Рак яичников является одним из часто встречающихся заболеваний среди онкологической патологии женской репродуктивной системы, обладая при этом наихудшим прогнозом. Вопросы канцерогенеза рака яичников, в том числе серозных карцином, волнуют ученых на протяжении многих десятилетий. Традиционно считалось, что рак яичника возникает из эпителия, покрывающего этот орган, или из его эпителиальных включений, в связи с чем все исследования яичникового канцерогенеза были сконцентрированы на изучении его эпителия, однако никаких предвестников данной патологии в покровном эпителии яичника обнаружено не было. Это привело к предположению, что рак яичников возникает de novo, т. е. иным путем [1]. «Ничто не возникает из ничего», однако ежегодно примерно у 225 000 женщин диагностируют рак яичников и около 140 000 смертей регистрируют в связи с этим заболеванием по всему миру [2]. Несмотря на то что рак яичников составляет всего 3% от всех онкологических заболеваний у женщин, это заболевание имеет один из самых высоких показателей смертности. Становится понятным, что такое большое число случаев возникновения рака яичников de novo свидетельствует об отсутствии четких представлений об инициации данного заболевания. Основные же представления о канцерогенезе яичников, долгое время считавшиеся постулатами, могут быть суммированы несколькими тезисами: 1) несмотря на серьезные различия между гистологическими типами опухолей яичников большинство случаев данного заболевания представлены серозными карциномами; 2) раковые клетки возникают в поверхностном эпителии яичника (мезотелии), который инвагинируется в строму с образованием кист, подвергающихся малигнизации; 3) злокачественные клетки с поверхности яичника распространяются на поверхность брюшины таза и брюшной полости [3]. На основании данных постулатов усилия исследователей, направленные на повышение выживаемости при этом заболевании, были сконцентрированы на диагностике рака на том этапе, когда процесс еще ограничен яичником, и на разработке новых химиотерапевтических препаратов с маршрутами их доставки к данному органу. Можно предполагать, что причины слабой эффективности данных усилий кроются в несовершенстве тех постулатов, которыми руководствовались ученые на протяжении десятилетий, в отсутствие надежной скрининг-диагностики и невыраженности симптоматики на ранних стадиях заболевания. Недавние морфологические и молекулярно-генетические исследования пролили свет на понимание патогенеза рака яичников и поставили под сомнение общепринятые теории о его развитии. Данные исследования сменили вектор представлений, которые в свою очередь могут иметь важные последствия для решения проблемы ранней диагностики и лечения рака яичников.
Одной из основных проблем в объяснении патогенеза рака яичников является то, что заболевание включает различные типы опухолей с отличающимися между собой течением и клинико-патогенетическими особенностями. На основе серии морфологических и молекулярно-генетических исследований I. Shih и R. Kurman [4] предложили двойственную модель, которая классифицирует различные виды рака яичников на два типа: тип I и тип II. Опухоли I типа клинически менее активны и обычно диагностируются на ранней стадии. Они развиваются из доброкачественных неопластических кистозных образований яичников с промежуточным этапом прогрессирования в виде пограничных опухолей. Принципиальным отличием пограничных новообразований от рака яичников является отсутствие стромальной инвазии и характерного для аденокарцином инфильтративного деструктивного роста [5]. Опухоли I типа включают высокодифференцированную серозную, высокодифференцированную эндометриоидную, светло-клеточную и муцинозную карциномы. В отличие от опухолей I типа, опухоли II типа имеют менее выраженные морфологические различия и, как следствие, нередко существуют расхождения при постановке диагноза патоморфологами. Опухоли II типа включают низкодифференцированную серозную, низкодифференцированную эндометриоидную и недифференцированную карциномы. В дополнение к этим новообразованиям злокачественные смешанные мезодермальные опухоли включены в данную категорию, так как они имеют эпителиальные компоненты, схожие с опухолями II типа. Опухоли II типа очень агрессивны и почти всегда диагностируются на поздних стадиях. Они составляют примерно 75% всех эпителиальных раков яичника, имеют схожие морфологические особенности и одинаково низкую выживаемость.
