Введение

Бронхиальная астма (БА) — распространенное хроническое заболевание в детском возрасте. Частота БА в детской популяции колеблется от 1 до 18% в зависимости от географической территории и имеет тенденцию к росту во всем мире [1]. Заболевание характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей (обычно эозинофильным), ограничением воздушного потока (обструкцией) и такими симптомами, как свистящее дыхание, одышка, стеснение в груди и кашель [2].

БА — это гетерогенное заболевание с различными фенотипами (клиническая картина, анамнез, ответ на терапию) и эндотипами (лежащие в основе болезни патофизиологические и/или молекулярные механизмы) [3]. Примерно у 50—70% пациентов БА относится к высокому 2-эндотипу (T2-high), при котором определяются более высокие уровни IgE и цитокинов 2-го типа в образцах ткани бронхов, содержание эозинофилов в периферической крови, а также выше фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), чем у пациентов с низким 2-эндотипом (T2-low) [4].

Применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в низких дозах обычно позволяет успешно достигать хорошего контроля симптомов у большинства детей с БА. Однако примерно у 5% детей старше 6 лет сохраняются симптомы БА с частыми обострениями и/или стойкой обструкцией, несмотря на максимальный объем назначенной терапии. Эта подгруппа пациентов в настоящее время определяется как болеющая «проблемной тяжелой астмой» [1]. Ассоциация трудноизлечимой БА с избыточной массой тела и ожирением предполагает специфический фенотип заболевания. Рост распространенности ожирения у детей и подростков вызывает обеспокоенность по поводу параллельного увеличения количества случаев БА, ассоциированной с ожирением («obesity-related asthma») [5]. Возможная корреляция между ожирением и БА исследована в течение последнего десятилетия разными авторами, которые предполагают наличие сложной многофакторной взаимосвязи. Особый неэозинофильный эндотип БА, ассоциированной с ожирением, подтверждает мнение о том, что избыточная масса тела предшествует развитию астмы. Вместе с тем продолжаются дебаты о наличии прямой причинно-следственной связи этих двух факторов [6].

Цель обзора — представить и обобщить информацию о причинно-следственной связи неэозинофильного эндотипа бронхиальной астмы, ассоциированной с ожирением, у детей, а также о возможных механизмах влияния на звенья, лежащие в основе патогенеза этих состояний, для повышения эффективности базисной терапии.

Материал и методы

Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы о взаимосвязи различных звеньев патогенеза бронхиальной астмы и ожирения, а также о возможных мерах влияния на эффективность терапии. Использованы базы данных Scopus, Web of Science, PubMed, Google Scholar, eLibrary, Cyberleninka.

Результаты

В последние десятилетия распространенность БА и избыточной массы тела или ожирения детского населения возрастает одновременно [1]. Эпидемиологические исследования, в которых изучалась связь между этими заболеваниями, показали, что избыточная масса тела и ожирение являются факторами риска развития БА у детей во всех возрастных группах [7—9]. J. Lang и соавт. (2019) отметили, что наибольший риск развития астмы, ассоциированной с ожирением, характерен для детей препубертатного возраста (7—11 лет) при отсутствии аллергического ринита [10]. При этом авторы выдвинули гипотезу о том, что в препубертатном периоде возрастает риск развития БА, связанной с ожирением, особенно у девочек (у мальчиков — после 12 лет).

Взрослые пациенты с БА и ожирением имеют более низкое качество жизни и более частые обострения, при которых требуется применение системной ГКС-терапии [11]. Трехлетнее исследование продемонстрировало наличие у пациентов с частыми обострениями более высоких значений индекса массы тела (ИМТ) и маркеров системного воспаления, включая количество нейтрофилов и IL-6 в крови, а также более высокие уровни показателей метаболической дисфункции [12]. Изменений маркеров воспаления 2-го типа, таких как количество эозинофилов в крови и мокроте или фракционный уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, не было при этом фенотипе. Имеются данные о том, что у пациентов с ожирением и БА на фоне повышенного уровня IL-6 могут иметь место нарушения функции естественных киллеров (NK) и более низкие сигналы экспрессии генов для цитотоксических CD8 T-клеток, что приводит к повышенной восприимчивости к вирусным заболеваниям и, следовательно, к более высокой частоте обострений [13].

