Введение
В последние годы растет понимание «пренатально запрограммированного плохого психического здоровья» — основной концепции развития нарушений и заболеваний головного мозга. В связи с этим четкие представления о нормальном развитии головного мозга крайне важны для изучения генеза неврологических и когнитивных1 расстройств у взрослых, а также для интерпретации неврологических явлений, наблюдаемых еще внутриутробно (неврология плода) или у недоношенных детей.
Неблагоприятные пренатальные факторы, такие как стресс, инфекции, соматические заболевания, вредные привычки матери, осложненное течение беременности, а также многие лекарственные препараты, несомненно, влияют на развитие нервной системы плода и могут приводить к нарушениям когнитивных функций, снижению интеллектуальных способностей, неврологическим и психическим расстройствам у потомства в более позднем возрасте. Заболевания, наблюдаемые у детей, включают также расстройство аутистического спектра, депрессивные симптомы, тревогу, пограничное расстройство личности, расстройства пищевого поведения, синдром дефицита внимания/гиперактивности и др. [1—4]. Потенциальными повреждающими факторами мозга плода служат также некоторые материнские гормоны (к примеру, глюкокортикоиды), иммунные клетки и цитокины, которые способны проникать через плаценту (процесс, обычно называемый вертикальным переносом).
Основные этапы развития мозга человека завершаются еще до его рождения, во многом определяя его когнитивные и интеллектуальные способности в течение всей жизни. Решающее значение для психического здоровья человека имеют области мозга, обеспечивающие высшие когнитивные функции (префронтальная область коры, гиппокамп и подкорковые ядра, в частности, миндалевидное тело).
Хорошо известно, что развитие нервной системы является результатом взаимодействия генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды, посредством которых модулируются основные процессы нейрогенеза и кортикогенеза: пролиферация и миграция нейронов, спецификация морфологических и молекулярных фенотипов нейронов (рост дендритов, дендритных шипов и аксонов), цитоархитектоническое соединение определенных популяций нейронов, установление нейронных сетей и связей (рост аксонов и синаптогенез), устранение избыточных элементов («обрезка» аксонов, устранение избыточно продуцируемых шипов и синапсов, гибель клеток в процессе развития), пролиферация и дифференцировка глиальных клеток, миелинизация. Формирование нейронных цепей начинается на ранней стадии развития плода, претерпевает серию временных паттернов организации и демонстрирует пластичность на протяжении всей жизни человека. Интенсивность гистогенетических событий сильно варьирует в разные сроки беременности, во время которых развивающийся мозг характеризуется повышенной уязвимостью к воздействию неблагоприятных эндогенных и внешних факторов.
Физиологические процессы нейро- и кортикогенеза головного мозга плода. Последовательность развития и созревания нейронных систем головного мозга эмбриона/плода определяется закономерностями онтогенеза, однако во многом обусловлена этапностью становления функциональных систем. Первыми созревают структуры, которые должны подготовить плод к рождению, к жизни вне организма матери. В первую очередь это нейроны среднего мозга и ядра тройничного нерва (поддержание постоянства внутренней среды, регуляция обменных процессов, формирование сосательного рефлекса); далее — нейроны ретикулярной формации и двигательных ядер черепных нервов (координация важнейших рефлексов — дыхания, глотания, сосания). Рано созревают также нейроны вестибулярных ядер (к 6—7 мес внутриутробного развития вестибулярная система плода подобна таковой у взрослых). В дальнейшем довольно быстро развиваются нейроны ядер гипоталамуса и таламуса, обеспечивающие терморегуляцию. Полностью формируется древняя и старая кора мозга (палеокортекс, архикортекс), обеспечивающие обоняние, поддержание гомеостаза. И, наконец, происходит созревание нейронных сетей гиппокампа и лимбической коры — процесс, который начинается с конца эмбриогенеза и продолжается в постнатальном периоде. Лимбическая система организует и координирует эмоции и мотивации (пищевую, питьевую и прочие).
Развитие коры головного мозга у человека имеет особенности. Так, в период эмбриогенеза человека новая кора (неокортекс) закладывается раньше старой и древней коры, но последние развиваются быстрыми темпами и достигают максимальной площади и дифференцировки уже к середине эмбриогенеза, затем частично редуцируются.
Развитие коры больших полушарий и общее созревание головного мозга происходит асинхронно. Установлено, что морфологическое формирование коры заканчивается к 30-му дню постнатального развития, а функциональное созревание основных систем мозга — только к 7—12-му месяцу жизни (по некоторым данным, до 7 лет и более).
