Сокращения:
АГП — антигистаминные препараты
АР — аллергический ринит
ВАШ — визуальной аналоговой шкала
ИГГКС — интраназальные глюкокортикостероиды
МФ — мометазона фуроат
ОГХ — олопатадина гидрохлорид
TNSS — Total nasal symptom score/общая оценка назальных симптомов
iTNSS — мгновенная общая оценка назальных симптомов
rTNSS — рефлексивная общая оценка назальных симптомов
Введение
Аллергический ринит (АР) является повсеместно распространенным заболеванием с отчетливым отрицательным влиянием на качество жизни и работоспособность больных, включая нарушение сна, снижение когнитивных функций и занятия спортом.
Как правило, выраженное отрицательное влияние на качество жизни оказывает персистирующий АР, тем не менее, как показывают опросы, от 2/3 до более чем 80% пациентов с интермиттирующим течением заболевания сообщают о нарушении их работоспособности и повседневной активности, связанной с АР [1, 2]. В целом АР оказывает более выраженное отрицательное влияние на производительность труда, чем сердечные заболевания и диабет вместе взятые [3]. Более существенно на самочувствие пациентов влияют коморбидная бронхиальная астма и АР, а ухудшение симптомов АР нередко сопровождается ухудшением течения астмы [4].
Лечение АР представляет собой непростую задачу. Несмотря на наличие диагностических и терапевтических рекомендаций (международных и национальных), широкий выбор существующих средств и методов терапии, хороший контроль назальных симптомов, по оценкам врачей, достигается менее чем у 1/3 (45%) пациентов [1]. Во многом это связано с тем, что у большинства (62,6%) пациентов с АР отмечается среднетяжелое или тяжелое течение заболевания, почти у 1/2 (47,0%) — персистирующий АР [2, 5], часто наблюдаются полисенсибилизация [6], сочетание разных форм (аллергического и неаллергического) хронического ринита [7], у 28,4% больных АР выявляется бронхиальная астма [2].
Еще одной причиной неэффективного лечения АР является поздняя обращаемость пациентов за медицинской помощью. Только 52,6% опрошенных с аллергией обращаются к врачу в связи с крайне выраженным характером симптомов АР, а 1/3 (30,2%) больных АР предпочитают самостоятельно применять безрецептурные лекарственные средства [8].
В лечении АР наблюдается чрезмерное использование антигистаминных препаратов (АГП), по сравнению с интраназальными глюкокортикостероидами (ИГГКС), а масштабы применения топических деконгестантов при АР традиционно вызывают вполне обоснованную озабоченность клиницистов. По данным опроса пациентов с АР, АГП использовали 72% респондентов, ИНГКС и сосудосуживающие спреи — 44 и 41% соответственно [9].
Недостаточный контроль симптомов АР при отсутствии сопутствующих нарушений внутриносовых анатомических структур, дисфункции дыхательных путей и системных заболеваний обычно связан с неоптимальным выбором лекарственных препаратов и/или путями их введения, несоблюдением пациентом режима назначенного лечения, т.е. с низкой приверженностью терапии.
Проблема приверженности длительной терапии является многокомпонентной и определяется как субъективными факторами, связанными с личностными особенностями пациента, его отношением к болезни, так и объективными — характером заболевания, видом терапии, организацией системы здравоохранения, социально-экономическими факторами [10].
Цель исследования — анализ данных клинических исследований, посвященных изучению терапевтической эффективности комбинированного лекарственного препарата Риалтрис при АР, и сопоставление их с результатами, полученными в условиях реальной клинической практики в России.
Материал и методы
В работе анализировали публикации (статьи и соответствующие рефераты), представленные в базе данных PubMed за период 1997—2021 гг. Выбор материала осуществляли по ключевым словам: фиксированные комбинации, олопатадин, мометазона фуроат, аллергический ринит.
