АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АТII — ангиотензин II

ГМК — гладкие мышечные клетки

ДАД — диастолическое АД

ДД — диастолическая дисфункция

ДХСН — диастолическая ХСН

ДЭ — дисфункция эндотелия

КДД — конечное диастолическое давление

С-ВНС — симпатическая часть вегетативной нервной системы

СД — сахарный диабет

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

ССС — сердечно-сосудистая система

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ХСН-СФВ — ХСН с сохраненной фракцией выброса

AGEs — конечные продукты гликирования

MMPs — матриксные металлопротеиназы

TGF-β — трансформирующий β-фактор роста

TIMPs — тканевые ингибиторы металлопротеиназ

TNF-α — α-фактор некроза опухоли

В течение более 30 лет формируется возрастающий интерес к роли жесткости артерий в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Обусловленная повышенной жесткостью сосудов отраженная волна является признанной детерминантой высокого артериального (АД) и пульсового давления [2]. Жесткость сосудистой стенки имеет тесную связь с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью и включает такие клинические исходы, как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт, деменция и хроническая почечная недостаточность (ХПН) [3—6]. В связи с тем что традиционные шкалы риска могут недооценивать возможность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, определение жесткости артерий имеет большую прогностическую ценность наряду с классическими факторами риска [2]. В некоторых исследованиях речь идет о том, что показатели сосудистого возраста более надежны, чем паспортный возраст, в прогнозировании неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) [7].

Связь ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) и жесткости сосудов. В исследованиях и литературных обзорах, опубликованных в последние годы, наметилась отчетливая тенденция к изучению роли жесткости сосудов в развитии ХСН-СФВ [8—10]. Изначально этот тип ХСН чаще назывался диастолической хронической сердечной недостаточностью (ДХСН). Тем самым подчеркивалось ее отличие от систолической ХСН (фракция выброса левого желудочка — ФВ ЛЖ<40%). Однако в связи с тем что диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ может также наблюдаться у пациентов с ХСН и низкой ФВ ЛЖ, этот термин постепенно был заменен на ХСН-СФВ [11, 12].

Распространенность ХСН-СФВ в мире неуклонно растет, и по некоторым данным достигает 74% среди всех больных с ХСН [13]. В этой группе заметно преобладают пожилые пациенты [14]. Одним из объяснений такого распределения может быть то, что в патогенезе ХСН-СФВ имеют значение изменения эластических свойств сердца и сосудов, которые прогрессируют с возрастом [15]. Изучение прогноза у больных с ХСН-СФВ свидетельствует в пользу того, что он может быть столь же неблагоприятным, как и при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ: за 3 года наблюдения среди них остаются в живых менее 60% [16]. Среди причин смерти таких пациентов обычны патологии, не связанные с сердечно-сосудистыми осложнениями, что поддерживает теорию о роли сопутствующих заболеваний в развитии ХСН-СФВ. Наибольшую роль среди них играют длительный анамнез артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), ХПН и ожирения [17]. Существуют данные, что у женщин риск развития ХСН-СФВ больше и они страдают этой патологией чаще в 2 раза, чем мужчины [18]. Это объясняется тем, что женщины способны отвечать на АГ развитием более выраженной концентрической гипертрофии ЛЖ, которая связана с жесткостью сосудистой стенки и ДД [15, 19, 20].

В случае изолированной ДХСН миокард в состоянии обеспечить адекватный метаболизм тканей, но для этого требуется большее конечное диастолическое давление (КДД) вследствие снижения податливости ЛЖ [21]. По причине того что группа больных с ДД ЛЖ очень гетерогенна по сопутствующей патологии, сложно сказать, какие конкретно клеточные и молекулярные механизмы ответственны за ее манифестацию [22, 23]. Однако не вызывает сомнения, что ДД ЛЖ проявляется нарушением активной релаксации в фазу изоволюметрического расслабления и снижением пассивной растяжимости миокарда [24]. Поэтому к основным факторам, способствующим развитию ДД ЛЖ, относят фиброз миокарда, его концентрическую гипертрофию, ишемию, а также возрастание посленагрузки при АГ [25, 26].

Несмотря на актуальность проблемы, существует пропасть между нашими знаниями о механизмах развития СН-СФВ и эффективном ее лечении [27]. Так, результаты метаанализа, проведенного D. Holland и соавт. [28] позволяют утверждать, что лечение больных с ДХСН имеет потенциал по улучшению толерантности к физической нагрузке, но не способно улучшить их прогноз.