Формирование зачатка коры — корковой пластинки — начинается рано, с 6—7 нед беременности. Началом кортикогенеза считается возникновение первых делений клеток-предшественников, которые дают начало молодым постмитотическим нейронам и глиальным клеткам. Раньше всех образуются радиальные глиальные клетки, которые необходимы не только в качестве радиальных проводников для миграции нейронов, но и в качестве нервных стволовых клеток [5]. Первые постмитотические нейроны мигрируют от вентрикулярной зоны к пиальной поверхности развивающегося мозга между 6-й и 7-й неделями беременности (это источники нескольких популяций нейронов, в частности, клеток Кахаля—Ретциуса). Клетки, мигрировавшие в зону кортикальной пластинки раньше, занимают в ней более глубокое положение. Так, нейроны V и VI слоев дифференцируются на 6-м месяце беременности, а нейроны, образовавшиеся в более позднее время, образуют более поверхностные слои коры (II—IV). На самой поздней стадии в вентрикулярной зоне остается только слой эпендимальных клеток, выстилающих просвет желудочков мозга. В промежуточной зоне развиваются волокна, составляющие белое вещество полушарий.
В период с 8-й по 14-ю неделю преобладают три основных события: интенсивная пролиферация предшественников нейронов (нейробластов) в вентрикулярной и субвентрикулярной зонах, массивные волны миграции нейронов и развитие первых синапсов. Этот ранний биламинарный синаптогенез делает возможным формирование временных нейронных цепей. Принято считать, что такая ранняя спонтанная нервная активность играет важную роль в формировании нейронных связей в процессе развития [6].
Как только нейроны «оседают» в зоне кортикальной пластинки, начинается их дифференцировка, которая включает развитие характерных дендритных и аксональных ветвлений и дендритных шипов. Это длительный процесс, который, к примеру, в ассоциативных областях коры продолжается и на 3-й год постнатальной жизни [7].
После 14—15 нед беременности основными динамическими событиями на уровне клеток являются пролиферация и миграция преимущественно ассоциативных нейронов верхних слоев коры. Происходят последовательный рост аксонов, а также интенсивный синаптогенез между таламокортикальными аксонами и субкортикальными нейронами.
Клинически крайне важным считается период с 24-й по 32-ю неделю беременности. Эта стадия кортикогенеза характеризуется несколькими новыми чертами: начало гирификации (образование борозд и извилин), пик развития субкортикальной зоны (дополнительно за счет развития новых нервных волокон мозолистого тела и ассоциативных путей), начало формирования основных слоев коры головного мозга. Клинически и функционально наиболее значимым является формирование в корковой пластинке таламокортикальных синапсов [6], которые служат субстратом возникновения ранних вызванных потенциалов и корковых реакций на болевые раздражители. В этот период происходит постепенное прекращение пролиферации и миграции нейронов с постепенным исчезновением вентрикулярной и субвентрикулярной зоны. Астроциты и олигодендроциты продуцируются в больших количествах. Начальная дифференциация полей мозга позволяет различать первичные и ассоциативные области коры.
Так называемая агрегация — объединение постмиграционных нейронов в цитоархитектонические поля — представляет собой основное свойство развития мозга. К 6 мес у плода имеются все цитоархитектонические поля коры, свойственные мозгу взрослого человека. Однако построение нейронных цепей (модулей) — также очень длительный процесс, который претерпевает серию реорганизационных изменений и достигает «взрослой» организации в течение третьего десятилетия постнатальной жизни [8]. Важно помнить, что врастание и разрастание кортикальных аксональных путей начинается и является наиболее интенсивным во время перинатального периода. Удаление избыточно продуцируемых синапсов и дендритных шипов продолжается до молодого взрослого возраста [9].
Типы глиальных клеток, такие как астроциты и олигодендроциты, генерируются из нейроэпителиальных клеток-предшественников [10]. Радиальные глиальные клетки постепенно трансформируются в астроциты. Микроглиальные клетки предположительно имеют ненейрональное происхождение и довольно рано проникают в стенку мозга [11].
