АНС — астено-невротический синдром

ДЭ — дисциркуляторная энцефалопатия

КН — когнитивные нарушения

ЛКН — легкие когнитивные нарушения

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МДА — малоновый диальдегид

ПОЛ — перекисное окисление липидов

УКН — умеренные когнитивные нарушения

HAМ-Ф — шкала Гамильтона для оценки тревоги

ХИМ — хроническая ишемия мозга

Астения — психопатологическое состояние, характеризующееся слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, нарушениями сна с неустойчивостью настроения. Подобное состояние часто встречается у пожилых пациентов. Помимо субъективных жалоб на головные боли, ощущение тяжести в голове, колебание артериального давления, головокружение, у пожилых пациентов часто выявляются когнитивные нарушения (КН) в виде жалоб на забывчивость, трудности быстрого припоминания и концентрации внимания. Общеизвестно, что астения — это полиморфный синдром, который является «базовым» по отношению ко многим другим расстройствам. Неврологи на основании этих жалоб пожилых пациентов часто гипердиагностируют КН от умеренных когнитивных вплоть до деменции, а терапевты часто интерпретируют эти жалобы или как физиологические проявления старения, не требующие терапевтического вмешательства, или как признаки сосудистых заболеваний головного мозга с астено-невротическим синдромом (АНС).

Клиническая практика показывает, что именно астено-невротические расстройства являются одной из самых частых причин повторных обращений пожилых пациентов к врачу, так как длительные проявления физической и психической астении существенно ухудшают качество жизни [1, 2]. При подробном анализе жалоб этих пациентов становится очевидно, что ключевой признак — быстрая утомляемость, которая может проявляться в разных сферах: в когнитивной (снижение концентрации активного внимания, неспособность к интеллектуальному усилию, ослабление умственной работоспособности), в аффективной (эмоциональная лабильность, чередование эпизодов раздражительности, тревожности и угнетенности, низкий порог фрустрации, ангедония), в физической (быстро наступающее чувство физического истощения, слабости, упадка сил, разбитости). Довольно часто астенические расстройства могут быть проявлением и собственно невротических состояний.

Давно отмечено, что невротические расстройства присутствуют у 60% пожилых [3]. У психиатров существует мнение, что в России «АНС» — это лишь один из способов легальной подмены психиатрического диагноза рубрики «F», который соответственно должен лечить психиатр или психотерапевт, на междисциплинарный (в первую очередь, неврологический) термин, который может лечить и невролог, и терапевт, и как показывает практика, — чем угодно. В психическом статусе имеется сочетание астенических расстройств с явлениями тугоподвижности мышления, нарастанием психической истощаемости, легкими когнитивными нарушениями (ЛКН).

Совокупность этих признаков часто трактуется неврологами и терапевтами как сосудистый психоорганический синдром. Диагностика «сосудистой», в первую очередь атеросклеротической, природы АНС не вызывает больших сомнений при наличии в анамнезе частых дисциркуляторных эпизодов, гипертонических кризов, эпизодов транзиторной ишемии мозга или острых нарушений мозгового кровообращения. В старших возрастных группах астено-невротические расстройства обнаруживаются в структуре проявлений сосудисто-мозговых заболеваний в 24,4% случаев [4, 5]. Помимо этого, общеизвестно, что более 45% случаев астении имеют органическую природу (эндокринную, неврологическую, гематологическую, инфекционную, неопластическую), а среди лиц пожилого возраста эта доля возрастает в разы в связи с наличием нескольких сочетанно протекающих заболеваний. В отличие от физиологической утомляемости, астеническое состояние органического генеза является патологией и для него характерно то, что, появляясь постепенно, оно протекает месяцы и годы, пациент не восстанавливается после отдыха и нуждается в медицинской помощи.

