Сокращения:
ВЭБ — вирус Эпштейна—Барр
КТ — компьютерная томография
ЛДГ — лактатдегидрогеназы
СРБ — С-реактивный белок
ЭНКТЛ — экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома
Введение
NK/Т-клеточные лимфомы — группа лимфопролиферативных заболеваний, составляющая 10—15% всех неходжкинских лимфом [1]. За последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза Т-клеточных лимфом, однако диагностика данного заболевания представляет определенные трудности, связанные, прежде всего, с редкой встречаемостью и клинико-морфологическим разнообразием [2, 3].
В действующей классификации ВОЗ (2008) представлены три лимфопролиферативных заболевания, происходящие из NK/Т-клеток: экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, агрессивный NK-клеточный лейкоз, хроническое лимфопролиферативное заболевание из NK-клеток [4].
Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома — достаточно редкое лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественно экстранодальной локализацией, агрессивным течением и низкой эффективностью стандартной химиотерапии [4—6]. Первое описание клинического наблюдения такой лимфомы (злокачественной срединной гранулемы лица) было выполнено в 1896 г. McBride. Это редкая опухоль с агрессивным течением, неблагоприятным прогнозом и разнообразием клинических проявлений, что создает определенные трудности в ее диагностике. Заболевание протекает с поражением кровеносных сосудов, деструкцией и некрозом их стенок, цитотоксическим фенотипом опухолевых клеток и ассоциацией с вирусом Эпштейна—Барр. В процесс вовлекаются верхние дыхательные пути, чаще полость носа и околоносовые пазухи. Реже поражаются кожа, мягкие ткани, легкие, пищеварительный тракт, яички [7, 8].
По данным популяционного ракового регистра США (программа Surveillance, Epidemiology and End Results — SEER), уровень заболеваемости NK/Т-клеточными заболеваниями составляет 0,49 на 100 тыс. человек в год с некоторой тенденцией к увеличению [9]. Заболеваемость ЭНКТЛ преобладает в странах Азии, Центральной и Южной Америки [5, 10]. В Европе частота ЭНКТЛ составляет менее 1% всех лимфом, тогда как в Восточной Азии этот показатель приближается к 3%. Наиболее часто ЭНКТЛ встречается в Корее, где составляет 9% всех лимфом [9]. Чаще болеют мужчины, причем молодого возраста (65%), средний возраст заболевших около 45 лет [11, 12]. По данным литературных источников, развитие ЭНКТЛ наблюдали у больных после трансплантации различных органов и длительной иммуносупрессивной терапии [13, 14].
Клиническая картина ЭНКТЛ весьма разнообразна и зависит от локализации опухолевого процесса. При ЭНКТЛ назального типа в большинстве случаев диагностируют поражение верхних дыхательных путей с преимущественным поражением полости носа и смежных областей: околоносовых пазух, носоглотки, неба, орбиты, лимфаденоидного глоточного кольца [4, 11]. При назальном типе ЭНКТЛ в клинике заболевания могут наблюдаться заложенность носа, слизисто-гнойные выделения, носовое кровотечение [15].
Различают три стадии заболевания: I стадия (ринит) характеризуется гнойно-кровянистыми выделениями из носа; при II стадии развивается перфорация носовой перегородки, отмечаются деструкция костно-хрящевого скелета наружного носа и костей верхней челюсти, гангрена мягких тканей лица; III стадия протекает с некрозом не только наружного носа, носовой перегородки и носовых раковин, но и стенок околоносовых пазух, твердого неба, нижней челюсти, глазницы. Возможно поражение гортани, нижних дыхательных путей (трахея, бронхи), пищевода, среднего и внутреннего уха [16]. Ввиду разнообразия симптоматики дифференциальный диагноз следует проводить с другими разновидностями Т-клеточных лимфом (например, с подкожной Т-клеточной лимфомой, идиопатической лимфомой, грибовидным микозом и др.), васкулитами, саркоидозом, сифилисом, туберкулезом, саркомой.
Значительно реже, приблизительно в 25% случаев, встречается экстраназальный тип ЭНКТЛ, характеризующийся другой локализацией очагов поражения: в легких, почках, мягких тканях, коже, нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системе и т.д. [4, 11]. В ряде случаев при экстраназальной локализации ЭНКТЛ поражение полости носа может протекать бессимптомно, и лишь гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки выявляет ее специфическое поражение [17].