В более позднем периоде развития плода, с 33-й недели беременности и далее, тремя основными событиями кортикогенеза являются трансформация цитоархитектонических полей, постепенное уменьшение внеклеточного матрикса и экспансивный рост белого вещества. Белое вещество коры преимущественно увеличивается за счет интенсивного роста кортикокортикальных путей. В составе неокортекса четко наблюдается шестислойная структура, сопровождающаяся образованием вторичных извилин и борозд и начальным развитием асимметрии полушарий. Образование новых нейронов закончено (за исключением зубчатой извилины гиппокампа). Процесс миелинизации начинается в первичных областях коры мозга плода (первичной моторной, соматосенсорной коре и в ассоциативной теменной коре) незадолго до родов, однако внутрикортикальная миелинизация является поздней постнатальной стадией. Эта стадия развития функционально характеризуется установлением поведенческих состояний и паттернов сна и бодрствования, синхронизацией электроэнцефалограммы (ЭЭГ), вызванными и связанными с событиями потенциалами.
В сроки 37—40 нед беременности кора головного мозга плода остается незрелой, сохраняются остатки субкортикальной пластинки с многочисленными интерстициальными нейронами в белом веществе [12]. Ассоциативные пирамидные нейроны все еще имеют относительно немного дендритных шипов, а корковые интернейроны развиты недостаточно. Функциональные исследования показывают, что активные нейронные цепи существуют не только в первичных моторных и сенсорных областях коры, но и в областях коры, отвечающих за эмоции и социализацию.
Хотя мы не знаем, когда начинают развиваться функции памяти, следует отметить, что гиппокампальная область дифференцируется одной из первых уже в середине беременности. Развитие сложных корковых цепей (особенно кортикокортикальных связей) представляет собой основу для слаженного функционирования головного мозга.
Исследования развития головного мозга живого плода крайне затруднительны. Чаще всего применяются методы ультрасонографии, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Первые попытки ограничивались довольно грубым описанием серого и белого вещества в процессе кортикогенеза без учета промежуточных и переходных зон мозга, которые также динамически изменяются по мере прогрессирования беременности. Позже появились публикации, в которых описывались результаты сопоставления данных визуализации с результатами гистологического исследования ткани мозга.
В этом ключе интересны результаты исследований L. Vasung, C. Lepage и соавт. [13], которые смогли описать количественные данные в развитии головного мозга плода человека (такие, как объем, площадь поверхности и толщина переходных отделов мозга) путем сопоставления изображений МРТ с гистологическими срезами одного и того же мозга. Эти данные позволили изучить структурные и функциональные последствия перинатальных повреждений развивающегося мозга плода, а также показали его избирательную уязвимость в разные сроки беременности [14].
Авторами выявлено, что между 13-й и 25-й неделями гестации относительный объем пролиферативных (желудочковых и субвентрикулярных) компартментов2 значительно уменьшается за счет резкого снижения интенсивности пролиферации нейронов. Напротив, субкортикальная зона, содержащая синапсы и внеклеточный матрикс, продолжает расти в течение первых двух триместров, занимая до 45% конечного мозга и достигая своего максимального объема и толщины к 30-й неделе беременности. Этот максимум развития совпадает с периодом интенсивного роста длинных кортико-кортикальных волокон, которые постепенно врастают из субкортикальной зоны в кортикальную пластинку. Площадь поверхности кортикальной пластинки заметно увеличивается, особенно в течение последних недель пренатального развития. Это расширение формирующейся коры головного мозга у почти доношенного плода связано с развитием и трансформацией эмбриональных кортикальных «колонок» (нейронных модулей), дендритной дифференцировкой и врастанием аксонов.
