-й и 3-й группами; р2—3 — между 2-й и 3-й группами.
Сывороточная концентрация 25(OH)D, соответствующая дефициту уровня витамина D в организме, у детей с ожирением встречалась в 2,3 раза чаще, чем у детей с избыточной массой тела (p=0,004), и в 2,8 раза чаще, чем у детей с нормальной массой тела (p=0,001). При этом девочки 3-й группы чаще имели дефицит витамина D по сравнению с девочками 1-й и 2-й групп: 23,7% против 16,0% (p=0,019) и 5,3% (p=0,024) соответственно.
Концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови, соответствующую оптимальной обеспеченности витамином D, среди здоровых детей имели более половины (57,7%) обследованных, тогда как среди детей с избыточной массой тела такие показатели были выявлены лишь в трети случаев, а в группе детей с ожирением не было ни одного ребенка, у которого концентрация 25(ОН)D не достигала бы нижней границы нормы.
Оптимальную обеспеченность VD имели 57,7% здоровых детей и 31,0% детей с избыточной массой тела; в группе детей с ожирением ни у одного ребенка не было выявлено сывороточной концентрации 25(ОН)D >30 нг/мл (p<0,05). Гендерных различий не было установлено (p>0,05). Была обнаружена обратная корреляционная связь умеренной интенсивности между уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови и ИМТ (r= –0,480; p<0,05).
Показатели липидного профиля и углеводного обмена у обследованных детей находились в физиологических пределах (табл. 3). Однако у детей с ожирением концентрация (Me) АЛТ была в 1,8 раза выше, чем у детей с избыточной массой тела (p=0,000), и в 2,5 раза выше, чем у здоровых детей (p=0,000). В 1-й группе концентрация (Me) АЛТ у мальчиков была статистически значимо выше, чем у девочек (p=0,003), а концентрация (Me) АСТ в 1-й группе была выше, чем во 2-й и 3-й группах (p=0,000). Уровни ХС, ТГ и β-ЛП имели прямую корреляционную связь умеренной интенсивности с ИМТ (p<0,05), кроме того, эти показатели у детей 1-й группы были статистически значимо выше, чем у детей 2-й и 3-й групп (p<0,005).
Таблица 3. Показатели липидного и углеводного обмена у детей в группах исследования (Me [25; 75])
| Показатель | 1-я группа (n=22) | 2-я группа (n=29) | 3-я группа (n=26) | р1—2 | р1—3 | р2—3 |
| 25(ОН)D, нг/мл | 12,5 [5,7; 19,1] | 23,6 [11,3; 34,5] | 32,6 [15,9;44,4] | 0,014 | 0,001 | 0,080 |
| АЛТ, Ед/л | 35 [32; 38] | 20 [18; 24] | 13 [11; 16] | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
| АСТ, Ед/л | 34 [32; 36] | 22 [20; 26] | 21 [17; 25] | 0,000 | 0,000 | 0,851 |
| ХС, ммоль/л | 4,8 [4,4; 5,2] | 4,4 [4,0; 4,5] | 3,9 [3,8; 4,4] | 0,003 | 0,001 | 0,018 |
| ß-ЛП, Ед/л | 45 [40; 50] | 40 [37; 42] | 35 [32; 36] | 0,021 | 0,000 | 0,000 |
| ТГ, ммоль/л | 1,4 [1,3; 1,5] | 0,7 [0,5; 0,9] | 0,5 [0,5; 0,7] | 0,000 | 0,000 | 0,020 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,3 [4,1; 4,5] | 4,1 [3,8; 4,4] | 3,6 [3,4; 3,7] | 0,152 | 0,000 | 0,000 |
| Инсулин, мкЕд/мл | 15,5 [14,9; 16,0] | 10,8 [9,0;13,3] | 7,8 [5,0; 9,9] | 0,000 | 0,000 | 0,010 |
| HOMA-IR | 2,9 [2,8; 3,2] | 2,0 [1,7; 2,5] | 1,3 [0,8; 1,5] | 0,000 | 0,000 | 0,000 |
НОМА-IR у 5 (23,0%) детей с ожирением превысил нормативные значения, несмотря на оптимальные изолированные показатели глюкозы и инсулина (p=0,057). Кроме того, установлена прямая корреляционная связь высокой интенсивности между НОМА-IR и ИМТ (r=0,8; p<0,05) (рисунок).
Корреляционная связь между НОМА-IR и ИМТ у обследованных детей (r=0,8; p<0,05).