Однако в исследовании, проведенном R. Parlar-Chun и соавт. (2022), с участием 995 детей (17% с ожирением), не выявлена связь между ожирением и тяжестью течения астмы, которая выражалась бы в увеличении продолжительности госпитализации и необходимости интенсивной терапии [14]. Несмотря на высокую распространенность ожирения в когорте детей с тяжелой формой БА, в ретроспективном исследовании, включавшем данные из 6 европейских электронных баз данных, ожирение не рассматривалось как фактор риска обострения [15]. L. Orriëns и соавт. (2021) выдвинули гипотезу о том, что дети с избыточной массой тела, ожирением и астмой могут иметь более высокие шансы намеренного отказа от терапии ИГКС, что потенциально приводит к большей частоте обострений БА [16]. Авторы включили в исследование 566 детей в возрасте 4—13 лет, которые получали поддерживающую терапию ИГКС, и показали, что доля намеренных отказов была выше у детей с БА средней и тяжелой степени при наличии избыточной массы тела (75,8 и 65,0% соответственно). Другие данные подтверждают гипотезу о том, что БА может способствовать увеличению количества случаев ожирения. Лонгитудинальное исследование 5000 детей в США показало, что у детей с БА и нормальной массой тела имелся более высокий риск развития ожирения по сравнению с детьми без астмы. Z. Chen и соавт. (2017) пришли к такому же выводу, обнаружили еще более высокий риск у детей с неконтролируемой БА и подтвердили гипотезу о двунаправленной ассоциации БА и ожирения у детей [17].

Z. Contreras и соавт. (2018) провели обобщенный анализ 16 европейских когорт, в которых наблюдались 21 130 детей в возрасте от 3 до 8 лет, и обнаружили, что постоянное свистящее дыхание и раннее начало БА связаны с более высоким риском развития ожирения [9]. Более того, в метаанализе, проведенном в 2020 г., также сделан вывод, что в детском и подростковом возрасте существует двунаправленная связь ожирения и БА [18]. Данные лонгитудинального исследования Kindergarten Cohort (Early Childhood Longitudinal Study-Kindergarten Cohort, ECLS-K), в котором участвовали дети от детского сада до средней школы, свидетельствуют о том, что причиной возникновения БА является увеличение массы тела с течением времени, а не первоначальная избыточная масса тела или ожирение [1].

Этиопатогенез двунаправленной взаимосвязи между ожирением и бронхиальной астмой

Ожирение может способствовать реализации патогенеза БА из-за механических (изменения в механике дыхательных путей), воспалительных (атопическое и неатопическое воспаление, дисбаланс цитокинов), генетических (различия в геномном профиле), метаболических (резистентность к инсулину и снижение реакции к ингаляционным стероидам) и иммунных (микробиом) факторов. По-видимому, гиподинамия и системная ГКС-терапия могут играть определенную роль в повышении риска развития ожирения у детей, больных БА [19].

У пациентов с ожирением наблюдается большее отложение жира в брюшной полости, обусловливающее повышение уровня абдоминального давления и уменьшение экскурсии грудной клетки, дыхательного объема и остаточной емкости. По-видимому, эти механические изменения могут способствовать ремоделированию бронхов с течением времени, увеличивая обструкцию дыхательных путей и гиперреактивность и, следовательно, повышать риск развития БА [19]. Другим фактором, влияющим на снижение воздушного потока у пациентов с БА, ассоциированной с ожирением, является дисанапсис (dysanapsis). Этот феномен характеризуется несоответствием повышения развития паренхимы легкого относительно калибра дыхательных путей, что приводит к нормальному объему форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и высокой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) с последующим снижением соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ и обструкцией дыхательных путей [19]. E. Forno и соавт. (2017) показали, что дисанапсис у пациентов с ожирением обусловливал обструктивный дефицит, и это позволило предположить, что обструкция, наблюдаемая у детей с ожирением, является анатомической и/или развивающейся и не полностью связана с бронхоспазмом или воспалением дыхательных путей. Кроме того, авторы продемонстрировали, что у детей с БА и ожирением дисанапсис оказывает клиническое воздействие и может быть частично ответственным за симптомы астмы, снижение реакции на ИГКС и тяжелые обострения [20].

Недавние исследования показали, что ожирение может повышать восприимчивость к загрязнению воздуха у детей с БА. N. Afshar-Mohajer и соавт. (2022) продемонстрировали, что у детей, больных БА и ожирением, выявлен более высокий показатель минутной вентиляции легких, чем у детей с нормальной массой тела, и это приводило к более эффективному фракционному осаждению мелких частиц в легких. В частности, авторы обнаружили, что у детей с ожирением частота альвеолярных отложений мелкодисперсных частиц PM2.5 была выше, чем у детей с нормальной массой тела [21].