Как показали МРТ-изображения, уже с 13 нед беременности четко определяются пять линейных компонентов стенки головного мозга:
— желудочковая зона и ганглиозное возвышение (ventricular zone, ganglionic eminence), которые состоят из плотного скопления пролиферирующих клеток. Эта герминогенная зона постепенно увеличивается и достигает максимальной толщины примерно к 22—23 нед гестации, а затем уменьшается до эпендимального слоя толщиной в одну клетку, что свидетельствует о прекращении нейрогенеза и переходе к гликогенезу [5];
— субвентрикулярная зона (subventricular zone) появляется за 1 нед до кортикальной пластинки [5]. В этой зоне также расположены плотные скопления интенсивно делящихся клеток. Однако если толщина желудочковой зоны уменьшается с середины беременности, толщина субвентрикулярной зоны продолжает увеличиваться [15]. Примерно с 11-й недели гестации в данной зоне дифференцируются внутренний слой (перивентрикулярные волокна) и внешний слой (содержит пролиферирующие предшественники нейронов). Внешний слой субвентрикулярной зоны — основной источник корковых нейронов после 25-й недели беременности;
— промежуточная зона (intermediate zone) — неоднородный слой, расположенный между пролиферативными и постмиграционными зонами, содержит мигрирующие клетки и топографически организованные волокна аксонов;
— субкортикальная зона (subplate compartment) — временная цитоархитектоническая структура, состоящая из внеклеточного матрикса, субкортикальных нейронов и формирующихся таламокортикальных и кортико-кортикальных волокон. Объем субкортикальной зоны увеличивается с 13 нед беременности, достигая максимума примерно к 30-й неделе в большинстве областей, занимая почти половину всего объема конечного мозга. Ее толщина к этому сроку почти в 4 раза превышает кортикальную пластинку. Такой интенсивный рост обусловлен интенсивным развитием «ожидающих» корковых афферентов (таламокортикальных волокон), которые перед окончательным перемещением в кору образуют в этой зоне временные синапсы, а также ростом ассоциативных и комиссуральных волокон [6];
— кортикальная пластинка (cortical plate) состоит из плотно упакованных постмиграционных клеток. Пик миграции нейронов определяется в сроке около 20 нед гестации, а далее они проходят несколько стадий развития, которые характеризуются ареальной, ламинарной и цитологической дифференцировкой (что примерно до 30 нед беременности характеризуется высокой интенсивностью сигнала T1 на МРТ). С 28 нед беременности в кортикальной пластинке начинает определяться VI слой с продолжающейся дифференцировкой дендритов (что приводит к снижению интенсивности сигнала T1 на МРТ). Исследование показало, что большую часть поверхности кортикальной пластинки в периоде нейрогенеза занимает лобная доля (около 34%), чуть меньше — теменная и височная доли (около 20%), при этом относительные площади поверхности шести основных сегментированных областей будущей коры в процессе развития остаются неизменными. Только через несколько месяцев после рождения кортикальная зона начинает напоминать кору взрослого человека по интенсивности сигнала на МРТ [16].
Кортикальная пластинка, как показано рядом авторов, занимает самый высокий процент конечного мозга (telencephalon) как в ранние периоды внутриутробного развитии (до 20 нед), так и в более поздние (после 30 нед). Рост объема кортикальной пластинки до 20 нед беременности в основном обусловлен интенсивной миграцией нейронов и увеличением их количества. В дальнейшем скорость миграции резко снижается, определяется лишь незначительное число поздних мигрирующих нейронов, особенно после 25 нед гестации [17]. Рост объема кортикальной зоны после 20 нед беременности объясняют ростом и развитием таламокортикальных волокон, которые перемещаются из субкортикальной зоны в корковую, после чего быстро ускоряется рост дендритов основных нейронов коры (в сроки 24—26 нед гестации) [6].
В течение последнего триместра беременности объем конечного мозга и площадь его поверхности значительно увеличиваются, особенно в лобной, теменной и височной областях. Этот прогрессивный рост происходит уже после того, как большинство нейронов мигрировали к своему конечному ламинарному расположению, и стали формироваться эмбриональные нейронные модули. Проведенные многими авторами исследования позволили объяснить данный процесс созреванием дендритов пирамидных нейронов (особенно быстрое после 26 нед беременности), развитием корково-корковых афферентных волокон и образованием нейроглии [5, 12]
Решающим фактором в морфогенезе коры плода в III триместре беременности является развитие белого вещества в области борозд и извилин мозга [12], уникальных для каждого человека. Первыми появляются глубокие извилины — сильвиева, теменно-затылочная и калькариновая, затем — центральная (примерно на 21-й неделе), далее образуются первичные (около 25 нед), вторичные (около 33 нед) и третичные (около 40 нед) борозды. Быстрое развитие извилин и борозд в позднем плодовом периоде совпадает с поистине взрывным развитием синапсов кортико-кортикальных волокон, что указывает на их возможную роль в этом процессе [18].
Влияние повреждающих факторов на нейро- и кортикогенез. Влияние повреждающих факторов в период активного роста и развития мозга плода (в том числе лекарственных препаратов) изучено плохо, что обусловлено этическими вопросами и сложностью идентификации патологических нарушений на субклеточном и молекулярном уровнях.