Основные группы препаратов, обладающих антиастеническими свойствами, широко известны; это антидепрессанты (флуоксетин, милнаципран), анксиолитики (грандаксин, афабазол, стрезам), психостимуляторы (сиднокарб, сиднофен, кофеин), адаптогены (родиола розовая, женьшень, элеутерококк, аралия, астрагал, золототысячник, эхинацея пурпурная, мумие, цыгапан, пантокрин), ноотропы (пирацетам, препараты γ-аминомасляной кислоты, фенотропил, ладастен, энерион, нобен), витамины, антиоксиданты, нейроангиопротекторы и другие препараты, улучшающие функцию митохондрий (янтарная кислота, эмоксипин, мексидол) и т.д. Не менее важно при выборе препаратов для лечения пациентов пожилого и старческого возраста с астеническими нарушениями органического генеза учитывать факторы, которые ограничивают применение этих противоастенических средств. Так, антидепрессанты у пожилых увеличивают риск возникновения побочных явлений, обусловливают необходимость длительной терапии и дают отсроченный эффект лечения. Анксиолитики способствуют риску усиления слабости, сонливости, утомляемости, возможно возникновение привыкания. Длительный прием пожилыми больными транквилизаторов или анксиолитиков, как известно, осложняется усугублением расстройств внимания и мнестических функций. Гиперседация, вызываемая этими препаратами, усиливает вялость, что также ухудшает состояние больных, и, кроме того, миорелаксантные свойства транквилизаторов увеличивают риск падений пожилых и стариков. Использование психостимуляторов крайне нежелательно в связи с возможностью злоупотребления, а адаптогены оказывают недостаточное стимулирующее действие, увеличивают риск нарушения суточных биоритмов и развивают бессонницу. Витамины могут привести к появлению различных аллергических реакций, гипервитаминоза. На практике чаще всего выбор делается в пользу сочетания ноотропных препаратов с анксиолитиками. Однако применение этих лекарственных средств у пациентов пожилого возраста может также сопровождаться рядом нежелательных явлений. Ноотропы нередко вызывают еще большее усиление явлений раздражительной слабости и нарушение сна. Важно учитывать и то, что выбор препаратов, действующих на центральную нервную систему, может давать и неожиданно более сильный эффект при обычных концентрациях в крови, а седативные и снотворные лекарственные средства действуют у пожилых более длительно и могут чаще угнетать функцию дыхания [6, 7].

Таким образом, даже этот вид психофармакотерапии астенических расстройств не очень соответствует задачам эффективного и безопасного лечения в пожилом и старческом возрасте. Характеризуя проблемы медикаментозной терапии в пожилом и старческом возрасте, очень важно при подборе лекарственного препарата уделить внимание и таким проблемам, как необходимость назначений более одного лекарственного препарата в связи с наличием нескольких заболеваний; необходимость длительного применения лекарственных препаратов в связи с хроническим течением многих заболеваний; нарушение фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных препаратов на фоне возрастных изменений органов и систем, а также имеющейся патологии; недостаточное или неправильное выполнение пациентом предписанного режима медикаментозной терапии [6, 7].

По мнению некоторых специалистов, у больных данной категории астеническое расстройство также можно рассматривать как признак истощения энергетических резервов организма, а симптомы астении — как сигнал о потребности в снижении активности в целях сохранения жизнедеятельности системы [8].

В последние годы значительно расширился арсенал лекарственных средств для лечения пожилых пациентов. К наиболее часто используемым относятся препараты антиоксидантного действия (например, этилметилгидроксипиридин сукцинат) на примере антиоксиданта и антигипоксанта мексидол, обладающего также анксиолитическими, транквилизирующими и вегетотропными свойствами [9—11]. Установлено, что, не обладая прямым сродством к бензодиазепиновым и ГАМК А-рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию, и обладает способностью потенцировать специфическое действие противосудорожных, анксиолитических и транквилизирующих средств [9—11]. Такие фармакологические эффекты препарата мексидол, как антиоксидантный и антигипоксантный, нейропротекторный, ноотропный, транквилизирующий, анксиолитический и вегетонормализующий, позволяют рассматривать его как патогенетически обоснованное средство в комплексной терапии различных типов астенических, тревожных нарушений и КН. Существенными преимуществами мексидола являются его малая токсичность и большая широта терапевтического действия. Препарат практически не дает побочных эффектов, характерных для психотропных и нейропротекторных средств, в частности не оказывает седативного, миорелаксантного, стимулирующего, эйфоризирующего действия [10]. Применение одного нейропротективного препарата, обладающего несколькими механизмами действия и, что не менее важно, с минимальным количеством побочных эффектов, крайне актуально при лечении пожилых пациентов [11].