Ожидается, что в течение ближайших 10 лет ХСН-СФВ станет ведущей причиной сердечной недостаточности. Увеличение числа таких больных обусловлено общим старением населения, совершенствованием методов диагностики и увеличением случаев СД и АГ [29]. Все эти положения подчеркивают своевременность изучения различных вариантов патогенеза ДД и поиска эффективной терапии.

Исследования, подтверждающие роль жесткости артерий в развитии ХСН-СФВ. Может показаться, что повышенное внимание к жесткости сосудов и нарушению функции сердца — веяние современной науки. Однако еще в XIX веке главным предметом исследований было изучение процессов старения ССС. Английский физиолог C. Roy утверждал, что «только у детей можно наблюдать эластичность артерий, достаточную для того, чтобы удовлетворять потребности организма» [30].

Проведенные исследования позволяют констатировать, что жесткость артерий, измеряемая с помощью неинвазивных методов, может служить маркером нарушенной диастолической функции ЛЖ [31]. Ригидная сосудистая стенка обнаруживалась у пациентов как с ДХСН, так и с бессимптомной ДД [32]. Увеличение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), которое отражает жесткость артерий, может запускать процессы ремоделирования миокарда ЛЖ и способствовать, таким образом, становлению ДД ЛЖ [33]. W. Abhayartna и соавт. [34] сообщают, что по мере увеличения СРПВ в аорте прогрессирует и ДД ЛЖ. Продемонстрировано, что увеличенная посленагрузка вследствие измененных эластических свойств артерий имеет большее значение в развитии ДХСН по сравнению с систолической ХСН [35]. Итоги некоторых исследований свидетельствуют, что резистентность сосудов больных с ДХСН не ограничивается только аортой, а затрагивает также периферические артерии [36]. Существуют указания на значительное увеличение сердечно-лодыжечного сосудистого индекса у лиц с патологией диастолы, а также его значительную связь с эхокардиографическими параметрами ДД ЛЖ. Кроме того, жесткость артерий способна приводить к ситуации, в которой повышаются КДД ЛЖ и давление в левом предсердии, приводя к дилатации его полости, что типично для ХСН-СФВ [37]. Доказано, что плохая растяжимость аорты играет роль в низкой толерантности к физической нагрузке у больных с ДХСН [38].

Следует помнить о том, что самый значимый предиктор жесткости артерий — пожилой возраст [39]. Однако степень изменения свойств артерий может увеличиваться в зависимости от наличия других факторов: АГ, курение, избыточное употребление поваренной соли, дислипидемия, СД, ожирение, высокий уровень маркеров системного воспаления, нейрогормональная активация [40—42].

Нормальная функция сосудов. Такое свойство, как приобретение жесткости, наиболее характерно для аорты и ее главных ветвей, которые имеют структурные и физиологические отличия от дистальных артерий и артериол. В нормально функционирующих центральных артериях главной функцией является способность демпфировать пульсирующий поток крови, продуцируемый в результате ритмической деятельности сердца. Для этого стенка таких сосудов богато снабжена коллагеном и эластином.

В итоге формируется артериальная пульсовая волна как результат наложения двух волн — прямой и отраженной. Прямая волна движется от сердца к периферии, а затем приобретает ретроградное направление на участках разветвления артерий и изменения их просвета.

Вклад отраженной волны в функционирование ССС зависит от амплитуды волны и момента возврата к аорте. В условиях сохраненной эластичности сосудов отраженная волна возвращается в аорту в начале диастолы, сглаживает колебания АД и поддерживает адекватный уровень диастолического АД (ДАД). Благодаря активной амортизирующей функции аорты минимизируется работа сердца. В фазу диастолы эластическая отдача центральных артерий детерминирует уровень коронарной перфузии. Таким образом, с одной стороны, уменьшается работа сердца, с другой, при этом обеспечивается достаточный уровень коронарного кровотока. Обратная волна важна для оптимального периферического кровообращения, поскольку происходят возврат энергии в аорту и ее аккумуляция в ней. В итоге на периферию передается меньше пульсативной энергии, что смягчает ее повреждающее действие на систему микроциркуляции [43—45].

Участие жестких сосудов в формировании ДД. В условиях повышенной жесткости артерий, например, в пожилом возрасте, аорта не растягивается при прохождении волны крови, и СРПВ увеличивается. Как следствие этого отраженная волна приходит в фазу поздней систолы. В дальнейшем происходит ее суммация с антеградной волной, и систолическое АД увеличивается (рис. 1) [46—48].