Наиболее изучено влияние цитокинов на развитие мозга плода. Цитокиновый ответ организма беременной на инфекцию оказывает прямое повреждающее воздействие на онтогенез мозга плода на всех этапах беременности [19]. Исследования у человека в основном были сосредоточены на изучении роли материнских уровней интерлейкина-6 (IL-6) как маркера пренатального воспалительного процесса. К примеру, исследование M. Rudolph и соавт. [20] показало, что высокие уровни материнского IL-6 в III триместре беременности значительно снижают объем рабочей памяти у детей. Известны также данные о повышении риска развития шизофрении и расстройств аутистического спектра у детей под влиянием бактериальной и вирусной инфекции у матери во время беременности [21, 22]. Ключевые наблюдения указывают на то, что повышенные уровни материнских цитокинов влияют на морфологию мозга и развитие функциональных связей, что приводит к задержке развития сенсорных и когнитивных процессов уже с момента рождения и позже [20].
Большое число исследований посвящено изучению влияния стрессовых факторов матери на развитие мозга плода. Отмечено, что воздействие повышенных концентраций материнских глюкокортикоидов оказывает длительное, часто зависящее от пола плода, влияние на структуру и функции мозга. Определение высоких уровней кортизола у беременных ассоциировалось с уменьшением объема префронтальной коры, гиппокампа, изменением объема миндалевидного тела, нарушением развития нейронных связей, более частым развитием аффективных симптомов и проблемами интернализации3 у девочек [23].
Кроме того, показано, что воздействие стресса на ранних этапах беременности стимулирует активность клеток микроглии — резидентных макрофагов ЦНС. Из-за своего фагоцитарного фенотипа микроглия играет важную роль в формировании, ремоделировании и сокращении синапсов в головном мозге [24]. Действительно, пренатальное применение кортикостерона в эксперименте увеличивало плотность микроглии в эмбриональном мозге и поддерживало их фагоцитарную активность [25]. Исследование новорожденных показало, что стресс увеличивает общее количество глиальных клеток в гиппокампе, в основном у девочек [26]. Повышенная активность и количество клеток микроглии неблагоприятно влияет на нейрогенез.
Интересные данные опубликованы E. Davis и соавт. [27]. В случае умеренного повышения уровня кортизола у матери в поздние сроки беременности отмечена бóльшая толщина коры головного мозга (особенно в лобных долях), с улучшением когнитивных функций у детей.
Эти результаты позволяют сделать вывод, что пренатальный стресс (выброс глюкокортикоидов) вызывает специфические для пола и области мозга изменения процессов нейрогенеза, что также зависит от срока беременности.
Помимо данных о влиянии материнских повреждающих факторов на нейрогенез, синаптогенез, рост аксонов и др. опубликованы исследованиях об их воздействии на фундаментальные процессы развития мозга плода, в частности, на количество и биодоступность нейротрансмиттеров. Основное возбуждающее вещество в ЦНС — глутамат, который действует через различные типы рецепторов (mGluR). Показано, к примеру, что пренатальный стресс приводит к снижению экспрессии рецепторов mGluR в гиппокампе и повышению в миндалевидном теле головного мозга, что является предиктором тревожных расстройств во взрослом возрасте [28].
Многие функции мозга, такие как контроль настроения, чувство насыщения, сон, температура тела и ноцицепция (болевые ощущения), в значительной степени зависят от состояния серотонинергической системы. Экспериментально показано, что пренатальные повреждения влияют на скорость синтеза серотонина, количество серотонин-положительных клеток и плотность его рецепторов в головном мозге потомства [29].
Важную роль в регуляции функций мозга (в том числе в процессах обучения и кратковременной памяти) играет холинергическая система, развитие которой в значительной мере подвержено влиянию материнских неблагоприятных факторов во время беременности. В частности, обнаруженная некоторыми авторами повышенная экспрессия ацетилхолина в гиппокампе у пренатально стрессированных крыс напрямую связана с гормональными нарушениями и поведенческими аномалиями у взрослых особей [30].
Недавние исследования указали на возможный новый механизм нарушений нейрокогнитивных функций и психических расстройств — материнский микрохимеризм [1], который подразумевает наличие материнских клеток в органах и тканях потомства.
Как показано, материнские микрохимерные клетки передаются вертикально от матери к плоду во время беременности и лактации. Эти клетки были обнаружены в головном мозге плода, у детей и даже в зрелом возрасте [31] и были идентифицированы как материнские иммунные клетки врожденного, адаптивного иммунного ответа. Приобретая фагоцитарный фенотип, аналогичный микроглиальным клеткам плода, они способны влиять на нейрогенез и развитие нейронов. Таким образом, материнские микрохимерные клетки обладают явным потенциалом модулировать развитие мозга плода, однако пока отсутствуют исследования точных физиологических механизмов и их роли в развивающемся головном мозге плода, а также в последующих нарушениях нейрокогнитивных функций и психических расстройств.