Гистологические особенности опухолей I и II типов также нашли отражение в молекулярно-генетических различиях [6]. Опухоли I типа генетически более стабильны, чем опухоли II типа, что проявляется отличительным характером мутаций, которые происходят в конкретных типах клеток (высокодифференцированной серозной, высокодифференцированной эндометриоидной, светло-клеточной и муцинозной карцином) [7]. В отличие от этого опухоли II типа (низкодифференцированная серозная, низкодифференцированная эндометриоидная, смешанные мезодермальные и недифференцированные карциномы) имеют большую морфологическую и молекулярную однородность, генетически нестабильны и имеют высокую частоту TP53-мутаций. Эти данные подтверждают предположение, что различные типы рака яичников развиваются по отличающимся друг от друга молекулярным путям.
Традиционный взгляд на развитие рака яичников состоит в том, что последующие метапластические изменения малигнизирующихся клеток поверхностного эпителия яичников приводят к развитию различных типов клеток (серозных, эндометриоидных, светло-клеточных, муцинозных и переходно-клеточных — опухоль Бреннера), которые морфологически похожи на эпителий маточной трубы, эндометрия, желудочно-кишечного тракта или цервикального канала и мочевого пузыря. Однако нормальная ткань яичника не имеет в своей структуре компонентов, которые напоминали бы эти опухоли. Кроме того, по своему эмбриональому происхождению ткани шейки матки, эндометрия и маточных труб развиваются из мюллеровых ходов, тогда как яичники развиваются из мезодермального эпителия мочеполового тяжа отдельно. Таким образом, была выдвинута альтернативная теория, согласно которой опухоли, схожие по фенотипу с тканями мюллеровых ходов (серозные, эндометриоидные и светло-клеточные), являются их производными, а не мезотелия [8]. Согласно этой теории, опухоли яичников развиваются из паратубарных и параовариальных кист, выстланных цилиндрическим или мерцательным эпителием. Совсем недавно была выдвинута другая теория, которая предполагает, что наиболее часто встречающийся вид рака яичника — низкодифференцированная серозная карцинома возникает из низкодифференцированной интраэпителиальной серозной карциномы в маточной трубе, которая затем распространяется на яичник. Доказать достоверность данных теорий представляется проблематичным ввиду трудности воссоздания таких моделей в эксперименте [3]. Однако наиболее достоверные данные свидетельствуют о том, что большинство опухолей яичника (серозные, эндометриоидные и светло-клеточные карциномы) развиваются из маточных труб и эндометрия, а не в самом яичнике.
Маточная труба традиционно рассматривалась как придаток к яичнику и редко подвергалась тщательному гистологическому исследованию [9, 10]. Случайные находки трубной карциномы и дисплазии происходили и ранее [11], однако в 2001 г. группа нидерландских исследователей [12] описали нарушения в маточной трубе у пациенток с генетической предрасположенностью к раку яичника, которые очень схожи с низкодифференцированной серозной карциномой яичника. Данные находки явились неожиданностью в связи с наличием за последние десятилетия множества работ, посвященных исследованию ткани удаленных яичников у женщин с генетической предрасположенностью к раку яичника, однако ни одна из этих работ не описывала данные нарушения.
Последующие работы, в которых более тщательно производилось гистологическое исследование маточных труб, подтверждают, что рак in situ и трубные карциномы развиваются чаще в группе пациенток, имеющих генетическую предрасположенность к развитию рака яичников [13—17]. Это привело к включению трубной карциномы в спектр заболеваний, связанных с мутацией гена предрасположенности к раку молочной железы (BRCA). В последующем у исследователей возникли предположения, что часть заболеваний раком яичников может развиваться путем имплантации злокачественных клеток трубной карциномы на поверхность яичника [18, 19]. Еще одним серьезным шагом вперед в понимании связи между серозной трубной интраэпителиальной карциномой (STIC) и раком яичников явилось наблюдение, что более 70% случаев ненаследственных заболеваний раком яичников и брюшины показали вовлеченность в данный процесс слизистой оболочки маточных труб, в том числе наличие STIC [20]. Эти данные существенно укрепили предположение, что STIC, которую почти всегда обнаруживают в фимбриях маточных труб, может являться источником развития низкодифференцированной серозной карциномы яичников у женщин как с наследственными мутациями BRCA, так и в отсутствие известной генетической предрасположенности к раку яичников. Кроме того, обнаружение STIC в профилактически удаленных маточных трубах у пациенток с наследственной предрасположенностью к раку яичников с одновременным отсутствием других микроскопических признаков рака как в маточной трубе, так и яичнике также свидетельствует в пользу данной теории. Еще одним фактом, склоняющимся в пользу данной теории, служит повышенная экспрессия белка p53 в STIC, схожая с таковой при низкодифференцированной серозной карциноме. Кроме того, низкодифференцированные серозные карциномы экспрессируют белок PAX8 — маркер тканей мюллеровских ходов, а не калретинин — маркер мезотелия [21].
