Введение

Преждевременные роды (ПР) — это основная причина неонатальной смертности и вторая причина детской смертности в возрасте до 5 лет [1—3]. Несмотря на совершенствование знаний о причинах и механизмах ПР, применение своевременных превентивных мер, ежегодно в мире рождаются 15 млн недоношенных детей [1]. В течение последних десятилетий в Европе и многих экономически развитых странах мира частота ПР составляет 5—9%, в США — 12—13%. В России частота ПР варьирует от 7 до 12% [4, 5]. ПР могут привести к нарушениям развития нервной системы, зрения и слуха, двигательным расстройствам, риску тяжелых инфекций, а также к нарушениям психического здоровья, обмена веществ и сердечно-сосудистым заболеваниям [6].

В настоящее время большое внимание уделяется изучению влияния инфекционного фактора, который служит причиной развития ПР в 40% наблюдений [7]. При наличии урогенитальной инфекции в околоплодных водах и плаценте происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов. Увеличение уровня провоспалительных цитокинов в амниотической жидкости (α-ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) прямо пропорционально риску развития ПР инфекционного генеза [8].

Имеются данные, свидетельствующие, что ключевую роль в реализации ПР играют компоненты врожденного иммунитета, и их определение имеет прогностическую ценность. Через tool-подобные рецепторы (TLR) врожденного иммунитета свое влияние реализует витамин D, с низким уровнем которого связан риск ПР. Витамин D оказывает иммуномодулирующее действие, в том числе за счет влияния на синтез большинства цитокинов, что доказано результатами фундаментальных исследований [9]. По имеющимся данным, изменение концентрации различных маркеров, в том числе цитокинов на локальном уровне, может свидетельствовать об инвазии патогена еще до проявления системной реакции. Цитокины активно участвуют в формировании иммунного ответа матери и осуществляют связь между основными системами организма (нервной, иммунной, эндокринной). О скором наступлении ПР может свидетельствовать повышение уровня провоспалительных цитокинов в цервикальной слизи.

Основные дискуссии исследователей ведутся о потенциальных пагубных последствиях дефицита витамина D у матери на перинатальные исходы. Зарубежные исследования связывают более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови матери с высоким риском развития преэклампсии (ПЭ), гестационного сахарного диабета (ГСД), ПР [10, 11]. Исследователи отмечают прямую связь между дефицитом витамина D и частотой проявлений инфекционного процесса в плаценте [12—14]. По результатам исследований, проведенных в России, патологическое течение беременности чаще отмечается у женщин с дефицитом витамина D. Риск невынашивания в 9 раз выше у беременных с недостаточным уровнем витамина D в сыворотке крови [14, 15].

Во время беременности организм матери является единственным источником витамина D для плода, а дефицит витамина связан с повышенным риском развития целого ряда заболеваний: рахит, инфекционные заболевания, неинфекционные хронические заболевания, ожирение и бронхиальная астма [11, 16]. Метаболизм витамина D происходит в печени и почках. Помимо почек плацента потенциально может активировать 25(OH)D, так как содержит фермент 1-α-гидроксилазу, продуцирующий 1,2 (OH)2D. Плацента паракринно контролирует метаболизм витамина D и может инактивировать 25(OH)D путем 24-гидроксилирования до 24,25(OH)2D. Это делает возможным регулирование уровня витамина D в ткани плаценты, что позволяет модулировать противовоспалительные процессы и влиять на развитие беременности и/или перинатальные исходы [17, 18].

В настоящее время некоторые страны и международные научные организации рекомендуют проводить скрининговое обследование беременных, которые подвержены риску развития дефицита витамина D, и назначать им добавки в дозах от 600 до 1000 МЕ в день [19—21]. Зарубежные авторы утверждают, что у беременных с сывороточной концентрацией витамина D менее 20 нг/мл вероятность ПР в 3,81 раза выше, чем у беременных с сывороточной концентрацией витамина D более 40 нг/мл [22]. Члены Общества эндокринологов США предполагают, что для поддержания уровня 25(OH)D в крови выше 75 нмоль/л (30 мг/мл) может потребоваться не менее 1500—2000 МЕ витамина D, и это следует считать достаточным уровнем для беременных [21, 23].