Очевидно, что многие процессы в развитии мозга (особенно на ранних сроках беременности) контролируются генетической программой. Однако особое значение в онтогенезе и последующей жизни человека имеют нейротрансмиттеры, активность которых подтверждена с удивительно ранних стадий кортикогенеза.
Исследования последних десятилетий показали, что ГАМК4-эргическая система играет важную роль в развитии ЦНС, влияя практически на все стадии нейрогенеза — пролиферацию предшественников нейронов, миграцию и дифференцировку нейронов, а также контролируя ранние паттерны нейрональной активности, способствуя формированию нейронных сетей. ГАМК — основной тормозной нейромедиатор в мозге взрослого человека — влияет на нейрональную активность и нейрогенез уже на пренатальной стадии развития [32], контролирует развитие нейронов посредством деполяризующих мембранных ответов при активации ионотропных рецепторов ГАМК.
Клетки развивающейся нервной системы реагируют на ГАМК с самых ранних фаз нейрогенеза плода, еще до начала синаптогенеза. Обнаружена довольно ранняя экспрессия рецепторов ГАМК с соответствующими ГАМКэргическими ответами, однако первоначально все же преобладает несинаптическая передача эндогенного ГАМК [33].
В различных исследованиях in vitro и in vivo также сообщается, что ГАМК является важным детерминантом миграции нейронов, действуя как хемоаттрактант [34]. Показано, что избирательное ингибирование рецепторов ГАМК in vivo вызывает тяжелые корковые мальформации [35], предполагая, что ГАМК-рецепторы обеспечивают стоп-сигнал для мигрирующих нейронов.
Различные исследования продемонстрировали, что ГАМК способствует разрастанию и разветвлению дендритов в нейронах неокортекса и гиппокампа. Этот стимулирующий эффект основан на деполяризующих ГАМКэргических ответах и последующих сигналах ионов Са2+ [36]. Ветвление дендритов ингибируется антагонистами ГАМК, указывая тем самым, что эндогенная ГАМК необходима для нормального образования нейронов и нейронных сетей.
Таким образом, многие исследования предоставили убедительные доказательства важной роли внесинаптической ГАМКэргической передачи сигналов во время раннего развития нейронов. Кроме того, было обнаружено, что вещества, воздействующие на ГАМКэргическую систему на таких ранних стадиях развития (в основном на внесинаптические процессы), нарушают правильное развитие ЦНС.
Известно, что противосудорожные препараты, воздействующие на механизмы ГАМК, могут приводить к дисплазии гиппокампа и неокортекса, по-видимому, из-за нарушения процессов пролиферации и радиальной миграции [37].
Пренатальное воздействие этанола, который, как предполагается, активирует рецепторы ГАМК [38], также приводит к снижению пролиферации и миграции корковых нейронов.
Глутамат. Основной возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга также играет важную роль в развитии ЦНС, включая пролиферацию, миграцию и выживание нейронов [39]. Недавние исследования показали, что рецепторы глутамата (в частности, подтип NMDAR — рецепторы N-метил-d-аспартата) экспрессируются в коре головного мозга плода со II триместра беременности, в период интенсивного нейрогенеза и синаптогенеза, функционально поддерживают клеточную активность и участвуют в развитии нейронов [40].
Как показали эксперименты, в поверхностных слоях развивающейся коры головного мозга уже на эмбриональных стадиях обнаруживаются субъединицы рецепторов тормозного нейротрансмиттера глицина [41]. Эксперименты in vitro продемонстрировали, что активация рецепторов глицина подавляет радиальную миграцию нейронов, повышает активность ГАМК-эргической сети в незрелом неокортексе [42].
Другие системы нейротрансмиттеров также влияют на миграцию нейронов. В частности, активация дофаминовых D1-рецепторов стимулирует, а D2 — препятствует тангенциальной миграции ГАМК-эргических нейронов [43]; подавление ацетилхолинэстеразы, специфичной для радиальных глиальных клеток мозга, ослабляет радиальную миграцию нейронов [44].