Получены также доказательства того, что средиземноморская диета, богатая фруктами, овощами и ω-3-полиненасыщенными жирными кислотами, предотвращает развитие БА и ее обострений благодаря противовоспалительному эффекту и положительному воздействию на оксидантный статус и микробиоту. И наоборот, западная диета, богатая насыщенными жирными кислотами, с низким содержанием антиоксидантов стимулирует воспаление и может повышать риск развития БА у детей, отрицательно влиять на функцию легких [18]. Кроме того, существует мнение, что на формирование БА у детей может влиять рацион питания матери во время беременности, особенно потребление определенных продуктов (рыбы или фруктов и овощей) и нутриентов (витаминов E и D, цинка, полиненасыщенных жирных кислот). K. MacDonald и соавт. (2017) на моделях мышей продемонстрировали, что диета с высоким содержанием жиров у самки повышала гиперреактивность дыхательных путей у потомства и ассоциировалась с более высоким содержанием нейтрофилов, повышенным содержанием общего белка и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже [22]. Однако проведенное S. Mensink-Bout и соавт. (2022) крупное когортное исследование с участием более 18 000 пар мать-ребенок из 7 европейских стран не обнаружило связи между питанием матери во время беременности и развитием БА у потомства [23]. Другими материнскими факторами, способными повлиять на риск развития респираторных заболеваний у потомства, являются избыточная масса тела или ожирение матери до беременности, а также чрезмерное увеличение массы тела во время беременности. По мнению F. Rusconi и M. Popovic (2017), влияние избыточной массы тела или ожирения матери на бронхиальную обструкцию у потомства более выражено в первые годы жизни, в то время как в школьном возрасте такие нарушения, вероятно, опосредованно связаны с избыточной массой тела и ожирением у детей [24].

Провоспалительные факторы, обусловленные ожирением, также могут играть определенную роль в патогенезе БА. Жировая ткань является важным источником провоспалительных цитокинов и адипокинов, особенно лептина. Накопление жировой ткани при избыточной массе тела связано с гипоксией, очаговым некрозом адипоцитов и последующим привлечением макрофагов. Это может привести к повышению уровня лептина и других провоспалительных гормонов в крови, а также к снижению уровня адипонектина, вызывающего противовоспалительный эффект [25]. Лептин оказывает провоспалительное действие и способствует хемотаксису нейтрофилов, выработке активных форм кислорода, естественных клеток-киллеров, а также активации макрофагов и фагоцитозу. Кроме того, лептин отвечает за высвобождение Th1-цитокинов (IL-6 и IFN-γ) и подавление продукции Th2-цитокинов (IL-4) [26]. Поскольку рецепторы лептина экспрессируются в клетках дыхательных путей человека, выдвинута гипотеза, что лептин может быть связан с реактивностью бронхов. Однако точные механизмы, с помощью которых эти медиаторы способствуют воспалению в дыхательных путях, пока точно не известны. В исследовании 345 саудовских детей с ожирением и БА выявлен более высокий уровень лептина по сравнению с детьми без БА, и доказано наличие корреляционной связи умеренной интенсивности между лептином и IL-4, IL-5 и IL-21 [26]. Следует отметить, что у детей с трудно контролируемой БА уровень лептина был значительно выше, чем у детей с хорошо контролируемой БА, что может указывать на роль лептина как потенциального предиктора контроля астмы, а уровень лептина в сыворотке крови у мальчиков с атопией был выше, чем у здоровых детей. Недавнее исследование 119 беременных с ожирением показало, что у потомства с высоким уровнем лептина в пуповинной крови риск развития БА в возрасте 3 лет был выше на 30% [27].

Адипонектин играет протекторную роль в отношении БА, поскольку этому гормону присуща противовоспалительная функция. Он ингибирует действие провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6) и способствует экспрессии противовоспалительных цитокинов (антагонист рецепторов IL-10 и IL-1) [26]. Белки, связывающие адипонектин, экспрессируются в эпителии бронхов, гладкой мускулатуре дыхательных путей и легочной сосудистой сети. H. Yuksel и соавт. обнаружили, что уровень адипонектина снижен у детей с астмой и ожирением, что указывает на корреляцию между снижением уровня адипонектина на фоне избыточной массы тела или ожирения и повышенным риском развития БА [28].

Появляется все больше свидетельств того, что БА и ожирение имеют несколько общих генетических детерминант. Анализ 1 001 монозиготной и 383 дизиготных пар однополых близнецов, зарегистрированных в Реестре близнецов Вашингтонского университета, с использованием моделирования структурными уравнениями, выявил, что 8% генетического компонента ожирения являются общими и для БА, и это свидетельствует о значительной генетической плейотропии между данными заболеваниями. Два гена тесно связаны как с фенотипами ожирения, так и с БА, а именно гены β2-адренергического рецептора и фактора некроза опухоли α (TNF-α) [8]. Выявлены общие генетические компоненты признаков ожирения и отдельных подтипов БА, подтверждена гипотеза о том, что ожирение увеличивает риск развития БА, определены молекулярные пути, которые могут лежать в основе как ожирения, так и БА [29].