Механизмы жесткости сосудов.Роль волоконного состава и фенотипа гладких мышечных клеток (ГМК). Судя по обзору исследований относительно обсуждаемой темы связь ригидных артерий и ДД представляется уместной. Однако патогенез этого процесса столь же многогранен, как и связанная с ним патология диастолы. Ремоделирование артерий провоцируется широким спектром взаимосвязанных патофизиологических процессов, которые влияют на клеточные и неклеточные компоненты артериальной стенки. Они включают фиброз, гиперплазию интимы и медии, изменение соотношения коллаген/эластин, дисфункцию эндотелия (ДЭ) и кальцификацию [42].

На своем протяжении артерии имеют разный волоконный состав средней оболочки: в грудной аорте преобладает эластин, в более дистальных артериях — коллаген. Это объясняется различиями в их функциях [53]. Эластин образует фенестрированную сеть параллельно расположенных волокон, каждый слой которой связан с коллагеновыми фибриллами и слоем циркулярно ориентированных ГМК [54]. Механические свойства артериальной стенки зависят от соотношения этих белков внеклеточного матрикса. В норме существует высоко контролируемая регуляция между синтезом и распадом этих молекул c помощью матриксных металлопротеиназ (MMPs) [55]. С увеличением возраста эластический слой повреждается под действием циклического напряжения при каждом сердцебиении, и в нем образуются надрывы [42]. Этот процесс деградации является одним из наиболее характерных в старении сосудов и приобретении ими большей ригидности [56]. При этом эластин не замещается, так как его экспрессия секреторными ГМК происходит преимущественно в неонатальном периоде [57].В то же время продукция коллагена продолжается, что сдвигает соотношение этих молекул в сторону последнего и более жесткого. Дополнительно увеличивается количество депозитов кальция в эластическом слое мышечной оболочки, что достоверно связано с жесткостью артерий [56, 58].

В ситуации, когда сосуды подвергаются иммунологическому стрессу, клетки воспаления продуцируют целый ряд MMPs, ответственных за разрушение волоконного каркаса в их стенке. Наблюдается связь между высоким содержанием MMPs в плазме и низкой эластичностью артерий по данным СРПВ [59]. В опытах на экспериментальных животных показано, что у мышей со значительным ремоделированием артерий происходит активная экспрессия MMP-2 и MMP-9 [60]. Кроме того, возможно снижение экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) [54].

Существенный вклад в регуляцию сосудистой функции вносят ГМК. Для выполнения этой роли они должны иметь сократительный фенотип. Однако исследования показывают, что определенная доля ГМК средней оболочки под влиянием стрессовых факторов способна изменять свой фенотип и приобретать способность к синтезу и миграции. После повреждения интимы эндотелиальные клетки, тромбоциты и клетки воспаления выделяют цитокины и факторы роста, которые вызывают множество эффектов, в том числе изменение фенотипа ГМК с контрактильного на синтетический, а также их пролиферацию [61]. За счет того что ГМК, обладающие синтетическим фенотипом, продуцируют эластолитические MMPs, становятся возможными их миграция в субэндотелий и накопление в интиме коллагена и протеогликанов [42]. Одновременно с этим вследствие апоптоза снижается число ГМК в медии [56]. Как приобретение нового фенотипа ГМК, так и деградация внеклеточного матрикса приводят к более интенсивному процессу кальцификации в артериальной стенке. В настоящее время она рассматривается как следствие дисбаланса между ферментами, активирующими и препятствующими этому процессу [42]. Все это способствует увеличению толщины и ригидности артерий [43].

Роль ДЭ. ДЭ и жесткость артериальной стенки представляют собой два взаимосвязанных аспекта в сосудистой патологии.

В пользу этого свидетельствует то, что препараты, активно влияющие на ДЭ (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ), успешно снижают ригидность сосудов [62].

Влияние эндотелиальных клеток на эластичность артерий опосредовано образованием в них вазоактивных медиаторов, изменяющих напряжение ГМК [63]. Существует мнение, что нарушение функции эндотелия и жесткость артерий имеют не только причинно-следственную связь, но и формируют порочный круг, усугубляя друг друга [64]. Снижение доступности NO имеет несколько этиологий, включая дефицит субстрата (аргинина) или кофактора (тетрагидробиоптерина), окисление глутатиона. В дополнение к вазоактивному эффекту NO регулирует активность матриксных трансглутаминаз [65]. Потеря контроля над этим ферментом неблагоприятна, так как усугубляет жесткость сосудов [66].