Примерно 45% пациентов, помимо местных симптомов ЭНКТЛ, отмечают симптомы интоксикации: фебрильную лихорадку неправильного типа, ночную потливость, беспричинную слабость [11, 12]. Развитие гемофагоцитарного синдрома при ЭНКТЛ наблюдается чаще, чем при других Т-клеточных лимфомах [18], и, как правило, ассоциировано с плохим прогнозом [19]. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выявляют у 45% пациентов. Согласно международному прогностическому индексу (IPI) 80% пациентов относят к группе низкого или промежуточно-низкого риска [11, 12, 20]. В 75—80% случаев диагностируют I—II стадии заболевания по классификации Ann Arbor [21]. Приблизительно в 1/4 случаев ЭНКТЛ наблюдается поражение костного мозга с лейкемизацией опухолевого процесса [22]. Первичное поражение лимфатических узлов без экстранодальных поражений при ЭНКТЛ встречается крайне редко, в подобных случаях дифференциальную диагностику необходимо проводить с цитотоксической нодальной Т-клеточной лимфомой, ассоциированной с ВЭБ [23]. Диагноз ЭНКТЛ устанавливается на основании гистологического исследования биоптата опухоли. При морфологическом исследовании выявляют лимфоидный инфильтрат с ангиоцентрическим характером роста опухолевых клеток, признаками ангиодеструкции.
Для лечения поздних стадий, рефрактерных и рецидивирующих форм ЭНКТЛ был предложен режим SMILE-терапии (метотрексат 2000 мг/м2 в 1-й день, этопозид 100 мг/м2 во 2—4-й дни, ифосфамид 1500 мг/2 во 2—4-й дни, дексаметазон 40 мг/сут во 2—4-й дни, L-аспарагиназа 6000 Ед/м2 в 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20-й дни) [24]. Международное многоцентровое проспективное кооперативное исследование продемонстрировало высокую эффективность курса SMILE в лечении распространенных, рефрактерных и рецидивных форм ЭНКТЛ. Полная ремиссия при этом достигается у 45% пациентов с распространенными, рефрактерными и рецидивирующими формами ЭНКТЛ, однако в большинстве случаев были отмечены гематологическая токсичность III—IV степени и развитие тяжелых инфекционных осложнений [25].
Учитывая тот факт, что пациент с ЭНКТЛ назального типа при манифестации заболевания может предъявлять жалобы только со стороны носа и околоносовых пазух, большое значение имеет осведомленность и онкологическая настороженность врача-оториноларинголога. Актуальным обследованием в этих случаях является биопсия зоны поражения с обязательным иммуногистохимическим исследованием полученного материала [26, 27]. В качестве иллюстрации приводим собственное клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение. Больной Н., 33 лет, обратился 15.08.19 в КДО НИКИО им. Л.И. Свержевского с жалобами на затруднение носового дыхания, выделения из носа, неприятный запах из носа, повышение температуры тела до 38 °С. Со слов больного, в течение месяца до обращения он находился на амбулаторном лечении по поводу двустороннего гнойного верхнечелюстного синусита: проводились пункции верхнечелюстной пазухи, противовоспалительная, антибактериальная терапия, пациент принимал топические деконгестанты. Однако, несмотря на проводимую терапию, вышеуказанные жалобы сохранялись, пациент отмечал ухудшение самочувствия. Появились слабость, снижение аппетита, пациент похудел на 12 кг, отмечались повышение температуры до 37,5—38 °С по вечерам, потливость, отек мягких тканей.
При осмотре: определяется умеренный отек в области мягких тканей носа и щек, наблюдаются зловонный запах из носа, обильное гнойное отделяемое в общих носовых ходах, массивные сухие геморрагические корки на перегородке носа и нижних носовых раковинах. После туалета полости носа визуализируется перфорация перегородки носа в хрящевом отделе, диаметром до 2 см и с кровоточащими краями.
