В последние годы онкогематология достигла значительных успехов благодаря внедрению современных агрессивных методов лечения, опирающихся на использование метотрексата — антагониста фолиевой кислоты [6]. Выраженные побочные эффекты метотрексата требуют разнонаправленной защиты и поддержки пациентов, в том числе лечения негематологических осложнений c проявлениями в полости рта [4]. В протоколы сопроводительной терапии онкологических больных традиционно включают раздел, посвященный коррекции дисфункции саливации, однако, как показывает анализ публикаций, рекомендации для пациентов, получающих химиотерапию, не имеют достаточной доказательной базы, но повторяют таковые для пациентов, прошедших лучевую терапию в области головы и шеи и страдающих от дефицита слюны [4, 7].

Цель исследования — разработка схемы коррекции дисфункции саливации у детей и подростков на фоне противоопухолевой химиотерапии, включающей использование метотрексата.

Исследование выполнено в два этапа: на предварительном этапе определен характер изменений саливации на фоне назначения метотрексата в относительно низких и высоких дозах, на втором этапе изучена эффективность фармакологической коррекции выявленных ятрогенных изменений слюны в группе риска.

На первом этапе в поперечном исследовании участвовали 100 человек: 1) 44 пациента РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии на этапах химиотерапии острого лимфобластного лейкоза с применением низких доз метотрексата (44 эпизода); 2) 31 пациент РНПЦ, получающих противолейкозное лечение по протоколу ОЛЛ-МБ-2008, предусматривающему химиотерапию метотрексатом в высоких дозах (объем наблюдения составил 42 эпизода химиотерапии, в том числе 23 эпизода с оральным химиотерапевтическим мукозитом; 3) группа из 25 практически здоровых детей и подростков (все три группы имели сходные возрастные и гендерные характеристики).

На втором этапе в проспективном продольном контролируемом рандомизированном исследовании, одобренном этическим комитетом РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, участвовали 26 детей, получавших лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза или лимфомы по протоколам ALL-MB-2008, ALL-REZ BFM 2002; B-NHL-M 2010 и NHL-BFM 95, в течение 70 эпизодов химиотерапии с введением высокодозного метотрексата, 42 из которых были осложнены мукозитом. Для изучения возможности коррекции ятрогенной дисфункции саливации и снижения ее негативного эффекта на качество жизни 13 пациентам в 35 эпизодах химиотерапии с первого дня блока химиотерапии в течение 10 дней назначали ацетилцистеин внутрь в стандартных возрастных дозах; остальным 13 пациентам в 35 эпизодах аналогичной химиотерапии, составивших группу сравнения, ацетилцистеин не назначали; по прочим позициям протоколы сопроводительной терапии в группах не различались.

В каждом эпизоде наблюдения проводили клиническую оценку функции слюноотделения, изучали скорость нестимулированной саливации и относительную вязкость ротовой жидкости [2] (у детей и подростков, получавших химиотерапию, полную слюну собирали для анализа на 96-й час после введения метотрексата). На основании результатов опроса пациентов и/или наблюдения за ними регистрировали уровень качества жизни по 100-балльной шкале индекса, разработанной под руководством S. Lansky, где 100 баллов соответствует нормальной активности, 0 — минимальной [8].

Полученные результаты обработаны методами непараметрический статистики, с расчетом критерия согласия Пирсона ξ², отношения шансов OR и критерия U по Вилкоксону—Манну—Уитни; за критический уровень значимости при проверке статистических различий был принят р<0,05.

На первом этапе исследования в группе пациентов, получавших низкодозную химиотерапию, как и в группе здоровых лиц, жалоб и явных клинических признаков, соответствующих ксеростомии или сиалорее, отмечено не было. На фоне высокодозной химиотерапии в 85% случаев дети и подростки предъявляли жалобы на свою слюну: называли ее «невкусной», «густой», не глотали слюну из-за ее «тягучести», но пытались сплевывать или держали рот приоткрытым, чтобы слюна вытекала на салфетку или в подставленную емкость, для чего были вынуждены лежать на кровати вниз лицом; жалоб и клинических признаков, ассоциируемых с ксеростомией/гипосаливацией, ни в одном случае не было.

Измерение скорости саливации показало, что относительно низкие уровни скорости слюноотделения (<0,25 мл/мин [2]) в исследуемых группах встречались со статистически неразличимой частотой: в 21% эпизодов низкодозной химиотерапиии, в 11% эпизодов высокодозной химиотерапии и у 19% здоровых детей. Повышенная саливация (>0,6 мл/мин [2]) отмечена в 16% эпизодов низкодозной химиотерапии и в 20% эпизодов высокодозной химиотерапии, что чаще, чем в группе здоровых детей (в 10% случаев; OR=0,15 (0,03 до 0,76), ξ²=6,18; p<0,05 и OR=13,64 (2,62 до 70,91), ξ²=12,31; p<0,01 соответственно), при этом значимых различий между показателями в двух химиотерапевтических группах не было.

Показатели скорости саливации у лиц, получавших низкодозную химиотерапию метотрексатом, имели слабую тенденцию к росту без статистической значимости различий с аналогичными показателями у здоровых детей (табл. 1). На фоне высокодозной терапии метотрексатом скорость слюноотделения оказалась значительно выше (по медианным значениям — вдвое) в сравнении с параметрами, полученными на фоне низкодозной химиотерапии и у здоровых детей, при этом показатели скорости слюноотделения в эпизодах высокодозной химиотерапии, осложненных и не осложненных мукозитом, статистически не различались.