Последние исследования посвящены роли аргиназы в развитии ремоделирования сосудов. Представляется, что эта находка может стать многообещающей точкой приложения современной терапии. Субстратом этого фермента является L-аргинин, который метаболизируется в эндотелиальных клетках с помощью NO-синтазы с образованием оксида азота. Две изоформы аргиназы обнаружены в ГМК сосудов и в эндотелии. Изучение свойств этого фермента в лаборатории позволило выявить, что факторы роста и циклический гемодинамический стресс, испытываемые сосудистой стенкой, являются его потенциальными индукторами. Этот же эффект доказан у интерлейкинов (IL) 4 и 13. Активность аргиназы также положительно коррелировала с увеличением толщины интимы. Широкий круг факторов, провоцирующих патологию эндотелия, способны стимулировать активность или экспрессию эндотелиальной аргиназы, в том числе медиаторы воспаления. Наблюдения за функционированием аргиназы и NO-синтазы выявило их конкуренцию за L-аргинин. По этой причине основу роли аргиназы в развитии ДЭ составляет как свойственное этому ферменту профибротическое действие, так и уменьшение генерации NO, который считается ингибитором синтеза коллагена и изменения фенотипа ГМК на синтетический [67].

Роль трансформирующего β-фактора роста (TGF-β). В современной концепции жесткости артерий значительное место занимает представление о роли TGF-β. Эта молекула отказывает плейотропное влияние на ССС, регулируя рост клеток, фиброз и воспаление. В течение долгого времени считалось, что это один из основных регуляторов внеклеточного матрикса. В сосудистых ГМК, эндотелиоцитах и фибробластах TGF-β увеличивает синтез коллагена и фибронектина. Кроме того, он снижает уровень коллагеназы и стимулирует экспрессию TIMPs, что находит отражение в торможении деградации внеклеточного матрикса и избыточном накоплении его компонентов. В то же время TGF-β сам является медиатором сосудистого фиброза, вызванного механическим стрессом, ангиотензином II (АТII), высоким уровнем гликемии, конечными продуктами гликирования белков [68]. Обнаружено ассоциированное с возрастом повышение активности TGF-β и компонентов его сигнального пути в аорте [69].

Обсуждается роль кальпаина в регуляции активности MMP-2 в ГМК сосудов и влияние таким образом на ассоциированные с возрастом накопление кальция и фиброз аорты. Это происходит при активации кальпаином-1 MMP-2 с последующим увеличением продукции коллагена I и III типов и кальцификацией сосудов. В дополнение к этому кальпаин-1 индуцирует сигнальный путь TGF-β/Smad, деградацию эластина и подавляет экспрессию ингибиторов кальцификации [70].

Значение воспаления. Современные исследования осветили роль воспаления в патогенезе жесткости артерий. Последняя связана с высокой активностью АТII, что приводит к увеличению активности NADPH-оксидазы, снижению доступности NO, продукции активных форм кислорода. Кроме того, АТII активирует MMPs, участвующие в деградации предшественника TGF-β и образовании его активной формы. АТII также повышает активность моноцитарного хемотаксического протеина, α-фактора некроза опухоли (TNF-α), IL-1, IL-17, IL-6.

Провоспалительные цитокины стимулируют локальную продукцию С-реактивного белка ГМК. Эта молекула играет важную роль в инициации процессов воспаления в стенке сосуда и ДЭ. Окислительный стресс также является важным механизмом жесткости артерий, влияя на местное воспаление и увеличивая пролиферацию клеток [41].

Существует множество клинических примеров, демонстрирующих связь воспаления и жестких сосудов, а также то, что снижение уровня воспаления улучшает состояние сосудистой стенки. Следует отметить, что у пациентов с ревматоидным артритом высокая СРПВ успешно снижалась после применения антагонистов TNF-α [71]. Более того, в последних обзорах наблюдается тенденция к обсуждению новой парадигмы ХСН-СФВ как реакции на системное воспаление, вызванное вкладом характерных для этой патологии сопутствующих заболеваний [72].

Роль альдостерона. Известно участие альдостерона в процессах гипертрофии и фиброза миокарда и сосудистой стенки. Это связано с его способностью увеличивать экспрессию генов фиброгенных факторов роста (например, TGF-β), стимулировать синтез коллагена III и IV типов и накопление других компонентов внеклеточного матрикса. Наряду с этим альдостерон посредством блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиальных клеток к образованному NO способствует ДЭ. Он также потенцирует нежелательные последствия гиперактивации симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС), увеличивая захват катехоламинов клетками-мишенями [73]. Посредством активации минералокортикоидных рецепторов альдостерон может стимулировать процессы воспаления и фиброза в стенке сосудов. По этой причине ожидаемым оказывается то, что применение спиронолактона снижает жесткость сосудов и замедляет механизмы, ответственные за их возрастные изменения [74].