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ПР — это гетерогенное состояние со многими провоцирующими факторами, включая инфекционно-воспалительные причины. 1,25(OH)2D способствует ингибированию цитокинов и экспрессии мощных антимикробных пептидов в различных иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки и действует на ткань плаценты, модулируя противовоспалительные эффекты.

Цель исследования — улучшение акушерских и перинатальных исходов у беременных с угрозой преждевременных родов путем оптимизации диагностических и лечебных мероприятий по выявлению и коррекции гиповитаминоза D.

Материал и методы

В исследование были включены 100 беременных, у 80 из которых отмечались признаки угрозы ПР. Беременным проведены полное клинико-лабораторное обследование, трехкратное скрининговое ультразвуковое исследование и анализ уровня 25-гидроксивитамина D. Проведенная терапия была направлена на пролонгирование беременности, улучшение функций фетоплацентарного комплекса. По результатам микроскопического исследования содержимого влагалища проведена его санация, по результатам посевов из цервикального канала — антибактериальная терапия, по показаниям — коррекция истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН).

Беременные с угрозой ПР (n=80) были разделены на две группы: 1-я группа — 50 пациенток, которые принимали витамин D с 22 нед беременности после первичного обследования. Витамин D был назначен беременным в зависимости от его исходного уровня в сыворотке крови: профилактические дозы (1500—2000 МЕ/сут) и лечебные дозы (2500—4000 МЕ/сут). Во 2-ю группу вошли 30 пациенток, которым витамин D не назначался. Группу сравнения (3-я) составили 20 беременных с физиологически протекающей беременностью.

По результатам обследования у 16 (32%) пациенток 1-й группы диагностирована фетоплацентарная недостаточность (ФПН), у 11 (22%) — гестационный пиелонефрит, у 33 (66%) — кольпит. Бессимптомная бактериурия выявлена у 7 (15%), коррекция ИЦН проведена 15 (30%).

Во 2-й группе ФПН диагностирована у 5 (18%), гестационный пиелонефрит — у 9 (30%), кольпит обнаружен у 18 (60%), ИЦН — у 5 (18%), бессимптомная бактериурия — у 3 (10%). Обострение герпесвирусной инфекции во время беременности в обеих группах встречалось с одинаковой частотой.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи как параметрических методов (t-критерий Стьюдента для нормально распределенных показателей), так и непараметрических методов прикладной математической статистики (U-критерий Манна—Уитни, Вилкоксона, Колмогорова—Смирнова). Различия между качественными показателями проводились при помощи метода Хи-квадрат (χ²) с поправкой Йетса на непрерывность. Статистически значимыми считались различия при p<0,05 (95% уровень значимости) и при p<0,01 (99% уровень значимости).

Результаты и обсуждение

Анализ исходных уровней витамина D в сыворотке крови показал, что в 1-й группе число беременных с дефицитом витамина D составило 22 (45%), доля пациенток с недостаточностью — 13 (26%), с нормальным уровнем витамина D — 11 (22%). Выраженный дефицит обнаружен у 4 (8%).

Во 2-й группе, как и в 1-й, большинство составляли беременные с дефицитом витамина D — 15 (50%), второе место занимали пациентки с недостаточностью — 7 (23,4%). Нормальный уровень витамина D был зафиксирован у 6 (20%), а выраженный дефицит отмечался только у 2 (6,6%) беременных. В 3-й группе у женщин с физиологической беременностью уровень витамина D в крови находился в пределах нормы.

После приема витамина D в течение 1 мес было проведено повторное обследование беременных. В 1-й группе после приема витамина число беременных с нормальной его концентрацией увеличилось до 50% (n=25). Доля беременных с недостаточным уровнем витамина возросла до 27% (n=14), а с дефицитом витамина D снизилась до 23% (n=11). Беременных с выраженным дефицитом не было.

Во 2-й группе по результатам повторного обследования через 1 мес доля беременных с нормальной концентрацией витамина D снизилась до 10% (n=3), число беременных с недостаточным содержанием витамина увеличилось до 30% (n=9), доля беременных с дефицитом витамина — до 52% (n=15), а доля пациенток с выраженным дефицитом — до 8% (n=3). В 3-й группе при повторном обследовании через 1 мес у всех беременных содержание витамина D соответствовало норме.