Измерение вязкости слюны обнаружило повышенные уровни показателя (> 4 отн. ед. [2]) для 26% образцов слюны, полученных при низкодозной химиотерапии, и для 71% образцов, полученных в эпизодах высокодозной химиотерапии; у здоровых лиц частота повышенной вязкости составила 5%. Статистический анализ позволяет утверждать, что на фоне назначения высокодозного метотрексата вязкость слюны повышается значительно чаще, чем в условиях низкодозной химиотерапии (OR=7,27 (2,67 до 19,84), ξ²=16,32; p<0,01) или у здоровых лиц (OR=7,5 (2,15 до 26,17), ξ²=11,07; p<0,01), при этом тенденция к росту частоты повышенной вязкости на фоне низкодозной химиотерапии в нашем материале статистически не подтверждается. Анализ рядов индивидуальных показателей, приведенный в табл. 1, показывает многократный рост уровня вязкости слюны на фоне высокодозного метотрексата вне зависимости от наличия или отсутствия мукозита.

Таким образом, основной мишенью сопроводительной терапии дисфункции саливации при химиотерапии детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями можно считать высокую вязкость нормального или повышенного объема слюны в эпизодах назначения высоких доз метотрексата.

На втором этапе исследования назначение ацетилцистеина позволило снизить частоту повышенной вязкости слюны в эпизодах высокодозной химиотерапии с 91% в группе сравнения до 21% (ξ²=34,24; p<0,01). На фоне применения ацетилцистеина жалоб от детей и/или их родителей ни на проблемы со слюной, ни на побочные эффекты ацетилцистеина не было. Из данных, приведенных в табл. 2, видно, что при приеме ацетилцистеина индивидуальные показатели вязкости слюны детей и подростков были значительно ниже (по медианным значениям — вчетверо), а показатели скорости слюноотделения выше, чем таковые в группе сравнения.

Улучшение характеристик саливации позитивно отразилось на самочувствии и поведении детей: поскольку качество и количество слюны не препятствовали ее автоматическому проглатыванию, частота эпизодов со значительно ограниченной активностью пациентов (≤60 баллов) при приеме ацетилцистеина составила 23% против 47% в группе сравнения (OR=0,34 (0,15 до 0,78), ξ²=6,8; p<0,01). Анализ индивидуальных показателей, приведенный в табл. 2, подтверждает, что назначение ацетилцистеина значительно улучшает качество жизни детей в периоды высокодозной химиотерапии, более явно — в отсутствие мукозита.

Таким образом, у детей и подростков, страдающих онкогематологическими заболеваниями, клинически значимые изменения параметров саливации ассоциируются с агрессивностью цитостатической химиотерапии и сопровождают от 70 до 90% эпизодов назначения высокодозного метотрексата. Вопреки распространенному суждению, дисфункция саливации в данной ситуации отражает не угнетение, но повышение активности деятельности слюнных желез, особенно ярко — в части секреции соединений, обеспечивающих вязкость слюны. Сложные механизмы регуляции саливации и ее нарушений требуют дальнейших исследований; предварительное объяснение описанных изменений саливации на фоне метотрексата можно искать как в особенностях физиологии слюнных желез, так и в особенностях гомеостаза у онкогематологических больных. Так, известно, что для слюнных желез характерны низкие темпы обновления клеточного состава [5], что, вероятно, обеспечивает их относительно высокую устойчивость к цитостатическим препаратам. Повышение вязкости секрета желез за счет повышения продукции муцинов в пульмонологии и оториноларингологии доказательно оценивается как защитная реакция организма на локальную интоксикацию биологической или химической природы [3, 10]; этот тезис, вероятно, может быть применен и к описанным выше изменениям деятельности слюнных желез при нагрузке метотрексатом, экскретируемым, как известно, и со слюной. С другой стороны, описанная ситуация может определяться системным дисбалансом вегетативной регуляции с повышением активности симпатической системы, ответственной за продукцию слюнных гликопротеидов, в связи с назначением метотрексата (при экспериментальном введении метотрексата у животных отмечен рост уровня катехоламинов в крови [9]).

Так или иначе, улучшение реологических свойств слюны у детей и подростков в периоды высокодозной противоопухолевой химиотерапии является важной практической задачей. Для снижения вязкости мокроты без повышения ее количества традиционно назначают ацетилцистеин — классический муколитический препарат, разрушающий структуру муцинов и не имеющий принципиальных противопоказаний к применению в детской онкогематологической практике [1]. Назначение ацетилцистеина в настоящем исследовании позволило, как и ожидалось, успешно контролировать вязкость слюны (отмеченный рост скорости саливации не укладывается в привычное представление о механизмах действия ацетилцистеина; нельзя исключить, что увеличение объема образца слюны, забираемого для исследования со дна полости рта, механически обеспечивалось снижением доли фиксированной слюны; кроме того, есть вероятность, что полученные результаты являются следствием менее изученных системных эффектов ацетилцистеина — его участия в антиоксидантной защите и регуляции секреторной функции желез [1]). Принимая ацетилцистеин, дети справлялись со слюной без специальных усилий, что положительно сказалось на качестве жизни в сложный период высокодозной химиотерапии.

Особенностями дисфункции саливации у детей и подростков, получающих химиотерапию онкогематологических заболеваний, является увеличение объема и вязкости слюны, при этом выраженное негативное клиническое значение имеет высокая вязкость слюны, осложняющая подавляющее большинство эпизодов применения высокодозного метотрексата. Ацетилцистеин, назначаемый в стандартных возрастных дозах внутрь в течение 10 дней от начала введения метотрексата, позволяет в значительной мере предупредить повышение вязкости слюны и минимизировать связанное с ним снижение качества жизни.