Результаты
Хорошие терапевтические результаты при АР зависят от многих факторов, включая, в частности, использование наиболее эффективных фармакологических препаратов, а также уровень приверженности пациента терапии. Таким образом, крайне важно, чтобы пациенты с АР не только получали наиболее эффективные препараты, использовали оптимальные стратегии лечения, но и демонстрировали способность придерживаться назначенного режима лечения.
Как известно, контроль АР требует систематического подхода к выбору лечения и динамического наблюдения. В последнее время все более широкое распространение для достижения лучшего контроля симптомов АР получают комбинированные препараты. Растущая частота их применения обусловлена возможностью использовать для достижения целевого уровня контроля симптомов противоаллергические лекарственные средства с разными механизмами действия; потенцированием противоаллергического действия компонентов конкретной фиксированной комбинации без увеличения частоты побочных эффектов и с более низкой стоимостью лечения, поскольку назначение фиксированной комбинации в стоимостном выражении дешевле, чем применение ее компонентов по отдельности в тех же дозах.
Вместе с тем следует учитывать вероятность того, что фиксированные комбинированные препараты могут привести к избыточной лекарственной нагрузке в ситуациях, когда симптомы заболевания могут контролироваться одним препаратом [11].
Наиболее часто используемые методы фармакотерапии АР включают пероральный/интраназальный АГП, ИНГКС. Однако большинству пациентов с АР требуется комбинация нескольких препаратов с фиксированными дозами, которые отличаются более быстрым и более выраженным терапевтическим действием, чем отдельные компоненты [12]. С этой целью в клинической практике используется фиксированная комбинация, в состав которой входят ИНГКС и топический АГП.
АГП конкурентно ингибируют действие гистамина предотвращая/уменьшая такие симптомы АР, как чихание, зуд в носу, ринорея. В настоящее время в России зарегистрирован топический H1-антигистаминный препарат олопатадина гидрохлорида (ОГХ) в составе назального спрея Риалтрис. Риалтрис — фиксированная комбинация мометазона фуроата (МФ) и ОГХ в форме назального спрея, применяется для лечения сезонного АР у детей с 6 лет и круглогодичного АР у взрослых и у детей, начиная с 12-летнего возраста; в 1 дозе препарата содержится 25 мкг МФ и 665 мкг ОГ; режим дозирования препарата: с 6 до 11 лет, по 1 впрыскиванию в каждую половину носа 1 раз в день, с 12 лет — по 2 впрыскивания в каждую половину носа 2 раза в день.
ОГХ является селективным антагонистом H1-гистаминовых рецепторов, ингибирующий высвобождение воспалительных медиаторов из полиморфноядерных лейкоцитов и эозинофилов человека. После перорального введения здоровым добровольцам олопатадин быстро всасывается; в отличие от большинства других противоаллергических препаратов, которые выводятся путем метаболизма в печени, олопатадин в основном выводится с мочой, он не влияет на активность цитохрома P450 в микросомах печени человека, поэтому метаболические взаимодействия между лекарственными средствами маловероятны. Доклинические и клинические исследования показали, что олопатадин является безопасным препаратом [13]. Кроме того, ОГХ снижает экспрессию медиаторов, участвующих в реализации поздней фазы аллергического воспаления, — лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана A2 [14].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом активно- и плацебо-контролируемом исследовании III фазы с параллельными группами показано, что применение ОГХ при сезонном АР (по 2 впрыскивания в каждую половину носа 2 раза в день в течение 16 сут) сопровождалось существенным (на 26,8%) рефлективным снижением общей оценки назальных симптомов (Total nasal symptom score, TNSS), что незначительно отличалось от такового на фоне применения азеластина (29,9%), а частота и интенсивность горького вкуса были значительно ниже в группе ОГХ (12,2%), чем у получавших азеластин (19,7%) [15].