Заключительное обследование беременных проведено накануне родоразрешения. В 1-й группе число пациенток с нормальным содержанием витамина D составило 90% (n=45), что на 40% выше, чем при предыдущем наблюдении. Доля пациенток с недостаточной концентрацией витамина D в крови составила 10% (n=5), что на 17% ниже, чем прежде. Беременных с дефицитом и выраженным дефицитом витамина D в сыворотке крови не было.

Во 2-й группе накануне родоразрешения доля беременных с нормальным уровнем витамина D в динамике снизилась на 13,4%, доля беременных с недостаточным содержанием витамина увеличилась на 9,6%, число пациенток с дефицитом возросло в динамике на 2%, число пациенток с выраженным дефицитом витамина D возросла до 8%. В 3-й группе накануне родоразрешения доля беременных с нормальным содержанием витамина D снизилась на 25% (n=5), а доля пациенток с недостаточным содержанием витамина D соответственно возросла на 25%.

В 1-й группе у 90% беременных, которым проводилась дотация витамина D с 22 нед, уровень витамина за весь период исследования увеличился до нормы. Однако у 10% пациенток уровень витамина в сыворотке крови оказался недостаточным, что свидетельствует о необходимости применения препаратов витамина D с более ранних сроков беременности. Во 2-й группе, в которой беременные не принимали витамин D, его уровень в крови снизился до недостаточности у 33%, до уровня дефицита — у 52%, до выраженного дефицита — у 8%. В 3-й группе (сравнения) уровень витамина D снизился до недостаточности в 25% наблюдений.

Анализ анамнестических данных свидетельствует, что в 1-й группе ПР были у 7,3% беременных, во 2-й группе — только у 1,8%.

При анализе исходов данной беременности выявлено, что в 1-й группе беременность у всех завершилась срочными родами. Во 2-й группе у 20% (n=6) пациенток произошли ПР в сроках гестации от 29 до 36 нед: у 2 пациенток произошло преждевременное излитие околоплодных вод, у 3 развилась спонтанная родовая деятельность, у 1 — декомпенсация ФПН. В группе сравнения все роды были срочными.

Таким образом, несмотря на анамнез пациенток 1-й группы, роды у всех произошли в срок, что достоверно отличает 1-й группу от 2-й группы, в которой витамин D не назначался (p<0,05). Это может указывать на взаимосвязь низких уровней витамина D с ПР.

Проведенный анализ осложнений данной беременности у пациенток показал, что в 1-й группе за время приема витамина D не отмечены признаки угрозы ПР, не наблюдалась декомпенсация ФПН, санация влагалища не проводилась более одного раза за время наблюдения. Во 2-й группе у 45% обследованных проводилась неоднократная санация влагалища, повторная антибактериальная терапия по поводу обострения бессимптомной бактериурии, у 10% беременных наблюдалось обострение герпесвирусной инфекции.

При гистологическом исследовании последов в 1-й группе пациенток выявленная амниотическая инфекция составила 25% (n=12), во 2-й группе, признаки восходящей амниотической инфекции встречались у 17 (55%) беременных (p<0,001). В группе сравнения этого осложнения не было.

Заключение

У беременных с угрозой ПР уровень витамина D в сыворотке крови достоверно ниже (p<0,01), чем у беременных с физиологически протекающей беременностью. В отсутствие дотации препаратов витамина D у беременных с высоким риском ПР и наличием инфекционно-воспалительного агента его содержание в сыворотке крови снижается, что увеличивает риск ПР во время беременности. Несмотря на отягощенный акушерский анамнез, у беременных 1-й группы, которые принимали витамин D, все роды произошли в срок. Во 2-й группе, где беременным не проводилась коррекция гиповитаминоза D, ПР произошли в 20% наблюдений (p<0,05).

Таким образом, дотация витамина D у беременных группы высокого инфекционного риска с угрозой преждевременных родов в дозировках, соответствующих его уровню в сыворотке крови, повышает содержание витамина D до нормальных значений, снижая риск развития акушерских осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.В. Новикова, М.А. Игнатьева

Сбор и обработка материала — И.Р. Исубова, Л.А. Дальниковская, В.А. Сибряева

Статистическая обработка — И.Р. Исубова

Написание текста — И.Р. Исубова, С.В. Новикова, М.А. Игнатьева

Редактирование — С.В. Новикова, М.А. Игнатьева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.