Значение конечных продуктов гликирования. Аккумуляция конечных продуктов гликирования (AGEs) в тканях и органах является частью нормальных процессов старения и ускоряется в условиях гипергликемии [75]. Предполагается, что AGEs способствуют повышению жесткости миокарда путем формирования поперечных сшивок между коллагеновыми и эластическими волокнами, воспаления и окислительного стресса [76]. Формирование поперечных сшивок между волокнами коллагена способствует увеличению общего количества коллагена в артериальной стенке путем замедления его деградации [54].

Существует мнение, что фиброз миокарда и гипертрофия кардиомиоцитов у пожилых больных с ХСН скорее являются следствием образования внесердечных AGEs. В подтверждение этому обнаруживается корреляция между концентрацией AGEs в плазме и ДД и отсутствие связи между последней и миокардиальными AGEs. Это предполагает роль экстракардиальных AGEs в развитии ДД у пожилых. В данном случае местом аккумуляции AGEs могут быть сосуды, что вызовет снижение их податливости [77].

Вместе с тем расширяются наши представления о том, что стимуляция воспаления AGEs способствует образованию свободных радикалов кислорода, цитокинов и факторов роста, которые увеличивают жесткость артерий посредством активации MMPs, развития ДЭ, увеличения тонуса ГМК и инициируют атеросклероз (рис. 3) [55].

Перспективы лечения жесткости артерий. Представляется привлекательной идея применения терапии, направленной на модификацию жесткости артерий с целью воздействия на прогноз и качество жизни пациентов с ДХСН.

Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет профибротическую роль в ремоделировании сосудов, предполагается, что блокада этого пути вносит вклад в снижение ригидности артерий независимо от антигипертензивного эффекта [42].

Известно, что ангиотензин активирует трансформирующий фактор роста, который оказывает мощное профибротическое действие. Поэтому применение ингибиторов АПФ остается особенно важным в профилактике фиброза миокарда и сосудов.

В экспериментах получены убедительные данные об антифибротическом действии практически всех известных ингибиторов АПФ. При лечении больного АГ с ДХСН необходимо помнить о том, что это пациенты относятся к группе высокого риска, следовательно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Одной из рациональных и эффективных выступает комбинация амлодипина и лизиноприла (экватор). По данным завершившегося исследования ДИРИЖЕР, применение фиксированной комбинации у пациентов с ДХСН и метаболическим синдромом улучшало параметры, косвенно свидетельствующие о развитии фиброза ЛЖ и левого предсердия. Так, на фоне применения экватора уменьшалась гипертрофия ЛЖ, уменьшался объем левого предсердия и снижалось отношение пика Е к пику Еm, что расценивается как важный показатель нарушения диастолы.

Кроме того, перспективным для улучшения эластичных свойств сосудов является использование препарата алагебриум — разрушителя поперечных сшивок в конечных продуктах гликирования белков [78]. В одном из исследований применение алагебриума привело к значительному увеличению податливости артерий и снижению СРПВ. Лечение им пациентов с ХСН-СФВ выражалось в уменьшении массы миокарда ЛЖ, улучшении диастолического наполнения и качества жизни [79].

Другая стратегия — предупреждение деградации эластина путем воздействия на контролирующие этот процесс ферменты. Показано, что применение TIMPs на биологических моделях способствует сохранению эластина. Кроме того, ингибирование кальпаина блокирует зависимую от ATII активацию ММР-2 в культуре ГМК и может предотвращать жесткость артерий [54].

Фармакологическая блокада пути TGF-β/Smad также рассматривается в качестве перспективной антифибротической терапии [6]. По причине того, что изменение фенотипа ГМК играет важную роль в ремоделировании сосудов, можно ожидать смещение направления лечения в сторону и этого механизма [42].

Остается актуальной тема раннего определения факторов риска ремоделирования сосудов и последующей модификации образа жизни [80]. Например, продемонстрировано, что аэробная нагрузка у пожилых с СД 2-го типа, АГ и гиперхолестеринемией приводит к улучшению эластичности сосудов [81].

Заключение. Клинический опыт и проведенные исследования позволяют сделать предположение, что жесткие артерии могут рассматриваться в качестве аналога ДД ЛЖ, а также что эти состояния имеют общие факторы риска. Однако остается открытым вопрос, действительно ли жесткость артерий — предиктор ДД, или же эти два состояния — следствие нормальных процессов старения. Подводя итоги, следует подчеркнуть, что простые неинвазивные методы оценки жесткости сосудов позволяют предполагать увеличение давления наполнения ЛЖ и нарушения диастолы до их клинической манифестации, особенно у здоровых людей. Поскольку сниженная податливость артерий представляется потенциально модифицируемой, следует рассматривать это состояние как возможную мишень эффективной терапии у пациентов с ХСН-СФВ.