Исследования STIC показали носительство мутации гена ТР53 [10]. Смешанные мезодермальные злокачественные опухоли яичника (другие опухоли II типа) также имеют связь с STIC, что свидетельствует о существовании общего предшественника и для опухолей II типа [22]. Под повторяющимся воздействием генно-токсических факторов (цитокины воспаления и активные формы кислорода, связанные с овуляцией) в эпителии маточной трубы, включающем мерцательный и секреторный эпителий, происходит повреждение ДНК, что ведет к формированию клеток-предшественников неоплазии — p53-signature. Нарушенная функция белка p53 приводит к пролиферации данных клеток и образованию STIC (рис. 1).
P53-signature обнаруживаются и в нормальных маточных трубах у пациенток без STIC или другой карциномы; они также наблюдаются примерно у 1/3 женщин с наличием или отсутствием мутации гена BRCA [23—25]. Несмотря на то что предположение о роли p53-signature как о предшественнике более серьезных нарушений является интригующим, его роль в генезе низкодифференцированной серозной карциномы яичника далека от полного понимания. Чем больше будет производиться тщательных морфологических исследований маточных труб, тем больше будет приобретено знаний о природе p53-signature и их роли в развитии STIC.
Имплантация эпителия маточной трубы из фимбриального отдела на поверхность яичника во время овуляции, когда нарушена ее целостность, может объяснять происхождение низко- и высокодифференцированных серозных карцином. В случае высокодифференцированных серозных карцином процесс развивается медленно из серозных цистаденом с последующим образованием серозных пограничных опухолей вследствие мутаций генов KRAS или BRAF [3]. В случае же низкодифференцированных серозных карцином процесс протекает намного быстрее, по-видимому, из имплантированных в корковый слой кист после мутации гена TP53 с образованием интраэпителиальной карциномы как промежуточного этапа. Согласно этой точке зрения, как высокодифференцированные, так и низкодифференцированные серозные карциномы имеют в итоге происхождение из маточной трубы. Следует отметить, что даже микроскопические повреждения могут распространять злокачественные клетки по брюшной полости, что было подтверждено смывами из брюшной полости в группе пациенток с наличием карциномы только маточных труб [26]. Таким образом, традиционное представление, что поражения серозной карциномой брюшины, сальника и других внутрибрюшных органов первоначально исходят из яичника, подвергается сомнению. Несмотря на эти сообщения, даже те тазовые серозные карциномы, которые имеют минимальное вовлечение в процесс на яичнике, до сих пор классифицируются как рак яичника с распространением процесса на другие органы. Однако понимание концепции, что серозные карциномы яичника развиваются из фимбриального отдела маточных труб, должно иметь прямые последствия в профилактике и терапии заболевания. Даже гинекологи, которые не специализируются на лечении онкологических случаев, столкнулись с вопросом о рациональности удаления маточных труб при гистерэктомии или стерилизации, однако на данный момент исследования целесообразности такого подхода с отдаленными результатами только начинают проводиться. Одновременно пересматривается тактика в отношении профилактической аднексэктомии во время проведения гистерэктомии.
У женщин репродуктивного возраста в экономически развитых странах гистерэктомия занимает по частоте выполнения второе место, уступая лишь кесареву сечению. Например, в США ежегодно выполняется около 600 тыс. гистерэктомий, около 20 млн женщин перенесли эту операцию, другими словами, каждая третья женщина старше 60 лет имеет данную операцию в анамнезе [27]. По данным российских авторов, число случаев выполнения гистерэктомий в структуре гинекологических операций составляет 25—38%, а акушерских — 5,53—11,1%. Средний возраст пациенток, которым выполняется гистерэктомия при миоме матки, составляет 40,5 года, при акушерских осложнениях — 36 лет [28—30]. В России основными показаниями к гистерэктомии (до 90%) в репродуктивном возрасте являются доброкачественные заболевания. Каждой третьей пациентке гистерэктомия выполняется в связи с миомой матки. На втором месте по частоте показаний к гистерэктомии стоят аномальные маточные кровотечения — операция выполняется в 16% случаев. Доля гистерэктомий, производимых по онкогинекологическим показаниям, составляет менее 8% [31].