Задачами исследования являлись следующие: 1) оценка фармакодинамики антиоксидантного препарата мексидол (действующее вещество — этилметилгидроксипиридин сукцинат) на оксидантно-антиоксидантный потенциал липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пожилых пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ); 2) оценка влияния препарата мексидол на астеническую, тревожную симптоматику и когнитивные функции нейродинамического типа у пожилых пациентов с АНС на фоне ХИМ (дисциркуляторной энцефалопатией — ДЭ 1—2-й степени).

Открытое, несравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности препарата мексидол у пожилых пациентов с ДЭ 1—2-й степени. Обобщен опыт применения мексидола по схеме: курс из 15 инъекций 1 раз/сутки 5 мл (250 мг) внутримышечно в течение 15 дней с переходом на прием по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в день общей длительностью до 60 дней. Обследуемые — 30 пожилых женщин (средний возраст 66,7 года), обратившихся за лечением к неврологу. Все пациентки имели диагноз ДЭ 1—2-й степени, который был установлен в соответствии с классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга, разработанной НИИ неврологии РАМН (Шмидт Е.В., Максудов Г.А., Коган В.М., 1985). По международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) заболевание рассматриваемых больных квалифицируется как «Другие уточненные поражения сосудов мозга с гипертензией» (рубрика I 67.8). Подтверждение или установление диагноза проводили по результатам стандартизированного клинического неврологического обследования, а также анализа лабораторных данных (общий анализ мочи и крови, биохимическое исследование крови 3-месячной давности от начала исследования) и инструментальных исследований (ультразвуковая допплерография сонных артерий и магнитно-резонансная томография головного мозга), представленных в амбулаторной карте пациентов. Согласно классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга, разработанной НИИ неврологии РАМН, клинически ДЭ 1-й степени проявляется субъективными церебральными жалобами (головная боль, шум, несистемное головокружение и т.д.), астено-невротическими жалобами (раздражительная слабость, эмоциональная неустойчивость на фоне тревожно-депрессивных черт). При специальном обследовании выявляются ЛКН нейродинамического типа: замедление и инертность интеллектуальной деятельности, истощаемость, колебания внимания, уменьшение объема оперативной памяти. В неврологическом статусе отмечается микроочаговая симптоматика (анизорефлексия, недостаточность конвергенции, негрубые рефлексы орального автоматизма, снижение устойчивости при выполнении координационных проб и т.д.). При ДЭ 2-й степени при некотором уменьшении выраженности субъективных жалоб усугубляются астенические, эмоциональные и познавательные расстройства. КН достигают стадии умеренных нарушений (УКН) на этой стадии, кроме нейродинамических расстройств, появляются дизрегуляторные (снижаются контроль, способность планировать, нарушаются выполнения задания, уже не ограниченных рамками времени и т.д.). В неврологическом статусе выявляются отдельные экстрапирамидные нарушения, неполный псевдобульбарный синдром, дисфункция черепных нервов (чаще VII и XII пар по центральному типу) и др.

В структуре жалоб на момент обращения данных 30 пациенток доминировали астенические, тревожные и когнитивные симптомы нейродинамического типа, такие как замедление и инертность интеллектуальной деятельности, истощаемость, колебания внимания, уменьшение объема оперативной памяти.

От всех пациенток получено информированное согласие на участие в исследовании, включая проведение биохимических анализов крови. Оценку выраженности данных симптомов проводили на 1, 15 и 60-й дни терапии в сравнении с нормативными показателями с использованием следующих шкал и тестов: изучение нейродинамических когнитивных функций — таблицы Шульте (исследование скорости обработки информации, концентрации внимания, норма выполнения 40—50 с); тест Векслера (символьно-цифровое сочетание) — исследование скорости обработки информации, зрительно-моторной координации и избирательного внимания при норме 40 с и более, от 40—35 с — соответствует ЛКН; меньше 35 с — соответствуют УКН. Тревожные расстройства оценивали по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAМ-Ф), критерии оценки: 6 баллов и меньше — норма; 7—13 баллов — возможные тревожные расстройства; 14—20 баллов — тревога; 21—28 баллов — симптоматическая тревога; более 29 баллов — выраженная тревога. Астенические расстройства оценивали по шкале субъективной оценки астении (MFI-20). Показатели астении оценивали по 5 подшкалам: общая астения (норма до 12); физическая астения (норма до 12); снижение активности (норма до 12); снижение мотивации (норма до 12); психическая астения (норма до 12).