В последние годы опубликованы исследования, свидетельствующие о влиянии спонтанной нейрональной активности на развитие нервной системы плода. Показано, что спонтанная активность нейронов возникает уже с самых ранних стадий развития коры головного мозга плода, и ее нарушение является важным фактором последующих неврологических и психоневрологических заболеваний. В связи с этим разработаны новые терапевтические возможности для лечения этих заболеваний, а также возникли предпосылки к изучению последствий ранних фармакологических вмешательств на развитие нервной системы плода.
Апоптоз нейронов в настоящее время считается фундаментальным процессом в развивающемся мозге, поскольку определяет окончательный размер и организацию зрелых нейронных ансамблей и может напрямую влиять на структурное и функциональное развитие неокортекса [45]. Ряд экспериментов продемонстрировал, что апоптоз в значительной мере модифицируется электрической активностью нейронов. В частности, зависимость скорости апоптоза от электрической активности количественно определена в экспериментах с нейронами гиппокампа: выявлено, что неактивные нейроны в 10 раз чаще подвергаются апоптозу, чем нейроны со спонтанной, синхронной активностью [46].
Недавно показано, что подавление нейрональной активности некоторыми лекарственными средствами и веществами, к примеру этанолом или противосудорожными препаратами, вызывает чрезмерный апоптоз на раннем этапе развития неокортекса in vivo [47, 48].
Выявлено, что употребление этанола во время беременности, особенно в сроки начала синаптогенеза в коре головного мозга плода, резко снижает нейрональную активность и скорость миграции нейронов, вызывая апоптотическую нейродегенерацию, которая приводит к грубой структурной патологии головного мозга и разнообразным долгосрочным поведенческим, когнитивным или нейропсихическим расстройствам [49]. Помимо влияния на развивающиеся нейроны, этанол индуцирует апоптоз глиальных клеток, подавление дифференцировки и миграции астроцитов, что также лежит в основе нейротоксичности этанола [50].
Возникновение спонтанной нейрональной активности и ее влияние на различные события нейрогенеза также подтверждается клиническими исследованиями, которые продемонстрировали, что изменение активности незрелых нейронов может приводить к различным заболеваниям нервной системы.
Недавнее пилотное исследование недоношенных новорожденных, родившихся в сроки 26—33 нед беременности, показало, что некоторые препараты, часто применяемые в отделениях интенсивной терапии новорожденных (фентанил, фенобарбитал, теофиллин), изменяют спонтанную мозговую активность [51]. В связи с этим к возможности неблагоприятного воздействия таких веществ на развитие головного мозга следует относиться более внимательно.
Большинство анестетиков, как известно, также подавляет активность нейронов, действуя как антагонисты рецептора глутамата (N-Methyl d-Aspartate Receptor), ГАМК-миметики или блокаторы плотных щелевых контактов в головном мозге. Несколько исследований на животных показали, что эти препараты могут вызывать тяжелую нейродегенерацию в незрелом мозге. К примеру, воздействие изофлурана в клинически значимой концентрации приводит к широко распространенной нейродегенерации и апоптозу в коре головного мозга незрелых крыс и макак-резус [52]. Антагонист NMDA кетамин (20—50 мг/кг) и ГАМКэргический агонист мидазолам (9 мг/кг) индуцируют нейроапоптоз и снижают спонтанную активность нейронов примерно на 10%, эффект усиливается при комбинации этих препаратов [53]. Еще в одном исследовании показано, что применение N2O 50—75% в течение 6 ч не вызывало явной нейродегенерации у крыс, однако его комбинация с изофлураном приводила к значительному увеличению количества апоптотических нейронов в развивающемся мозге крыс [54].
Результаты исследований, посвященных влиянию анестетиков на развивающийся мозг плода, свидетельствуют, что нейроны мозга человека менее склонны к апоптозу, индуцированному данными препаратами. На культурах нервных стволовых клеток человека показано, что кетамин вызывал апоптоз нейронов только после длительного применения в течение 24 ч [55], а применение изофлурана в течение 4 ч не влияет на выживаемость нейронов в культурах нейронов человека [56].
Некоторые противосудорожные препараты, которые взаимодействуют с рецепторами ГАМК и глутамата и, следовательно, подавляют активность нейронов, также были ассоциированы с усилением апоптотической реакции у грызунов в раннем постнатальном периоде [47]. Показано, что противосудорожные препараты вигабатрин, вальпроат и ламотриджин могут вызывать тяжелые корковые пороки развития при воздействии на плод [57], как предполагается, вследствие нарушения миграции и дифференцировки нейронов. Исследования влияния таких препаратов, как фентобарбитал, вальпроат, ламотриджин и кармазепин, выявили снижение жизнеспособности нервных клеток человека [58], что может вызывать долгосрочные структурные, поведенческие и когнитивные дефекты, включая изменение массы мозга, трудности обучения, нарушения памяти, тревожные расстройства, сложности в социальном взаимодействии и другие нарушения.