Эпигенетические механизмы, наряду с генетическими механизмами, по-видимому, также участвуют в реализации связи между БА и ожирением. Еще в 2013 г. обнаружено, что эпигенетический след у детей с БА и ожирением отличается от такового у детей с БА и нормальной массой тела, детей с ожирением без БА и здоровых детей [1]. Однако поскольку механизмы, лежащие в основе повышенного риска развития ожирения на фоне БА, остаются пока еще невыясненными, выдвинуто предположение, что гиподинамия и стероидная терапия могут играть определенную роль.

Высказывается предположение, что дети, болеющие БА, подвергаются большему риску появления избыточной массы тела и ожирения по сравнению со здоровыми детьми, поскольку они, как правило, менее физически активны из-за страха обострения БА [17]. Среди факторов, влияющих на физическую активность пациентов с БА, выделяют семейный анамнез, традиции, убеждения и поведение, определяемые политикой социальной среды (например, школой), рекомендации по медицинскому обслуживанию и в целом неправильное восприятие и приписывание астматических симптомов [30]. Проведено перекрестное исследование с целью изучения корреляции между ожирением и риском и тяжестью бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, у 156 детей и подростков с БА. Исследователи наблюдали больший риск возникновения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, у детей с БА и ожирением по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела. Высказано предположение, что бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, усиливающий респираторные симптомы у пациентов с БА, ассоциированной с ожирением, будет предопределять уменьшение физической активности, сидячий образ жизни и ухудшение состояния сердечно-сосудистой системы. В свою очередь это приведет к порочному кругу с дальнейшим увеличением массы тела и ухудшением контроля БА.

Еще одним фактором, который может обусловливать развитие ожирения у детей с БА, являются потенциальные побочные эффекты длительной системной ГКС-терапии [17], способствующие отложению липидов в тканях, особенно в области плеч и туловища. Однако этот эффект зависит от дозы и продолжительности лечения.

Фенотип «ожирение-бронхиальная астма»

Клинические проявления БА весьма неоднородны. Молекулярные пути, вовлеченные в патогенез БА, различаются у данных пациентов. Традиционно классическая детская БА имеет фенотип Th2 с эозинофильным воспалением и атопией в анамнезе [31]. Следует отметить, что тяжелая БА у детей связана с атопией, эозинофильным воспалением бронхов и множественной сенсибилизацией к аэроаллергенам.

Симптомы БА в отношении распространенности и тяжести могут усиливаться у детей с ожирением, и получены эпидемиологические данные, указывающие на то, что астма, развивающаяся вследствие ожирения, не относится к аллергическому типу [1]. Этот фенотип имеет низкий профиль Th2 с преобладающей нейтрофильной инфильтрацией в слизистой оболочке бронхов, а также с низким уровнем IgE и низкой эозинофильной инфильтрацией [16]. При ожирении формируется состояние хронического воспаления, так называемое метавоспаление, которое имеет ряд специфических особенностей: 1) носит метаболический характер, поскольку индуцируется преимущественно нутриентами и поражает метаболические ткани; 2) ассоциировано с умеренной гиперэкспрессией провоспалительных медиаторов, т.е. является латентным, подострым, низкоуровневым; 3) сопровождается модификацией структуры метаболических тканей, благоприятствующей инфильтрации иммунными клетками; 4) является хроническим, не имеет спонтанного разрешения — воспалительные реакции в метаболических тканях и иммунных клетках взаимообразно подкрепляются [32].

Ключевыми триггерами метавоспаления при ожирении являются клеточная гипоксия, механический стресс адипоцитов, избыточное содержание свободных жирных кислот и липополисахаридов [33]. После гибели адипоцитов макрофаги M1 (стимуляторы провоспалительных факторов и индукторы резистентности к инсулину) продуцируют воспалительные цитокины, такие как IL-6, TNF-α, IL-1β и моноцитарный хемоаттрактантный белок (MCP-1). MCP-1 способствует рекрутированию моноцитов и их дифференцировке в макрофаги. Макрофаги в свою очередь активируют клетки Th1 и Th17 с последующим нейтрофильным воспалением, а высвобождение IL-21 и IL-17 отвечает за рекрутирование нейтрофилов и связано с гиперреактивностью дыхательных путей, тяжелым течением БА и резистентностью к ГКС. Врожденные лимфоидные клетки 3-го типа (ILC3), секретирующие IL-17, также, по-видимому, играют ключевую роль в нейтрофильной астме, резистентной к ГКС. Кроме того, поляризация Th1 коррелирует с лептином и выработкой IL-6, который дополнительно активирует нейтрофилы [31]. IL-6 является провоспалительным цитокином, выделяемым из T-клеток, клеток миелоидного происхождения и эндотелиальных клеток, рецептор которых IL-6R экспрессируется нейтрофилами. Нейтрофилы являются основным источником IL-6, вырабатываемого в дыхательных путях пациентов с БА. Повышенные уровни IL-6 обнаружены в мокроте, сыворотке и бронхоальвеолярной жидкости больных, особенно при тяжелом течении БА. Потенциальная связующая роль между IL-6 и БА на фоне ожирения подтверждается увеличением уровня IL-6 и корреляцией между IL-6 и обострением астмы [34].