Эффективность лечения оценивали по шкале глобального клинического воздействия—улучшения (CGI-I) после лечения (оценка субъективного мнения врача-исследователя с мнением: очень хорошее улучшение; хорошее улучшение; минимальные улучшения; нет изменений; минимальное ухудшение). Оценку эффективности лечения по шкале общего впечатления пациента проводили по градациям: резко улучшилось с момента исследования; улучшилось с момента начала исследования; улучшилось незначительно с момента начала исследования; мало изменилось с момента начала исследования. Регистрировали побочные эффекты.

Критериями исключения являлись лечение препаратами, влияющими на функции центральной нервной системы в течение 4 нед, предшествующих началу терапии мексидолом; нестабильные сопутствующие заболевания, требующие лечения изменяющимися дозировками лекарств; проявление депрессии (оценка по шкале депрессии Гамильтона >7 баллов); проявление деменции (оценка по шкале MMSE <24 баллов); наличие признаков хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости. Биохимический фрагмент по исследованию влияния мексидола на оксидантно-антиоксидантный потенциал ЛПНП: забор крови для биохимических исследований проводили дважды — до начала исследования и через 15 дней. Кровь для биохимического исследования брали утром натощак из локтевой вены не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи. ЛПНП крови выделяли методом осаждения с гепарином. В выделенных ЛПНП определяли исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), после чего проводили индуцированное катализаторами окисление ЛПНП in vitro в течение 30 мин (отрезные точки 3, 6, 15 и 30 мин), исследовали концентрации жирорастворимых антиоксидантов (α-токоферола, ретинола, β-каротина, ксантинов) (по Рагино Ю.И. и соавт., 2005). Концентрацию белка в ЛПНП оценивали по Лоури. Концентрации α-токоферола, ретинола, β-каротина, ксантинов, а также малонового диальдегида (МДА) в ЛПНП определяли флуориметрическими методами на спектрофлуориметре Versafluor («Bio-Rad», США).

Статистическую обработку данных проводили при помощи компьютерной программы SPSS версия 11.5. Для обработки данных использовали непараметрические критерии Вилкоксона—Манна—Уитни. При сравнении вариационных рядов учитывали достоверные различия (р<0,05). Различие долей в группе рассчитывали по критерию Пирсона χ².

Учитывая возможность того, что физиологические процессы старения часто приводят к изменению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, в работу включили фрагмент исследования по оценке антиоксидантных эффектов мексидола. При изучении влияния препарата на параметры окислительных процессов основное внимание уделяли оценке прооксидантно-антиоксидантного потенциала частиц ЛПНП, в частности, содержания в них продуктов ПОЛ и жирорастворимых антиоксидантов, а также устойчивости ЛПНП к индуцированному катализаторами окислению (табл. 1, 2).

Выявлено положительное влияние препарата мексидол на окислительный потенциал ЛПНП, а именно — уменьшение предрасположенности к окислительным процессам ЛПНП in vivo под влиянием препарата. Однако влияние препарата на антиоксидантный потенциал ЛПНП (повышение содержания в ЛПНП липофильных антиоксидантов α-токоферола и β-каротина) к 15-му дню лечения было изменено статистически незначимо в отношении антиоксидантных свойств.

Результаты изучения влияния мексидола на астеническую симптоматику. Оценка динамики 5 подшкал астенического синдрома (шкала субъективной оценки астении MFI-20) представлена на рисунке, а.

Результаты оценки влияния мексидола на тревожную симптоматику и КН нейродинамического типа. Оценка динамики показателей по шкале HAМ-Ф представлена на рисунке, б.