За последние полвека частота аднексэктомии при выполнении гистерэктомии возросла почти в 2 раза и составляет 50% в группе пациенток 40—44 года и 78% в группе 45—64 года. Однако необходимость выполнения аднексэктомии при гистерэктомии остается спорной [32, 33], особенно у женщин с сохраненной менструальной функцией. Аднексэктомия, выполненная пациенткам в период перименопаузы, вызывает резкое снижение уровня эстрогенов и андрогенов, что приводит к появлению приливов, расстройству сна, перепадам настроения, сухости во влагалище и, как следствие, диспареунии. Известно, что в периоде постменопаузы яичники до возраста примерно 80 лет продолжают вырабатывать такие андрогены, как тестостерон и андростендион, которые участвуют в синтезе эстрогенов. По данным больших проспективных исследований со сроком наблюдения до 24 лет, аднексэктомия и последующая хирургическая менопауза приводят к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, числа переломов шейки бедренной кости, психосексуальных и умственных дисфункций [34—37]. В то время как заболеваемость раком яичников в возрастной группе 50 лет составляет примерно 1 на 1500, а в группе 60—70 лет — 1 на 400—600 [38], эта патология остается относительно редкой, и ежегодно от рака яичников в США умирают 14 800 женщин, в то время как тот же показатель от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 350 тыс. случаев, а от перелома шейки бедренной кости — 66 тыс. соответственно. В дополнение к этому в США деменцией страдают примерно от 1 до 2 млн женщин и более, причем 10% из них имеют в анамнезе перенесенную аднексэктомию [39, 40]. Увеличение продолжительности жизни в группе пациенток, перенесших аднексэктомию, отмечено не было. В противовес этому исследование V. Jacoby и соавт. [41] не выявило значительного увеличения частоты сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток, перенесших пангистерэктомию, однако длительность наблюдения пациенток в послеоперационном периоде составила в среднем 8 лет, что в 3 раза меньше, чем в исследовании W. Parker и соавт. [39], и этот факт ограничивает информацию о более отсроченных результатах [42]. Авторы делают вывод о том, что профилактическое выполнение билатеральной аднексэктомии может принести больший вред здоровью женщин.
Представленные данные уже получили практическое применение. Так, Американское общество акушеров и гинекологов (ACOG) в 2008 г. опубликовало практические рекомендации по сохранению яичников у пациенток пременопаузального периода, планирующих перенести гистерэктомию, без известных рисков развития рака яичников [43]. Более того, у пациенток с высоким риском развития рака яичников представляется разумным выполнение двусторонней сальпингэктомии с последующей двусторонней аднексэктомией с наступлением менопаузы [44], хотя данная тактика ведения еще нуждается в более детальных исследованиях [45]. Существуют обоснования как для проведения аднексэктомии, так и для сохранения придатков в данной группе пациенток. Тем более, что на данный момент не существует клинических данных, подтверждающих протективный эффект тубэктомии в отношении развития рака яичников и молочной железы в группе повышенного риска развития данных заболеваний, а этические принципы свидетельствуют о том, что профилактическая хирургия не должна выполняться, пока не доказано превосходство ее пользы над вредом.
Следует отметить, что сама процедура гистерэктомии снижает риск развития рака яичников. Пациентки, перенесшие гистерэктомию без придатков, имеют на 36% меньший риск развития рака яичников со сроком наблюдения 15 лет [46]. Перевязка маточных труб приводит к снижению риска развития рака яичников на 34—40% [47, 48]. Несмотря на то что причины такого снижения риска до конца неясны, наиболее логичной представляется идея, что как гистерэктомия, так и перевязка маточных труб препятствуют восходящему движению эндометриоидных клеток из матки и потенциальных канцерогенов из влагалища к фимбриальному отделу маточных труб, поверхностному эпителию яичников, полости таза и брюшине [40]. В дополнение к этому данные операции снижают риск хронических инфекционных процессов в малом тазу, которые в свою очередь могут играть роль канцерогенов в отношении яичников [49, 50].