У детей с дефицитом и недостаточным VD-статусом выявлены более высокий ИМТ, уровни ТГ, АЛТ, АСТ, НОМА-IR по сравнению с детьми, оптимально обеспеченными витамином D, и эта разница была статистически значимой (p<0,05). Наличие VD-дефицита обусловливало повышение в 2 раза уровня ТГ по сравнению с детьми с недостаточным VD-статусом (1,2 ммоль/л против 0,9 ммоль/л; p=0,041). Также установлена отрицательная корреляционная связь умеренной интенсивности между сывороточной концентрацией 25(ОН)D и содержанием ТГ (r= –0,33), АЛТ (r= –0,47), АСТ (r= –0,43), глюкозы (r= –0,37), инсулина (r= −0,34) (p<0,05).
Таким образом, у детей в препубертатном возрасте дефицит VD выявляли в 2,8 раза чаще, чем у детей с нормальной массой тела, что сопровождалось ростом НОМА-IR и усугубляло риск формирования метаболических расстройств. Полученные данные совпадают с результатами исследований M.F. Tao и соавт. (2013) [17] и C.Y. Huang и соавт. (2015) [18], которые продемонстрировали, что секреция инсулина и чувствительность к нему тканей являются Ca2+-зависимыми процессами, в то время как VD регулирует внутриклеточную концентрацию Ca2+ и его прохождение через мембраны. Кроме того, VD положительно влияет на экспрессию рецепторов инсулина в клетках периферических тканей.
Влияние жировой ткани на метаболизм VD, с одной стороны, и патогенетическая роль VD в механизмах развития ожирения, с другой стороны, представляют собой взаимозависимые процессы [19]. Недостаточность VD и чрезмерное накопление жира оказывают негативное воздействие, обусловливая ферментативные нарушения на фоне снижения активности α-гидроксилазы, ключевого фермента в биотрансформации кальциферола в печени, инфильтрированной жиром, что приводит к накоплению неактивных форм и снижению биодоступности VD. Доказано, что VD играет важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы [20]. При ожирении он влияет на секрецию инсулина и чувствительность тканей к инсулину. Прямые и паракринные эффекты VD приводят к активации рецептора VD (VDR) в β-клетках поджелудочной железы, экспрессии CYP27B1 и локальному синтезу 1,25(OH)2D [21].
Полученные в настоящем исследования результаты подтверждают данные многочисленных исследований, посвященных анализу уровня кальцифедиола в сыворотке крови, и демонстрируют более низкие его концентрации у лиц с избыточной массой и ожирением. В частности, C.M. Lenders и соавт. [22] еще в 2009 г. сообщили о том, что увеличение жировой массы на 1% связано с уменьшением кальцифедиола в сыворотке крови на 1,15±0,55 нмоль/л. Однако на сегодняшний день отсутствует единое мнение относительно того, почему уровень кальцифедиола снижается у лиц с ожирением. Первая (и наиболее популярная) точка зрения заключается в том, что жировая ткань поглощает жирорастворимый VD [23]. Вторая гипотеза объясняет низкие концентрации 25(OH)D тем фактом, что люди с ожирением ведут малоподвижный образ жизни и менее активны физически, а это влечет за собой снижение воздействия солнечного света и эндогенного синтеза VD [23]. Другие взаимосвязанные гипотезы, по-видимому, также оправданны. В частности, высказано предположение о нарушении метаболизма VD и синтеза 25(OH)D в результате стеатоза печени, развивающегося при ожирении, а также о воздействии на VDR высокого уровня лептина и интерлейкина-6, ухудшающих синтез 25(OH)D [24].
В результате воздействия 25(OH)D на поджелудочную железу, в частности на β-клетки, повышается экспрессия рецепторов инсулина и улучшается чувствительность к инсулину тканей [25]. В жировой ткани VD противодействует глюконеогенезу, повышает концентрацию ХС ЛП высокой плотности, способствует изменениям в профиле адипокинов и повышает уровень лептина. Недостаточность витамина D также приводит к активации липогенеза и увеличению жировой массы.
Полиморфизм генов VDR может влиять на риск метаболических нарушений, связанных с VD, и регулировать эффективность рецепторов в соответствии с VD-статусом [26]. В настоящее время опубликованы результаты исследований, которые подтверждают наличие как положительной, так и отрицательной взаимосвязи, что является поводом для продолжения исследований у детей разных возрастных групп.
Заключение
Полученные в результате исследования данные демонстрируют, что дефицит VD является важным предиктором формирования инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена у детей с ожирением уже в препубертатном возрасте. Это требует регулярного мониторинга уровня 25(ОН)D в сыворотке крови у детей с ожирением и избыточной массой тела, а также своевременной его коррекции в соответствии с национальными рекомендациями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.