D. Rastogi и соавт. (2020) обнаружили доказательства неатопического системного воспаления с активацией моноцитов и поляризацией Th1 у подростков с БА и ожирением и предположили, что именно воспаление является потенциальным механизмом, связывающим нарушение метаболической регуляции и дефицит функции легких у пациентов [31].

В рамках Программы исследований тяжелой астмы (Severe Asthma Research Program, SARP) изучены два основных фенотипа «астмы, ассоциированной с ожирением»: «астма с ранним началом и ожирение» и «астма с поздним началом и ожирение». V. Fainardi и соавт. (2012) описали фенотип раннего начала, включающий пациентов в возрасте до 12 лет. У пациентов, принадлежащих к этой группе, отмечены снижение качества жизни, более выраженная обструкция дыхательных путей с незначительно повышенным максимальным изменением ОФВ1 и повышенной бронхиальной гиперреактивностью. У них также выявлены высокий уровень IgE и положительная реакция на кожный прик-тест (высокий уровень T2). Фенотип БА с поздним началом характерен для пациентов с ожирением в возрасте старше 12 лет на момент установления диагноза, чаще женского пола, с более высокой частотой тяжелой БА и худшим контролем заболевания. У этих пациентов имели место низкий профиль Th2 с преобладающей инфильтрацией нейтрофилами, а также низкие уровни IgE и эозинофильной инфильтрации дыхательных путей [1].

Z. Chen и соавт. (2017) в результате 10-летнего наблюдения выдвинули гипотезу о том, что дети, болеющие БА в раннем возрасте, подвергаются повышенному риску развития ожирения в детском и подростковом возрасте. В частности, у детей с БА без ожирения на исходном этапе вероятность развития ожирения была на 51% выше по сравнению с детьми без БА на исходном этапе. Более того, пациенты, которые использовали препараты для лечения БА при начале исследования, имели значительно более низкий риск развития ожирения в процессе наблюдения по сравнению с участниками, которые не получали лечения [17].

Механизмы, которые объясняют патофизиологию БА, не связанной с Th2, а ассоциированной с ожирением, сложны. Очевидно, что современный подход к лечению БА у детей может оказаться неэффективным при ассоциации БА с ожирением. Стероиды менее эффективны у пациентов с ожирением, чем у детей с нормальной массой тела [35]. По сравнению с пациентами с нормальным ИМТ больные с ожирением, особенно тяжелой степени, имели сниженные шансы на достижение контроля БА. Частично снижение эффективности ГКС у пациентов с БА и ожирением может быть связано с изменениями противовоспалительных эффектов этих средств, обусловленными ожирением. Способность дексаметазона индуцировать MKP-1, ген, чувствительный к глюкокортикоидам, в мононуклеарных клетках периферической крови и клетках бронхоальвеолярного лаважа снижается у пациентов с ожирением по сравнению с больными БА и с нормальной массой тела. В частности, исследования показали, что ожирение снижает реакцию на стероиды, и это может быть дополнительным фактором, из-за которого больные БА и ожирением плохо реагируют на эти препараты. Стероиды нацелены на иммунные процессы, которые опосредуют аллергические реакции, но у многих пациентов с ожирением и тяжелой формой БА заболевание не является атопическим [36].

L. Orriëns и соавт. (2021) показали, что дети с ожирением и БА средней и тяжелой степени, получавшие ИГКС в качестве поддерживающей терапии, проявляли меньшую приверженность лечению, чем дети с легкой формой БА [16]. Это означает, что повышенный риск неадекватного поведения детей с БА, избыточной массой тела или ожирением, о котором сообщали родители, может быть вызван намеренным несоблюдением терапии, что особенно характерно для пациентов в возрасте от 4 до 10 лет.

Первой линией лечения детского ожирения является семейное вмешательство, которое включает в себя сочетание подходов к образу жизни, в том числе умеренное потребление пищи, увеличение физической активности, сокращение малоподвижного образа жизни и кооперация всей семьи в отношении изменения режима питания и физической активности. Снижение массы тела у детей с БА может привести к улучшению прогноза БА за счет повышения качества жизни, улучшения контроля БА и функции легких. Сообщалось, что даже снижение массы тела на 5—10% может привести к улучшению исходов БА.