В категории «выраженная тревога» отметили положительную динамику, близкую к статистически достоверной (p=0,09); в категории «возможная тревога» наметилась положительная тенденция. Показатели распространенности тревожных расстройств выявили наличие статистически значимых различий между 1-м и 60-м днем терапии (p<0,05). Так, доля пациентов в категории «норма» увеличилась с 6,7 до 32,6%; в категории «возможная тревога» — с 23,3 до 37,4%; в категории «тревога» доля пациентов уменьшилась с 43,3 до 18,8%; доля пациентов в категории «выраженная тревога» также уменьшилась с 16,7 до 2,7%, что отражает наличие у препарата мексидол быстрого противотревожного эффекта и подтверждается хорошим показателем динамики тревожных расстройств (уменьшение выраженности тревоги на >50% от исходных показателей).

Результаты оценки динамики КН. Проводилась оценка когнитивных функций только нейродинамического типа в связи с краткосрочностью исследования (60 дней). В начале исследования по скорости заполнения таблиц Шульте (исследование скорости обработки информации, концентрации внимания) нормативы не могли выполнить 100% пациентов. Оценка на 60-й день исследования показала положительную, но статистически незначимую динамику. Оценка динамики выполнения теста Векслера (символьно-цифровое сочетание — исследование скорости обработки информации, зрительно-моторной координации и избирательного внимания) показала, что в начале исследования не укладывались в нужный норматив времени выполнения теста 73,3% пациентов, на 60-й день исследования — 63,1%, хотя просматривалась положительная динамика по скорости выполнения теста (табл. 3).

Эффективность лечения оценивали с использованием шкал глобального клинического воздействия—улучшения (CGI-I) после лечения по оценке субъективного мнения врача-исследователя и пациента. Оценка субъективного мнения врача-исследователя после лечения распределилась следующим образом: очень хорошее улучшение — 36,7%; хорошее улучшение — 43,3%; минимальные улучшения — 20%; нет изменений — 0; минимальное ухудшение — 0. Оценка по шкале общего впечатления пациента после окончания лечения: сильно улучшилось с момента исследования — 20%; улучшилось с момента начала исследования — 53,3%; улучшилось незначительно с момента начала исследования — 26,7%; мало изменилось с момента начала исследования — 0.

Обобщая результаты, можно отметить, что доля лиц с положительной оценкой динамики состояния к 60-му дню терапии преобладала по мнению врача у 80% пациентов, по мнению пациентов — у 73,3%. Ухудшения состояния не отметил никто. Зарегистрирован 1 случай незначительного побочного эффекта на начало терапии — 1 пациентка отметила тошноту и легкое головокружение при первых инъекциях. За период наблюдения по причине побочных и нежелательных эффектов от лечения никто не отказался.

Курс терапии препаратом мексидол (монотерапия раствором для инъекций 5 мл (250 мг) внутримышечно, на курс 15 вливаний, а затем таблетки 0,125 мг 3 раза в день в течение 45 дней) эффективно (статистически значимо, p<0,05) обеспечивает редукцию астенической и тревожной симптоматики у пожилых пациентов с ДЭ 1—2-й степени.

На основании результатов исследования выявлено незначительное положительное влияние (без статистически значимой динамики) препарата мексидол на когнитивную симптоматику нейродинамического типа. Подобные результаты с учетом положительной тенденции к концу 60-го дня лечения можно объяснить краткосрочностью исследования.

На основании полученных биохимических данных выявлено положительное влияние препарата мексидол на окислительный потенциал ЛПНП, а именно — уменьшение предрасположенности к окислительным процессам ЛПНП in vivo под влиянием препарата (p<0,05) с 15-го дня терапии. Однако эффект препарата, оценивающий повышение содержания в ЛПНП липофильных антиоксидантов α-токоферола и β-каротина, был к 15-му дню терапии изменен незначительно (статистически незначимо), что отражает особенности фармакодинамики препарата у пожилых пациентов.

Отмечен высокий профиль безопасности терапии препаратом мексидол в течение 60 дней у пожилых пациентов с ДЭ 1—2-й степени.