В другом исследовании с аналогичным дизайном на фоне применения назального спрея ОГХ (0,4 и 0,6%) наблюдалось статистически значимое, по сравнению с плацебо, улучшение симптомов сезонного АР как в отношении TNSS, так и отдельных симптомов, включая заложенность носа, зуд и насморк, чихание, зуд и слезотечение [16]. Подчеркивается безопасность и хорошая переносимость назального спрея ОГХ у подростков и взрослых.
В настоящее время хорошо известно противовоспалительное и противоаллергическое действие интраназальных кортикостероидов, локальное применение которых обеспечивает местную эффективность без системных побочных эффектов. Одним из наиболее изученных и широко применяющихся в современной терапии АР препаратов этого класса является МФ, обладающий хорошими фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами и высоким профилем безопасности. По интенсивности воздействия на разные этапы развития воспалительного процесса в слизистой оболочке носа, ИНГКС превосходят АГП.
Вместе с тем результаты, полученные в одноцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, позволили констатировать отсутствие действия МФ в интервале 150 мин после введения первой дозы, а применение ОГХ способствовало снижению TNSS уже через 30 мин после введения первой дозы и сохранялось как минимум в течение 12 ч [17]. Перечисленные обстоятельства, а именно: более быстрое наступление клинического эффекта на фоне применения ОГХ, с одной стороны, и более выраженное противовоспалительное действие МФ — с другой, определили целесообразность и потенциальные преимущества фиксированной комбинации ОГХ и МФ в форме назального спрея.
Первая комбинация интраназальных АГП и ИНГКС была одобрена в 2012 г. [18]. Дальнейшее изучение этого направления продемонстрировало перспективность применения комбинированных препаратов в терапии АР.
Как показали результаты клинических исследований, прием фиксированной комбинации ОГХ/МФ 2 раза в день обеспечивал значительное улучшение рефлексивной общей (rTNSS) и мгновенной (iTNSS) оценки назальных симптомов, по сравнению с плацебо, отдельным применением ОГХ и МФ. Значительные улучшения iTNSS наблюдались при приеме ОГХ/МФ 2 раза в день, по сравнению с плацебо и МФ 2 раза в день, однако улучшения не были значительными по сравнению с ОГХ. Аналогичную зависимость наблюдались при применении ОГХ/МФ, плацебо, олопатадина и МФ 1 раз в день. Частота нежелательных явлений, возникших во время лечения, составила 10,8, 9,5 и 8,2% при приеме GSP301 2 раза в день, GSP301 1 раз в день и плацебо соответственно [19].
Отмечалась хорошая переносимость и статистически значимое улучшение клинических проявлений сезонного АР при применении ОГХ/МФ 2 раза в день и 1 раз в день в камере с моделированием воздействия окружающей среды (пыльца амброзии), по сравнению с плацебо. Начало действия препарата было отмечено уже через 10 мин после применения [20].
Долгосрочная (на протяжении 52 нед) безопасность и эффективность назального спрея ОГХ/МФ у пациентов с круглогодичным АР была оценена в рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами [21]. Было показано, что применение ОГХ/МФ 2 раза в день показывало хорошую переносимость у пациентов, обеспечивало благоприятный профиль безопасности и статистически подтвержденное улучшение назальных симптомов круглогодичного АР, по сравнению с плацебо в течение всего периода наблюдения (52 нед).
Выполненное в России многоцентровое открытое исследование эффективности и безопасности Риалтрис (назальный спрей) продемонстрировало статистически подтвержденное снижение выраженности проявлений назальных и глазных симптомов сезонного АР, улучшение качества жизни пациентов на фоне применения фиксированной комбинации ОГХ/МФ (Риалтрис) [22]. Нежелательные явления были зарегистрированы у 31,9% обследованных, что оказалось сопоставимо с группой азеластина гидрохлорида/МФ (33,6%), и проявлялись возникновением преходящих нарушений вкусовых ощущений, головной болью, сонливостью. Авторы отмечают, что ни в одном случае нежелательные явления не достигали степени выраженных нарушений.