M. Willeboordse и соавт. наблюдали 87 детей с БА и избыточной массой тела или ожирением в возрасте 6—16 лет. Дети получали длительную (18 мес) комплексную терапию, включавшую занятия спортом, участие родителей, индивидуальное консультирование, рекомендации по образу жизни (в том числе по питанию) и когнитивно-поведенческую терапию. Дети контрольной группы получали базовую терапию и обычный уход. Авторы продемонстрировали, что клинически значимые улучшения массы тела, функции легких и течения БА произошли у детей как основной, так и контрольной групп, хотя отдельные эффекты были более выражены у детей основной группы, такие как улучшение показателей ФЖЕЛ, контроль БА и качество жизни [37].

Физическая активность играет решающую роль в адекватном росте и развитии ребенка и является полезной составляющей в комплексе терапии хронических заболеваний. K. Lu и соавт. на когорте 665 детей (6—11 лет) изучили взаимосвязь между исходами БА и аэробной подготовкой (измеряемой по времени выносливости), самооценкой времени сидячего образа жизни и параметрами ИМТ. Авторы обнаружили, что увеличение времени сидячего образа жизни связано с ухудшением контроля БА [38].

В исследовании E. Onur и соавт. показано, что использование разработанных программ физических упражнений у детей с БА улучшило функцию легких. Вероятно, это произошло за счет увеличения окислительной способности, приводящей к снижению окислительной нагрузки, а также усиления противовоспалительных эффектов стероидов. Авторы пришли к выводу, что физические упражнения могут действовать синергически с ИГКС в повышении эффективности функции легких [39].

Однако имеются и противоположные результаты. В поперечном исследовании M. Willeboordse и соавт. приняли участие 122 ребенка школьного возраста, которые разделены на 4 группы (контроль (здоровые дети); БА; избыточная масса тела или ожирение и БА; избыточная масса тела или ожирение). Проведена оценка функции легких с использованием монитора активности в течение 7 дней. Авторы не обнаружили существенных ассоциаций между БА, избыточной массой тела и уровнем физической активности у детей школьного возраста по сравнению со сверстниками без БА и избыточной массы тела или ожирения. В свете этих противоречивых данных авторы также указали на необходимость изучения роли модифицируемых факторов риска, таких как физическая активность и питание, в ведении детей с трудноизлечимым фенотипом «астма, ассоциированная с ожирением» [37].

Эпидемиологические исследования показали, что специфические особенности питания обеспечивают как снижение риска развития БА, так и улучшение лечения существующего заболевания. A. Trompette и соавт. поддержали концепцию о том, что стратегии вмешательств, ориентированных на рацион питания, целесообразны не только при заболеваниях кишечника, но и при воспалении дыхательных путей. Авторы доказали, что содержание пищевых волокон влияет на микробиоту кишечника и, следовательно, на концентрацию циркулирующих короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). КЦЖК, например пропионат, усиливают синтез предшественников дендритных клеток в костном мозге, и эти клетки демонстрируют пониженную способность активировать Th2-эффекторные клетки в легких, что снижает интенсивность аллергического воспаления в дыхательных путях [40]. Эта работа подчеркивает роль пищевых волокон в реализации клеточного механизма оси кишечная мибробиота-мозг-легкие в контроле аллергического воспаления дыхательных путей. В рандомизированном контролируемом пилотном исследовании с участием детей, больных БА и ожирением, в возрасте от 8 до 17 лет M. Jensen и соавт. обнаружили, что изменение рациона привело к снижению массы тела с последующим улучшением статической функции легких и контроля БА, в то время как показатели системного воспаления и воспаления дыхательных путей не изменились [41]. Есть мнение, что употребление рыбы и других продуктов, содержащих ɷ-3 ПНЖК, свежих фруктов, овощей и продуктов с низким содержанием насыщенных жиров («средиземноморская диета») может способствовать снижению риска развития БА и улучшению контроля заболевания [42].

Фармакотерапия

Для терапии ожирения в педиатрической практике применение специфических лекарственных средств не рекомендуется. Препараты для снижения массы тела рекомендуются только детям с тяжелыми осложнениями ожирения. Орлистат является единственным доступным и разрешенным препаратом для снижения массы тела у детей, однако информация о его влиянии на БА крайне недостаточна. Метформин — это еще один препарат, который необходимо дополнительно изучать с точки зрения влияния на здоровье детей с ожирением и БА; обычно его рекомендуют тучным подросткам с сахарным диабетом 2-го типа. Тот факт, что метформин способствует снижению массы тела и может оказывать соответствующее действие на функцию легких, делает его привлекательной мишенью для дальнейших исследований [43].