После выполнения гистерэктомии маточные трубы не могут выполнять свою физиологическую функцию, и до сих пор неясной остается необходимость их сохранения. Ни один учебник по гинекологической хирургии не приводит данные, почему маточные трубы должны быть сохранены при выполнении гистерэктомии. Еще в 1989 г. Н.Л. Капелюшник [51] по результатам интраоперационной ангиотензии выделил три типа кровоснабжения яичников и их распространенность: 1-й тип — равномерное кровоснабжение яичника из маточной и яичниковой артерий (51%); 2-й тип — преимущественное кровоснабжение из ветвей маточной артерии (38%); 3-й тип — преимущественное кровоснабжение из яичниковой артерии (11%). Функционирование яичников зависит от типа кровоснабжения, и гистерэктомия в большинстве случаев оказывает воздействие на этот показатель. Однако остается неясным, каким образом тубэктомия может усугубить ситуацию. По данным нескольких исследований [52—55], гормональный фон пациенток, перенесших гистерэктомию с тубэктомией, не изменяется даже месяцы спустя. В то же время в литературе имеются данные и о гемодинамических и гормональных нарушениях функции яичников при проведении гистерэктомии в сочетании с тубэктомией. Авторы утверждают, что гистерэктомия в сочетании с тубэктомией нарушает яичниковый кровоток, и предлагают сохранять маточные трубы в отсутствие образований придатков. До сих пор неизвестны отдаленные результаты времени наступления менопаузы у пациенток, перенесших данную операцию, и, таким образом, все ее негативные последствия остаются недоказанными [51—58].
Одним из важных аргументов в пользу тубэктомии является то, что сохраненные маточные трубы могут быть причиной многих осложнений, из которых наиболее часто встречающееся — гидросальпинкс (35,5%), при котором в 7,8% случаев требуются повторные оперативные вмешательства [59—61]. Остальные возможные осложнения, связанные с сохранением маточных труб, представлены на рис. 2 [62].
Хирургическая стерилизация — наиболее распространенный метод контрацепции по всему земному шару, и представляется логичным, что в последнее время данную процедуру стали рассматривать сквозь призму профилактической медицины. Согласно статистике ООН по контрацепции, около 200 млн женщин репродуктивного возраста по всему миру перенесли стерилизацию [63]. В развитых странах около 8,1% женщин в возрасте 15—49 лет имеют в анамнезе данную процедуру, тот же показатель в менее развитых странах составляет 22,3%. Несмотря на то что существует несколько техник выполнения стерилизации, наиболее результативным является тотальная сальпингэктомия [64].
Двусторонняя тубэктомия является предпочтительной для пациенток старше 35 лет, которые понимают, что после ее проведения самопроизвольное наступление беременности без применения вспомогательных репродуктивных технологий будет невозможным. Решение в пользу проведения стерилизации должно оставаться за пациенткой. В свою очередь, сальпингэктомия может снизить те риски для здоровья, с которыми бы пришлось мириться в случае их сохранения. Одновременное удаление маточных труб при гистерэктомии, как и двусторонняя тубэктомия с целью стерилизации требуют лишь незначительного расширения хирургического вмешательства и не представляют никаких трудностей для хирурга-гинеколога.
Учитывая возможности данного вмешательства, компания по пропаганде профилактической сальпингэктомии при проведении гистерэктомии или с целью стерилизации уже была развернута в Британской Колумбии (Канада) [65]. Более того, гинекологам стоит уделять внимание обучению данной процедуре хирургов смежных специальностей, которые могли бы ее выполнять в тех случаях, когда они имеют доступ к маточным трубам у пациенток пострепродуктивного возраста.
Таким образом, основываясь на современных данных, выполнение двусторонней тубэктомии предположительно может снизить риск развития рака яичников. Однако необходимы проспективные исследования для выявления риска развития злокачественных эпителиальных опухолей яичников после гистерэктомии в сочетании или без двусторонней тубэктомии. Более того, так как сальпингэктомия, возможно, может предотвратить и другие гистологические типы злокачественных образований яичников и маточных труб, двусторонняя тубэктомия может быть предложена группе пациенток, которые не хотят иметь беременность в будущем и которым показаны абдоминальные вмешательства по негинекологическим показаниям. Однако эффект от профилактической двусторонней сальпингэктомии должен быть подтвержден дальнейшими тщательными исследованиями, прежде чем эта процедура может найти широкое применение в клинической практике.