В последние годы особое внимание уделяется данным эффективности и безопасности лекарственных средств, полученных в условиях реальной клинической практики. Это обусловлено тем, что профиль пациентов, получающих препарат в клинических исследованиях, может значительно отличаться от популяции пациентов, которым назначается препарат после широкого внедрения в клиническую практику. Как правило, пациенты с рядом сопутствующих заболеваний, не приверженные терапии или получающие определенные лекарственные препараты, не включаются в регистрационные клинические исследования. Однако именно такие пациенты часто обращаются за медицинской помощью к специалистам.
С августа 2022 г. по февраль 2023 г. при поддержке компании ООО «Гленмарк Импэкс» проводилось пострегистрационное наблюдательное исследование применения препарата Риалтрис у пациентов с АР в реальной клинической практике в России. Целью исследования являлась оценка эффективности терапии и приверженности лечению на основе специально разработанных опросников у 1000 взрослых пациентов с АР, получивших терапию Риалтрис в течение 14 сут. В исследовании приняли участие 159 врачей из 57 городов России. Средний возраст пациентов составил 37 лет, средняя продолжительность заболевания — 7,7 года.
Более 1/2 (51,2%) пациентов имели сопутствующие заболевания: атопическую бронхиальную астму — у 38,1% (185/512) больных, синусит — у 32,1% (156/512), аллергический конъюнктивит — у 31,9% (155/512), атопический дерматит — у 26,3% (128/512), медикаментозный ринит — у 24,3% (118/512), полипоз носа — у 22,8% (111/512), вазомоторный ринит — у 22,6% (110/512), хроническую обструктивную болезнь легких — у 4,9% (24/512) и аденоидит — у 4,7% (23/512).
Персистирующий АР встречался в 67,3% случаев, интермиттирующий — в 32,7%; по степени выраженности симптомов были получены следующие данные: легкие симптомы (25%), средней степени тяжести (62,9%), тяжелые симптомы (12,1%). Медианные значения оценки выраженности симптомов АР по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составили 60 мм (по 100-миллиметровой шкале), по опроснику SNOT-22 для оценки качества жизни — 52 балла (по 100-балльной шкале).
Оценку динамики выраженности симптомов и изменения качества жизни, связанного с АР, проводили через 2 нед после начала лечения препаратом Риалтрис. Медианные значения выраженности симптомов по ВАШ составили 14 мм (p<0,001 по сравнению с исходными данными), оценка качества жизни по опроснику SNOT-22 — 12 баллов (p<0,001 по сравнению с исходными данными), при этом 67% пациентов почувствовали облегчение с первого дня терапии. Отметили приверженность проводимой терапии как высокую и высочайшую 81% пациентов.
Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности фиксированной комбинации Риалтрис в условиях реальной клинической практики в России, в том числе и у пациентов с рядом частых коморбидных или сопутствующих заболеваний. Быстрое облегчение симптомов, которое пациенты получают с началом терапии, является ключевым фактором хорошей приверженности терапии и, как следствие, профилактики осложнений.
Заключение
Таким образом, назальный спрей Риалтрис демонстрирует преимущества интраназального АГП (быстрое начало действия) и ИНГКС (продолжительное влияние на ключевые процессы аллергического воспаления в слизистой оболочке носа), обеспечивая эффективный контроль симптомов АР не только в строгих условиях рандомизированных клинических исследований, но также и в условиях реальной клинической практики в России. Эффективное и быстрое облегчение симптомов с первого дня терапии при оптимальном уровне безопасности делает его препаратом выбора для стартовой терапии АР.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.В. Носуля, И.А. Ким
Сбор и обработка материала — Ю.В. Лучшева, М.А. Юшкина
Написание текста — Е.В. Носуля, И.А. Ким
Редактирование — В.Я. Кунельская, Т.А. Алексанян
Конфликт интересов:
Статья опубликована при поддержке компании «Гленмарк», что не повлияло на мнение авторов.
Conflicts of interest:
The article was published with the support of «Glenmark» company, which had no influence on the opinion of the authors.