Появляется все больше данных о потенциальной взаимосвязи между дефицитом витамина D и развитием ожирения и БА, более высоким риском респираторных инфекций. L. Lautenbacher и соавт. обнаружили, что дети с БА и ожирением на фоне дефицита витамина D имели более низкие показатели ОФВ1, жизненной емкости легких и функциональной остаточной емкости легких по сравнению с детьми с ожирением, но с нормальным уровнем витамина D. Эти результаты свидетельствуют о том, что дефицит витамина D может играть определенную роль в реализации обструкции нижних дыхательных путей у детей с БА и ожирением [44].

Однако в недавнем Кохрейновском обзоре 20 исследований с участием 1155 детей и 1070 взрослых пациентов с БА авторы пришли к выводу об отсутствии доказательств, подтверждающих роль дотации витамина D или его гидроксилированных метаболитов в снижении риска обострений БА или в улучшении контроля заболевания [45]. Известно, что витамин D обладает противовоспалительными свойствами и по этой причине может играть важную роль в борьбе с неатопической БА [46]. Поэтому дальнейшее изучение механизмов, с помощью которых добавки, содержащие витамин D, могут влиять на контроль БА у детей с ожирением, является актуальной задачей.

В комплексе терапии БА необходимо учитывать также наличие различных сопутствующих заболеваний, связанных с ожирением, и триггеров, поскольку они в конечном итоге могут осложнить достижение контроля БА. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) часто встречается при тяжелой форме БА [47], особенно у пациентов с ожирением. Еще в 2010 г. в ходе исследования, проводимого в рамках SARP, показано, что пациенты с БА и ожирением чаще болели ГЭРБ, чем лица с БА и нормальной массой тела [1]. ГЭРБ в свою очередь возбуждает рецепторы блуждающего нерва, поддерживает нейровоспаление и непосредственно провоцирует воспаление дыхательных путей и усиливает бронхоспазм. Кроме того, наличие ГЭРБ повышает чувствительность бронхов к аллергенам. В свою очередь лекарственная терапия БА может утяжелять течение ГЭРБ. В недавнем исследовании у пациентов с ожирением, тяжелой формой астмы и ГЭРБ выявлена эпителиальная дисфункция как следствие измененной экспрессии хемокинов и нарушения регуляции притока внутриклеточного кальция в эпителиальные клетки дыхательных путей [48].

У пациентов с ожирением и тяжелой формой астмы наблюдается высокая распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС), частота которого достигает 80%. Y. Wang и и соавт. отметили, что частота тяжелых обострений БА была выше у пациентов с СОАС [49]. СОАС ассоциируется с системным воспалением, а у пациентов с ожирением — с периодической гипоксемией, обусловленной повторными обструктивными эпизодами, которые могут усугубить уже существующую гипоксию жировой ткани, гибель адипоцитов, инфильтрацию макрофагов и последующее системное воспаление. Есть доказательства того, что постоянное положительное давление в дыхательных путях может уменьшить системное воспаление у пациентов с БА и ожирением, а также снизить чувствительность дыхательных путей, симптомы БА и частоту использования β-агонистов короткого действия [49].

Помимо ГЭРБ и СОАС, есть и другие сопутствующие заболевания, которые могут способствовать ухудшению респираторных симптомов у пациентов с БА: дисфункциональное дыхание, малоподвижный образ жизни и последующее декондиционирование и воздействие дыма. Дисфункциональное дыхание — это респираторное расстройство, характеризующееся изменением характера дыхания, которое не может быть отнесено к конкретному медицинскому диагнозу, такому как БА или хроническая обструктивная болезнь легких. Это состояние затрагивает почти 30% женщин и 20% мужчин, болеющих БА, и может предопределять появление хронических или рецидивирующих респираторных симптомов, таких как одышка, вызванная физической нагрузкой, глубокие вздохи, частая зевота и гипервентиляция [49].

Воздействие табачного дыма является еще одним важным фактором риска для всех детей и подростков с БА. Как пассивное, так и активное курение связано с формированием стероидной резистентности у детей с БА. Уменьшение воздействия пассивного курения способствует улучшению контроля заболевания у детей [50]. Получены данные, что у подростков с ожирением чаще диагностируется БА при воздействии окружающего табачного дыма в домашних условиях [1]. T. Wu и соавт. пришли к заключению, что влияние пассивного курения связано с ухудшением симптомов БА у детей с избыточной массой тела или ожирением по сравнению с детьми с нормальной массой тела. Высказано предположение, что у детей с высоким ИМТ может увеличиться восприимчивость к пассивному курению. Эти результаты дают новое представление о том, почему БА у детей с избыточной массой тела или ожирением может протекать более тяжело [51].