Произведены тщательный туалет и пульверизация полости носа антисептиками, назначены антибактериальная, противовоспалительная терапия, туалет полости носа, применение местных антисептических, ирригационных средств. С целью исключения системных заболеваний соединительной ткани, васкулитов, в частности, гранулематоза Вегенера, опухолевого процесса, больному рекомендованы проведение компьютерной томографии (КТ) околоносовых пазух, ревматологическое обследование.
По результатам ревматологического обследования системные заболевания соединительной ткани и васкулиты были исключены.
20.08.19 в НИКИО им. Л.И. Свержевского пациенту была выполнена эндоназальная биопсия; больной был госпитализирован в ЛОР-отделение ГКБ им. С.П. Боткина.
При осмотре в ЛОР-стационаре: определяются сукровичные выделения из носа, пастозность мягких тканей правой щеки, век правого глаза. Перкуссия и пальпация в проекции передних стенок околоносовых пазух безболезненна. Форма наружного носа изменена за счет отека мягких тканей, заметна локальная гиперемия спинки носа. Слизистая оболочка полости носа инфильтрирована, с участками некроза, покрыта слизисто-гнойными корками со зловонным гнилостным запахом. Определяется перфорация хрящевого и, частично, костного отделов перегородки носа, размером примерно 2,0×1,7 см (рис. 1). Носовое дыхание затруднено.
Рис. 1. Пациент Н. Эндоскопия правой половины полости носа (эндоскоп 30°, 4 мм).
Стрелками обозначены участки некроза в полости носа (слева), дефект перегородки носа (справа).
По данным КТ околоносовых пазух: тотальное затемнение обеих лобных пазух (а), клеток решетчатого лабиринта с обеих сторон (б), деструкция клеток решетчатого лабиринта (в, г), дефекты медиальных стенок орбит (д), перегородки носа (е). Пневматизация клиновидных пазух не нарушена (рис. 2 а—е).
Рис. 2. Пациент Н. Компьютерная томограмма носа и околоносовых пазух (пояснения в тексте).
Клинический анализ крови выявил значительное повышение СОЭ (61 мм/ч), небольшое снижение гемоглобина (112 г/л). Остальные показатели были в пределах нормы: эритроциты 3,67∙1012/л, лейкоциты 7,21∙109/л (без сдвига формулы), тромбоциты 356∙109/л. В биохимическим анализе отмечалось повышение уровня ЛДГ до 407 ед/л, С-реактивного белка (СРБ) до 2,3 мг/л; билирубин, сахар, общий белок, АсАТ, АлАТ — в норме. Анализ мочи — без особенностей. Анализы крови на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С — отрицательные.
Учитывая отсутствие положительной динамики в состоянии больного, результатов лабораторных исследований (СОЭ, СРБ, ЛДГ), наличие дефекта носовой перегородки, гранулематозные изменения слизистой оболочки полости носа, было проведено комплексное обследование пациента: КТ грудной клетки (заключение: в легких без видимых свежих очаговых и инфильтративных теней); ультрасонография органов брюшной полости и забрюшинного пространства (заключение: спленомегалия); мазок на флору из полости носа (заключение: S. haemolyticus, C. аmycolatum).
Результаты гистологического исследования от 20.08.19: Т-клеточная лимфома.
Для идентификации типа Т-клеточной лимфомы 30.08.19 было принято решение о повторной биопсии из полости носа.
Результаты гистологического исследования от 30.09.19 представлены на рис. 3.
Рис. 3. Пациент Н. Гистологическое исследование биопсийного материала из полости носа.
а — изъязвления слизистой оболочки на фоне выраженной инфильтрации атипичными лимфоидными клетками. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100; б — зона массивного опухолевого фибриноидного некроза. Дилатированные и полнокровные сосуды опухолевого матрикса. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100; в — пермеация лимфоидных клеток в подслизистую оболочку с признаками лимфоэпителиального поражения. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 20; г — ангиоцентрическая инвазия. Визуализируется большое количество апоптотических телец. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400; д — крупные лимфоидные клетки, напоминающие иммунобласты, представлены угловатыми или неровными ядерными контурами и центрально расположенными ядрышками. В инфильтрате отмечается примесь относительно мелких лимфоидных клеток с цитологическими признаками Т-клеток. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.