Перечисленные исследования и понимание влияния ранней нейрональной активности на структурное и функциональное развитие неокортекса требуют крайне осторожного подхода к применению фармакологических препаратов, которые влияют на эти процессы с самых ранних стадий развития человека и в течение всего периода гестации.
Пренатальные гипоксические/ишемические состояния, а также внутриутробные инфекции также влияют на развитие коры головного мозга плода. Различные исследования продемонстрировали, что в незрелом мозге гипоксия и воспалительные процессы также вызывают длительные изменения спонтанной нейрональной активности, ухудшают выживаемость нейронов, способствуют развитию острой и хронической дисфункции нейронов [59].
Совсем недавно в зарубежных публикациях появился термин «нейроплацентология», постулирующий возможность плацентарного программирования нейропсихических нарушений и подчеркивающий роль плаценты в формировании мозга плода [60, 61]. Во многих исследованиях показана связь дисфункции плаценты с повреждением головного мозга плода, обусловленного не только нарушением газообмена и трофики, секрецией провоспалительных цитокинов, повреждением плацентарного барьера и т.д., но, что важнее, снижением или потерей регулирующей нейроэндокринной функции плаценты.
Понимание того, каким образом определенные плацентарные факторы влияют на развитие мозга плода и увеличивают риск более поздних психических и неврологических нарушений, позволит разработать новые стратегии лечения для сохранения физиологического развития и защиты мозга плода от дальнейшего повреждения, особенно в критические для мозга периоды наиболее интенсивного нейрогенеза.
Заключение
Проведенные в последние годы исследования пренатальных эндогенных и экзогенных повреждающих факторов свидетельствуют об их влиянии в разной степени на структурное и функциональное развитие мозга плода, последствия которого очень сложно прогнозировать.
Учитывая огромное количество биологически активных веществ, медиаторов, трансмиттеров и других субстанций, которые участвуют в процессе развития мозга плода и его последующем функционировании, а также их изменения в ответ на различные факторы материнского организма, неудивительно, что мы еще далеки от полного понимания физиологии нейрокогнитивных функций и расстройств деятельности мозга. Кроме того, маловероятно, что какой-то конкретный медиатор определяет однозначный благоприятный или неблагоприятный исход. Более вероятно, что различные медиаторы и другие нейроактивные вещества действуют как синергисты, модулируя развитие мозга и его последующее функционирование.
В связи с этим становится понятным вывод о необходимости крайне бережного и осмотрительного подхода к выбору лекарственных средств в течение всего периода формирования головного мозга плода, чтобы не нарушить тонкие механизмы нейрогенеза, синаптогенеза, дифференцировки, миграции и созревания нервных клеток, которые в разных отделах мозга происходят асинхронно. Особенно важен период, начиная с 20—22 нед беременности — начало перинатального периода, когда процессы нейрогенеза резко активируются и усложняются, а плод уже способен выжить в случае сверхраннего преждевременного рождения.
Конечным результатом сложной, адаптированной и правильно сформированной коммуникации нейронных сетей в развивающемся мозге является развитие уникальных для человека высших когнитивных функций, таких как память, способность к обучению, эмоции, возможность планирования, саморегуляция, социализация, а также речь [62]. Однако эти процессы довольно уязвимы и их повреждение во время развития мозга плода может быть основой неврологических и психоневрологических заболеваний в последующей жизни ребенка и взрослого.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.С. Сидорова, Н.А. Никитина
Сбор и обработка материала — Н.А. Никитина, М.Б. Агеев
Написание текста — Н.А. Никитина, А.Л. Унанян
Редактирование — И.С. Сидорова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — I.S. Sidorova, N.A. Nikitina
Data collection and processing — N.A. Nikitina, M.B. Ageev
Text writing — N.A. Nikitina, A.L. Unanyan
Editing — I.S. Sidorova
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1От лат. cognitio — познавание, познавательная способность.
2От англ. compartment — отделение, зона.
3От англ. internalization — усвоение элементов поведения, культуры.
4ГАМК — гамма-аминомасляная кислота.