Пассивное курение оказывает значительное влияние на врожденный и адаптивный иммунитет, и это может быть потенциальным механизмом, с помощью которого данный фактор влияет и/или способствует развитию «астмы с ожирением» наряду с рецидивирующими респираторными инфекциями. Точные механизмы, посредством которых табачный дым воздействует на иммунную систему, до конца не ясны. Имеются данные, основанные на результатах исследования аденоидной ткани, удаленной хирургическим путем, которые продемонстрировали, что у детей, подвергающихся воздействию пассивного курения, уменьшено количество аденоидных лимфоцитов Th1 (IFN-γ, CD8+) по сравнению с детьми, не подвергающимися такому влиянию. Уменьшение количества аденоидных лимфоцитов Th1, приводящее к снижению уровня IFN-γ, ответственно за снижение выработки хемокинов и молекул адгезии и, следовательно, приводит к дефектному иммунному ответу с последующим привлечением защитных клеток хозяина [52]. Кроме того, пассивное курение может влиять на выработку некоторых цитокинов в различных отделах дыхательных путей и, соответственно, на тяжесть течения БА в контексте «united airways disease» в связи с изменением чувствительности к инфекционным агентам [1].

Имеются также данные, что у детей, подвергавшихся воздействию табачного дыма в младенчестве, наблюдалось стойкое снижение выработки IL-10 дендритными клетками, и это может быть тем механизмом, с помощью которого воздействие табачного дыма способствует развитию БА [1]. Но для более точного понимания иммунологических механизмов воздействия табачного дыма в патогенезе БА необходимы дальнейшие исследования.

Подростки находятся в том возрасте, когда в контроле здоровья уменьшается роль родительского надзора и увеличивается самостоятельность. Поэтому детям и подросткам из группы высокого риска важно предоставить стратегии поощрения физической активности и здоровых привычек, а также улучшения самоконтроля БА и повышения приверженности лечению для снижения долгосрочной заболеваемости. Разработка «карманных» гаджетов, таких как электронные устройства мониторинга и различные приложения, может облегчить общение с юными пациентами с БА и ожирением. Напоминания, приложения или компьютерные игры могут облегчить понимание сущности заболевания и способствовать улучшению его контроля, тем самым снижая затраты здравоохранения. S. Lv и соавт. изучали влияние подхода, ориентированного на применение мобильных технологий под руководством медсестры, на улучшение управления лечением БА у детей и установили снижение количества обострений БА, а также улучшение приверженности участников лечению [53]. D. Fedele и соавт. также оценили использование технологии мобильного здравоохранения, которая включала в себя поведенческие вмешательства в образ жизни с помощью гаджетов для семей с детьми в возрасте от 6 до 12 лет с БА и ожирением. Это было первое исследование по разработке поведенческого вмешательства в семейный образ жизни (behavioral family lifestyle, BFI), которое поддержано приложением mHealth и адаптировано к потребностям детей с БА и ожирением с целью прививания навыков самоуправления [54]. В настоящее время BFI считается «золотым стандартом» для продвижения эффективного самоуправления массой тела у детей.

M. Nichols и соавт. (2020) в исследовании MATADORS (Managing Asthma and Obesity Related Symptoms) изучали динамику сочетанной хронической патологии, в частности БА и ожирения, используя мобильные медицинские технологии для непосредственного улучшения навыков самоуправления и показателей здоровья молодых людей. Это было пилотное исследование использования технологии mHealth в лечении заболеваний с целью улучшения самоконтроля симптомов и приверженности терапии [55]. Продолжается тестирование данной практики в более масштабной когорте с возможностью модификации для применения в младшей возрастной популяции или при других хронических заболеваниях.

Заключение

БА и ожирение имеют общие патогенетические факторы, однако их сложные взаимодействия изучены недостаточно, а специфическая терапия фенотипа БА, ассоциированной с ожирением, отсутствует. Идентификация данного фенотипа имеет решающее значение для начала специфической терапии, которую целесообразно проводить с привлечением специалистов различных профилей (пульмонологов, аллергологов, детских эндокринологов, диетологов, психотерапевтов и др.). Мультидисциплинарный подход ведения данных пациентов может иметь решающее значение для достижения оптимального контроля заболевания.

Проведение дальнейших проспективных исследований по выявлению факторов высокого риска формирования БА, ассоциированной с ожирением, а также разработка эффективных мер по изменению рискованного поведения, является актуальной задачей, реализация которой будет способствовать лучшему пониманию сложных патогенетических взаимосвязей данного фенотипа БА, а также повышению эффективности терапевтических вмешательств.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.А. Белых; сбор и обработка материала — И.В. Пизнюр; написание текста — Н.А. Белых, И.В. Пизнюр; редактирование — Н.А. Белых.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.