Данные иммуногистохимического исследования (от 12.09.19): клетки опухолевого субстрата практически мономорфно экспрессируют CD3, CD56, практически все сохранные опухолевые клетки EBER-позитивны. Индекс пролиферативной активности KI-67 составляет 70—80% позитивных клеток на сохранных участках. Клетки CD30+ немногочисленны, располагаются разрознено и виде отдельных периваскулярных скоплений. Среди опухолевого CD3+-лимфоидного пролиферата из мелких клеток рассеяны немногочисленные клетки CD4− и CD5+. В-клетки (CD20+) единичны.
Таким образом, морфологическое и иммуногистохимическое исследования характеризовали субстрат экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы назального типа, EBER+, с высокой пролиферативной активностью.
После верификации диагноза 30.09.19 больной был переведен в гематологическое отделение ГКБ им С.П. Боткина. Для определения объема лимфопролиферативного поражения было проведено дообследование. По данным миелограммы специфического поражения костного мозга не было зарегистрировано, результаты исследования люмбальной жидкости специфического поражения не выявили.
С учетом диагноза, течения заболевания, объема лимфопролиферативного поражения, возраста больного и его соматического статуса было начато специфическое лечение по схеме SMILE, включающей введение метотрексата 2 г/м2 в 1-й день, ифосфамида 1,5 г/м2, этопозида 100 мг/м2, дексаметазона 40 мг внутривенно (в/в) во 2—4-е дни курса, L-аспарагиназа 6000 МЕ/м2 в/в в дни 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20.
С 04.10.19 по настоящее время пациенту провели 5 курсов паллиативной химиотерапии. Течение лечения осложнилось развитием постцитостатического агранулоцитоза, в связи с чем курсы прерывались, проводилась антибактериальная терапия, вводился препарат филграстим.
После 2-го курса химиотерапии на основании цитологического исследования и данных иммунофенотипирования спинномозговой жидкости был диагностирован нейролейкоз. Проводились люмбальные пункции с интратекальным введением химиотерапевтических препаратов. Иммунофенотипирование клеток спинномозговой жидкости от 25.01.20 показало отсутствие субстрата опухоли. Уровень ЛДГ был в пределах нормы.
Локальный статус: воспалительные изменения в полости носа с некоторой отрицательной динамикой — отмечаются увеличение размеров перфорации до 4 см в диаметре, субтотальный некроз средних носовых раковин, частичный дефект латеральных стенок полости носа. Гнойного отделяемого в носовых ходах не обнаружено. Наблюдается появление седловидной деформации наружного носа (рис. 4).
Рис. 4. Седловидная деформация спинки носа.
В настоящее время у пациента отмечается ремиссия заболевания, ему проводится 6-й курс паллиативной химиотерапии, для оценки остаточного объема лимфопролиферативного поражения планируется проведение ПЭТ/КТ. После получения результатов будет определена дальнейшая тактика ведения больного.
Заключение
ЭНКТЛ назального типа, часто называемая в литературе злокачественной срединной гранулемой лица, представляет собой серьезную проблему. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых следует выделить некоторый полиморфизм клинической симптоматики этой разновидности лимфом, что может быть причиной поздней диагностики заболевания.
Следует отметить, что при выраженных деструктивных изменениях внутриносовых и смежных структур и/или прогрессирующей перфорации перегородки носа, отсутствии положительной реакции на антибактериальную и противовоспалительную терапию необходимо учитывать вероятность онкологических заболеваний, в частности NK/T-клеточной лимфомы назального типа с проведением тщательного и, возможно, неоднократного обследования с иммуногистохимическим анализом биопсийного материала. Представленное наблюдение иллюстрирует особенности клинического течения NK/T-клеточной лимфомы назального типа, при которой диагностика и адекватная тактика лечения позволили достигнуть продолжительной ремиссии заболевания у больного из группы неблагоприятного прогноза.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.С. Товмасян, Е.В. Носуля
Сбор и обработка материала — А.С. Товмасян, Е.В. Юрова, А.Г. Агаев, Ю.И. Османов
Написание текста — А.С. Товмасян, А.Г. Агаев
Редактирование — А.И. Крюков, Е.В. Носуля, Г.Ю. Царапкин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<